气道重构临床意义和干预措施详解演示文稿

气道重构临床意义和干预措施详解演示文稿当前第1页\共有49页\编于星期四\2点优选气道重构临床意义和干预措施当前第2页\共有49页\编于星期四\2点参与气道重构的细胞可能有嗜酸粒细胞、T淋巴细胞、上皮细胞、巨噬细胞、ASM细胞、成纤维细胞/肌成纤维细胞气道重构几乎累计气道壁的所有部分和整个支气管树当前第3页\共有49页\编于星期四\2点上皮细胞在哮喘气道炎症和重构过程中均发挥重要的作用。上皮受损引起上皮-间充质转换单元（EMTU）持续激活从而启动气道重构。上皮受损还可增加胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-33和IL-25的表达，继而引起Th2记忆细胞扩增和细胞因子释放。当前第4页\共有49页\编于星期四\2点支气管粘膜活检。随着哮喘严重程度增加网状层(LR)和上皮(Epi)均增厚。抗视网膜母细胞瘤（

anti-Rb）

抗体染色。Rb-阳性细胞为棕色。哮喘严重程度增加，Rb阳性细胞显著增加杯状细胞数量和尺寸显著增加。CohenL,etal.Epithelialcellproliferationcontributestoairwayremodelinginsevereasthma.AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine.2007;176(2):138–145.当前第5页\共有49页\编于星期四\2点气道重构的后果加重气道高反应性气道弹性/舒张能力下降日间/夜间症状加重哮喘急性发作增加/加重不可逆性气流受限加速肺功能下降RemodelinginasthmaJACI2011当前第6页\共有49页\编于星期四\2点气道重构与AHR气道重构引起的结构改变可导致不可逆气道阻塞，也可加重AHR。ASM体积增加、收缩力增强是AHR的主要原因，另一种解释是ASM细胞缩短的最大速率增加。气道重构的非收缩成分如细胞外基质成分也与AHR有关，ECM可降低气道的扩张能力（distensibility），加重不可逆气道阻塞。气道重构的收缩和非收缩成分相互作用加重气道阻塞和AHR。AdrianShifren,etal.MechanismsofRemodelinginAsthmaticAirways.JAllergy(Cairo).2012;2012:316049.当前第7页\共有49页\编于星期四\2点气道重构的评估L.Mansoetal.

Diagnostictoolsassessingairwayremodellinginasthma.AllergolImmunopathol(Madr).2012有创技术支气管活检支气管肺泡灌洗无创技术诱导痰呼出气NO（FeNO）呼出气冷凝液（EBC）其他体液影像技术高分辨CT支气管内超声肺功能测试通气功能测试气道反应性测试当前第8页\共有49页\编于星期四\2点气道重构的评估：经支气管活检

中、重度哮喘儿童出现平滑肌增生RegameyN,etal.Increasedairwaysmoothmusclemassinchildrenwithasthma,cysticfibrosis,andnon-cysticfibrosisbronchiectasis.AmJRespirCritCareMed.200815;177(8):837-43.78N271611CF：囊性纤维化BX：非囊纤支扩Vv：气道平滑肌占上皮下组织的体积78个患者（11.3岁）209次活检当前第9页\共有49页\编于星期四\2点PayneDN,etal.Earlythickeningofthereticularbasementmembraneinchildrenwithdifficultasthma.AmJRespirCritCareMed.2003Jan1;167(1):78-82.气道重构的评估：经支气管活检

难治性哮喘儿童和重度哮喘成人基底膜增厚程度相当19名重度儿童哮喘，至少吸入ICS1,600g/d当前第10页\共有49页\编于星期四\2点气道重构的评估：影像学众多研究证实CT扫描通过测量气道壁增厚可用于评估气道重构。最近一项回顾性研究定量分析了99个重度哮喘患者和11个正常对照者，发现哮喘患者右上尖段支气管（RB1）WA%增加，而管腔/体表面积比值降低，且WA%增加与肺功能损害和痰中中性粒细胞炎症相关。超极化气相MRI显示哮喘患者通常存在通气缺损区，其大小和程度与局部气道阻塞和气体陷闭的程度相关。当前第11页\共有49页\编于星期四\2点气道重构的评估：HRCT根据半峰宽原则测量气道口径(A)CT图像。(B)气道放大图像。在气道壁的内和外界可见射线。部分射线扩散到肺动脉。人工去除这部分射线，从而估算出气道口径

。(C)图示x-ray通过气道壁，从气道腔到肺实质的衰减特征。在X-射线衰减值分别为局部最大值和局部最小值的一半处估算气道壁的内界和外界。当前第12页\共有49页\编于星期四\2点气道重构的评估：EBUSEBUS能够探测出支气管壁3~5层结构2004年Shaw首次用EBUS测量支气管壁的厚度2009年Soja用EBUS测量哮喘患者支气管壁，其结果与HRCT不完全一致鉴于EBUS无放射性，未来有可能在气道重构的评估中发挥重要作用SojaJ,etal.Theuseofendobronchialultrasonographyinassessmentofbronchialwallremodelinginpatientswithasthma.Chest.2009;136:797-804当前第13页\共有49页\编于星期四\2点现有治疗能否影响气道重构当前第14页\共有49页\编于星期四\2点ICS对气道重构的影响当前第15页\共有49页\编于星期四\2点大剂量氟替卡松对气道重构的影响双盲随机安慰剂对照临床试验，大剂量氟替卡松（1500µg/d）治疗氟替卡松治疗12月之后RBM增厚有所改善，而2/3AHR的改善与气道重构指标的改善相关,提示气道重构对AHR的影响大于气道炎症。WardC,etal.Airwayinflammation,Basementmembranethickeningandbronchialhyperresponsivenessinasthma.Thorax2002;57:309-16当前第16页\共有49页\编于星期四\2点ICS对血管重构的影响ICS可通过数种机制影响哮喘患者的血管重构，如抑制血管收缩反应，抑制促血管生长细胞因子/趋化因子（IL-8,GM-CSF和TNF-a），抑制表达促血管生长分子的免疫细胞的功能（嗜碱细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞）更重要的是，ICS可降低VEGF的表达。数个临床试验证实大剂量ICS能够降低VEGF表达，减少上皮下血管数量。ChettaA,etal.Vascularcomponentofairwayremodelinginasthmaisreducedbyhighdoseoffluticasone.AmJRespirCritCareMed2003;167:751-7.当前第17页\共有49页\编于星期四\2点ICS对杯状细胞化生和粘液高分泌的影响DeKluijver等发现，吸入低剂量布地奈德（400µg/d）2周，气道杯状细胞数量减少。大鼠哮喘模型也发现ICS可抑制杯状细胞化生。当前第18页\共有49页\编于星期四\2点ICS/LABA对气道重构的影响Kelly等在14个哮喘患者中，行抗原激发，并在激发后24小时作支气管活检，发现布地奈德（400µgBD）能够减少ASM面积，但不能减轻抗原诱发的成肌纤维细胞增生。Kelly进一步研究发现，布地奈德/福莫特罗（400/12µgBD）既能显著减少ASM面积，也能减少成肌纤维细胞数量，提示ICS/LABA有更强的抗炎和抗重构的作用。

KellyMM,etal.Effectsofbudesonideandformoterolonallergen-inducedairwayresponses,inflammation,andairwayremodelinginasthma.JAllergyClinImmunol2010;125:349-56当前第19页\共有49页\编于星期四\2点ICS/LABA调节哮喘平滑肌细胞基质代谢糖胺聚糖（Glycosaminoglycans，GAG）特别是透明质酸（HA）可调节组织伸缩性、细胞运动和炎症反应。哮喘患者ASM细胞HA代谢异常与气道炎症和重构有关。一项研究分离哮喘患者和正常人的ASM细胞，在体外原代培养，予布地奈德、福莫特罗或二者的联合制剂，以及特异性受体拮抗剂进行干预，用[3H]-糖胺聚糖掺和法测定GAG分泌和沉积，EILSA的电泳法测定特定的GAG，PCR法、免疫印迹法测定HA合成酶、HA分解酶和HA受体CD44表达水平。结果发现对哮喘患者ASMC，布地奈德和福莫特罗显著抑制总GAG的分泌和沉积，但可刺激大分子HA的分泌和沉积，与诱导HAS-1mRNA和蛋白质表达增加，降低HYAL-1表达有关。此外，药物干预还可诱导哮喘患者ASMC表达CD44受体。结果表明ICS/LABA联合干预可阻止HA的病理性降解，降低哮喘患者ASMS的促炎症反应能力。EleniPapakonstantinou,etal.Steroidsandβ2agonistsregulatehyaluronanmetabolisminasthmaticairwaysmoothmusclecells.AJRCMBPublishedonAugust3,2012当前第20页\共有49页\编于星期四\2点布地奈德和福莫特罗抑制正常人和哮喘患者ASMC总GAG的分泌和沉积当前第21页\共有49页\编于星期四\2点ICS/LABA对气道重构的影响Burgess等发现，在体外模型，单用ICS或LABA均不能抑制TGF-β刺激的ECM蛋白质和细胞因子释放。而近期的一项体外实验发现，ICS联合LABA对人类成纤维细胞产生过多的基质蛋白的抑制作用强于单用ICS或LABA。一项平行对照随即双盲临床试验中，哮喘患者用布地奈德/福莫特罗200/6μgBID加按需使用，或布地奈德/福莫特罗400/12μgBID，均可显著减少RMB厚度，二组间无显著差异。ICS/LABA联合治疗对气道重构的作用优于ICS，除二者有协同抗炎作用外，LABA解除反复的支气管收缩，去除机械性应力刺激ASM增生肥厚以及胶原沉积可能是另外一种解释。PavordID,etal.Airwayin-flammationinpatientswithasthmawithhigh-fixedorlow-fixedplusas-neededbu-desonide/formoterol.JAllergyClinImmunol2009;123:1083-9当前第22页\共有49页\编于星期四\2点ICS/LABA对哮喘患者气道口径的影响50个哮喘患者随机予布地奈德/福莫特罗（200/6μg,2吸BID）或布地奈德（200μg,2吸BID）治疗24周。与单用布地奈德比较，布地奈德/福莫特罗组（1）诱导痰嗜酸粒细胞降低和FEV1改善更明显；（2）WA/BSA、WA%和壁厚度/BSA平方根的降低以及Ai/BSA的增加更明显。Ai,支气管腔面积;BSA,体表面积;T,壁厚度;WA,气道壁面积MakotiHoshinaandJunichi.Effectsofbudesonide/formoterolcombinationtherapyversusbudesonidealoneonairwaydimensionsinasthmaRespirology(2012)17,639–646当前第23页\共有49页\编于星期四\2点在布地奈德/福莫特罗组，WA%的改变与诱导痰嗜酸粒细胞和FEV1显著相关

（r=0.84，0.64）。结论：无论是对气道炎症还是气道壁增厚，布地奈德/福莫特罗的作用均显著强于布地奈德，提示布地奈德/福莫特罗对哮喘气道炎症和重构的进展性特征可能有修饰作用。当前第24页\共有49页\编于星期四\2点ICS/LABA对气道重构的影响纳入30个哮喘患者和30个正常对照。哮喘患者予布地奈德/福莫特罗160/4.5μgBID治疗1年。采用HRCT评价气道重构，测定诱导痰炎性细胞、细胞因子和生长因子的水平。予布地奈德/福莫特罗治疗后，哮喘患者症状和肺功能显著改善。HRCT显示WT和WA%降低。诱导痰MMP-9,TIMP-1和TGF-β1表达水平降低。WT和WA%与诱导痰细胞因子、生长因子和炎性细胞数量正相关，与FEV1/FVC和FEV1%负相关。研究结果提示布地奈德/福莫特罗能够影响哮喘患者的气道炎症和重构过程。WangK,LiuCT,WuYH,etal.Effectsofformoterol-budesonideonairwayremodelinginpatientswithmoderateasthma.Acta

Pharmacol

Sin2011;32(1):126-32.当前第25页\共有49页\编于星期四\2点HRCT在5个水平上评估气道重构，采用指标包括管腔面积（LA）、气道总面积（TA）、管腔短轴（LSD）、总气道短轴（TSD）、气道壁面积（WA）和气道壁厚度（WT）WA=TA-LAWT=TSD-LSD/2WA%=[WA/TA]÷100%WT/D=WT/TSD当前第26页\共有49页\编于星期四\2点对照组哮喘治疗前哮喘治疗后HRCT测定气道口径当前第27页\共有49页\编于星期四\2点诱导痰炎性细胞、细胞因子和生长因子检测当前第28页\共有49页\编于星期四\2点肺功能测定当前第29页\共有49页\编于星期四\2点白三烯修饰剂对气道重构的影响Henderson在小鼠哮喘模型中发现孟鲁司特可降低气道嗜酸粒细胞浸润、杯状细胞化生，逆转ASM体积增加和上皮下胶原沉积。Muz在小鼠模型中也有类似发现，且发现孟鲁司特可显著减轻气道上皮脱落。HendersonWRJr,etal.Reversalofallergen-inducedair-wayremodelingbyCysLT1receptorblockade.AmJRespirCritCareMed2006;173:718-28MuzMH,etal.Theeffectsoflowdoseleukotrienereceptorantagonisttherapyonairwayremodelingandcysteinylleukotrieneexpressioninamouseasthmamodel.ExpMolMed2006;38:109-18.当前第30页\共有49页\编于星期四\2点ReversalofAllergen-InducedAirwayRemodelingbyCysLT1ReceptorBlockade.AmJRespirCritCareMed2006-小鼠模型试验MK=孟鲁司特;DEX=地塞米松；OVA=卵清蛋白Day73Day163上皮下纤维化

(0–4+)SalineOVA/

saline01234气道平滑肌厚度

(µm)OVASaline/

salineOVA/MKOVA/DEXOVA/MK

+DEX051525301020p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001(n=4)(n=4)(n=7)(n=6)(n=8)(n=6)(n=4)(n=4)(n=4)(n=7)(n=6)(n=8)(n=6)(n=4)LTRA抑制变应原诱导的气道重构当前第31页\共有49页\编于星期四\2点LTRA抑制气道肌成纤维细胞增殖MargaretM.Kellyetal.MontelukastTreatmentAttenuatestheIncreaseinMyofibroblastsFollowingLow-DoseAllergenChallenge.Chest2006;130;741-75320名轻度哮喘患者分别分入安慰剂组，孟鲁司特组，进行8周的治疗，对比治疗前后患者在LDAC（低剂量变应原激发）后气道肌成纤维细胞的减少情况孟鲁司特安慰剂当前第32页\共有49页\编于星期四\2点选择性CyLTR拮抗剂对气道重构的影响OVA致敏的BALB/c小鼠以特异性白三烯受体D4拮抗剂MK-679、强的松或安慰剂处理15~27天。研究发现OVA致敏引起明显的炎性细胞浸润、杯状细胞化生、粘液腺高分泌。MK-679抑制炎症反应的活性不如强的松，但对上皮下纤维化和气道成肌纤维细胞反应的抑制比强的松更明显。BALF中的MMP-2、-9浓度随气道重构的程度成比例增高，在治疗后相应降低。Chia-HsiuHsuetal.EffectofSelectiveCysteinylLeukotrieneReceptorAntagonistsonAirwayInflammationandMatrixMetalloproteinaseExpressioninaMouseAsthmaModel.PediatricsandNeonatology(2012)53,235-244当前第33页\共有49页\编于星期四\2点气道平滑肌层增厚（粗箭头）

胶原沉积(细箭头)、杯状细胞（粗箭头）A：对照组；B：OVA组；C：强的松组；D：MK组当前第34页\共有49页\编于星期四\2点选择性CysLT受体拮抗剂和糖皮质激素对气道周围胶原沉积的影响BALFMMP-9和MMP-2水平当前第35页\共有49页\编于星期四\2点抗胆碱能制剂对气道重构的影响在急性哮喘模型，噻托溴铵无抗炎活性。在慢性哮喘模型，噻托溴铵显著减少平滑肌增厚和气道周围胶原沉积，抑制炎性细胞浸润和Th2细胞因子产生。噻托溴铵可抑制M3受体表达，上调M2受体表达。JiYoungKang,etal.Effectoftiotropiumbromideonairwayremodelinginachronicasthmamodel.AnnAllergyAsthmaImmunol109(2012)29–35当前第36页\共有49页\编于星期四\2点噻托溴铵对BALF细胞总数和分类细胞计数的影响当前第37页\共有49页\编于星期四\2点慢性哮喘模型噻托溴铵对气道平滑肌面积的影响当前第38页\共有49页\编于星期四\2点参与气道重构的介质可能包括TGF-β、VEGF、ADAM-33、MMP-9和Th2细胞因子（IL-5,IL-13,IL-4,和IL-9)。近期发现的其他介质包括LIGHT(TNFSF14)、TNF-α以及bFGF。这些炎性细胞和介质有可能成为生物治疗的靶点AdrianShifren,etal.MechanismsofRemodelinginAsthmaticAirways.JAllergy(Cairo).2012;2012:316049.生物制剂对哮喘气道重构的作用当前第39页\共有49页\编于星期四\2点生物制剂对哮喘气道重构的作用当前第40页\共有49页\编于星期四\2点生物制剂对哮喘气道重构的作用抗IgE抗体（omalizumab,Xolair）：近期一项小鼠慢性哮喘模型动物实验显示抗IgE治疗可抑制气道炎症，同时改善部分重构指标如肺组织胶原、羟脯氨酸和平滑肌肌动蛋白含量，但不能降低IL-10、TGF-β及激活素A（activinA）表达。动物和临床试验提示抗IgE治疗可能是干预气道重构的较好的方法，但目前其适应症仅限于高IgE的重度过敏性哮喘患者。抗IL-5抗体（

mepolizumab,reslizumab,enralizumab）：动物实验提示阻断IL-5有可能通过抑制嗜酸粒细胞分泌TGF-β而干预气道重构。.当前第41页\共有49页\编于星期四\2点生物制剂对哮喘气道重构的作用抗TNF-α（etanercept,infliximab,andgolimumab）：虽然早期临床试验显示阻断TNF-α可减轻气道重构，但总体上这类制剂在哮喘中的疗效不满意，尚需进一步研究。抗IL-4抗体（pascolizumab和Nuvance，后者为IL-4受体拮抗剂）：临床试验多为阴性结果，提示单独阻断IL-4不足以清除哮喘气道炎症和重构。IL-4和IL-13靶向药物（抗IL4R-α抗体AMG-317，重组人IL-4arecombinanthumanIL-4变异体pitrakinra):同时针对IL-4和IL-13的靶向治疗其效果可能由于单独使用抗IL-4治疗。抗CD25抗体（daclizumab）：一项12周临床试验用daclizumab治疗115个中重度哮喘患者，发现FEV1有所改善，白天症状减轻，据报道有数种严重不良事件。其他新的细胞因子疗法，包括抗IL-9抗体（Med-528），抗CD23抗体（lumiliximab）和抗TSLP抗体（AMG157）正在进行临床试验。当前第42页\共有49页\编于星期四\2点新发现的针对气道重构的药理干预措施当前第43页\共有49页\编于星期四\2点c-kit/PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂（imastinib）:在小鼠哮喘模型，imatinib可减少支气管周围胶原沉积和平滑肌增厚。一项小样本临床试验发现，在重度哮喘中，imastinib可降低哮喘控制评分、减少急性发作频率，但对肺功能无显著影响。ET-1受体拮抗剂（sitaxentan）：ASM上ET-1表达增加与气道阻塞强烈相关。另一项研究发现ET-1受体多态性与哮喘患者气道阻塞程度强烈相关。以ET-1通路为靶向的治疗有可能为激素抵抗性或不可逆气道阻塞的哮喘患者提供新的治疗选择。sitaxentan治疗重度持续性哮喘的临床试验正在进行中。钙通道抑制剂（methoxyverapamil，gallopamil）：Gallopamil（加洛帕米）可使线粒体体积减小，导致ASM增殖受抑。Gallopamil治疗重度持续性哮喘的临床试验正在进行中。当前第44页\共有49页\编于星期四\2点HMG-CoA还原酶抑制剂对气道重构的影响他汀类（辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀）：体外实验证实他汀类药物能够抑制平滑肌细胞增殖