姑息性手术联合索拉非尼治疗肝癌

外科手术是早期肝癌治疗的首选Couinaud分段法示意图

20世纪中叶，肝脏解剖研究初步解决了肝切除平面等问题，使肝癌治疗第一次获得实质性进展，由此确立了外科手术在肝癌治疗中的主导地位。DigestiveSurgery,2002,1(1):1-6.JShandongMedUniv2000;3:20-3.当前第1页\共有25页\编于星期三\3点消融术0期

PST0,Child–PughA级极早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1个HCC或3个结节<3cm，PST0晚期(C)

门脉侵犯，N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除对症治疗根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/

胆红素D期

PST>2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B级手术切除在肝癌治疗中的实际应用手术治疗？多吉美®当前第2页\共有25页\编于星期三\3点姑息性肝切除在

晚期肝癌治疗仍具价值

对既不能作姑息性切除,又不适宜作肝动脉栓塞化疗或肝动脉栓塞化疗效果不良的晚期肝癌,如果切除主病灶不会导致病人死亡或发生严重的并发症,不应放弃手术,作主病灶切除后加上积极的综合治疗,作为姑息性的减体积手术对部分病人仍有裨益姑息性手术疗效存在争议，需要开展随机对照研究ArchSurg.

2003;138:100-104.

当前第3页\共有25页\编于星期三\3点姑息性手术后患者存在隐忧病理证实肝外转移；合并脉管癌栓主干和/或一级分支病理证实淋巴结转移；术后DSA造影有残存阳性病灶；病理切缘阳性病灶；这部分患者术后仍残存癌灶，需要进一步给予有效的抗癌治疗当前第4页\共有25页\编于星期三\3点肝癌手术切缘缺乏公认标准作者文献出处观点MasutuniArchSurg1994直径小于2cm的小肝癌，肝切缘应大于1cmLechnertWorldJSurg1995肝切缘应距肿瘤1cmLauWYCancer1996肝切缘应距肿瘤大于1cmYaijunChinJPraSurg2001小肝癌肝切缘应大于1cm，大肝癌肝切缘应大于2cmLxuChinJOnco2006门静脉血流远端2cm，近端1cm当前第5页\共有25页\编于星期三\3点手术切除边缘严重影响患者预后中华肝胆外科杂志2005,11（8):515-517.当前第6页\共有25页\编于星期三\3点病理切缘阳性患者生存

时间短、复发率高AnnSurg

2000April;231(4):544–551.

P=0.0041年3年5年切缘阳性切缘阴性生存率中位生存时间（月）73%83%33%61%29%50%1754P=0.004当前第7页\共有25页\编于星期三\3点肝癌术后DSA阳性者常见ActaAcademiaeMedicinaeSinicae2008,30(4):1141-7.94例肝癌手术后DSA阳性患者复发率87.2%当前第8页\共有25页\编于星期三\3点肝癌术后DSA阳性者常见ActaAcademiaeMedicinaeSinicae2008,30(4):1141-7.94例肝癌肝切除术后患者行DSA检察，并观察复发状况肝癌术后DSA阳性比例41.5%DSA阳性者复发比例87.2%当前第9页\共有25页\编于星期三\3点71例肝癌术后经DSA检查阳性患者中63例（88.7%）复发HCC术后复发的DBA典型特征（多病灶）HCC术后复发的DBA典型特征（单一病灶）JSurgOnco,2009,100:488-493.肝癌术后DSA阳性患者复发率高当前第10页\共有25页\编于星期三\3点肝癌合并脉管癌栓的治疗中国《原发性肝癌规范化诊治专家共识》推荐对肝癌合并脉管癌栓患者行姑息性肝切除吴孟超等将癌栓分型并制定治疗策略：分型癌栓累及范围手术切除中位生存时间I型二级以上门静脉分支适应证10.1月II型一级门静脉分支适应证7.2月III型门静脉主干相对适应证5.7月IV型累及肠系膜上静脉或下腔静脉禁忌证3.0月ChinClinOncol2009;14(3):259-69.当前第11页\共有25页\编于星期三\3点合并脉管癌栓的肝癌患者

术后易出现复发或癌栓残留78.57%12.5%肝癌合并脉管癌栓患者术后复发率Surgery2009,137(4):403-410.当前第12页\共有25页\编于星期三\3点肝癌切除联合癌栓取出术

仍易出现肿瘤复发肝癌切除联合癌栓取出术后患者复发率30%WorldJSurg1992,16(6):1172-76.当前第13页\共有25页\编于星期三\3点肝癌合并脉管癌栓显著降低

患者术后生存率分组癌栓位置例数5y生存率Vp0未累及门静脉52250%Vp1门静脉二级以上分支19231%Vp2门静脉二级分支4026%Vp3门静脉一级分支4612%Vp4门静脉主干457%SurgOncolClinNAm2003;12:65–7.当前第14页\共有25页\编于星期三\3点术后淋巴结转移阳性患者与

肿瘤复发和死亡相关Cancer2000;88:538-43.当前第15页\共有25页\编于星期三\3点肝癌术中淋巴结清扫价值有限淋巴结转移很少局限于局部淋巴结，淋巴结清扫术也并不能增加患者的生存时间。因此单独应用淋巴结清扫术不能控制肝癌的转移，也不能改善患者的预后。BrJSurg2001,88:1463-1466.

BCLC分期中，存在淋巴结转移患者属于C期(晚期),多吉美是标准治疗当前第16页\共有25页\编于星期三\3点姑息性手术后须联合

其它治疗方法提高疗效联合方法参考文献疗效TACEAnticancerRes;2007,27:4077-81治疗后8例患者中有3例为PR,反应率为37.5%(3/8)DDS置泵化学药物ClinJGenSurg;2003,18(12):709术后DDS可显著提高生存率（P=0.021)化疗（IFN+5FU)Cancer；2007,110(11):2493-501治疗后CR6例，PR4例，患者反应率33.3%(10/30)当前第17页\共有25页\编于星期三\3点晚期HCC的标准治疗——多吉美多个国际性权威指南推荐作为晚期肝癌的标准治疗索拉非尼可作为晚期HCC患者的标准用药

推荐索拉非尼为不能手术和晚期HCC患者的标准治疗首选

推荐索拉非尼为BCLCC分期患者的标准治疗

索拉非尼成为第一个被证实对晚期肝细胞癌能改善生存的药物亚太地区肝脏学会《原发性肝癌规范化诊治专家共识》当前第18页\共有25页\编于星期三\3点

多吉美多通路抑制肿瘤细胞

增殖及血管生成RAS内皮细胞或周细胞血管生成:PDGF-bVEGFVEGFR-2PDGFR-b旁分泌刺激线粒体细胞凋亡肿瘤细胞PDGFVEGFEGF/HGF增殖存活线粒体EGF/HGFHIF-2自分泌细胞凋亡ERKRASMEKRAF细胞核ERKMEKRAF分化增殖迁移微血管形成多吉美多吉美细胞核CancerRes2004;64:7099-7109.当前第19页\共有25页\编于星期三\3点多吉美抑制肝癌术后残余肿瘤

复发的理论基础HCC中Raf激酶过表达，活性增强1；多吉美被证实是晚期肿瘤治疗中唯一的Raf激酶抑制剂2RAF/MEK/ERK信号转导途径在肝脏肿瘤的发生中发挥作用1,3,4；多吉美是多激酶抑制剂，可抑制RAF、VEGFR以及其它激酶的活性多吉美作为血管生成抑制剂，抑制术后残余肿瘤复发和转移5；在HCC的移植瘤模型中引起细胞凋亡21HepatolRes2004,29:113-21.2CancerRes2006,66:11851-58.3Gastroenterology2006,130:1117-28.4SeminLiverDis2007,27:55-76.5IntJCancer1994,57:920-5.当前第20页\共有25页\编于星期三\3点多吉美具有显著获益

（Asia-Pacific和SHARP研究）Asia-Pacific研究1SHARP研究2OS的风险比P值OS延长百分比0.68(0.50,0.93)0.69(0.55,0.87)0.01447％<0.00144％TTP的风险比P值TTP延长百分比0.57(0.42,0.79)0.58(0.45,0.74)<0.00174％<0.00173％1Lancetoncol2009,10:25-342NEnglJMed2008;359:378-90.当前第21页\共有25页\编于星期三\3点获益人群包括合并脉管癌栓

及淋巴结转移者（Asia-Pacific和SHARP研究）Asia-Pacific(n=226)1SHARP(n=602)2平均年龄（范围），岁51（23-86）67（21-89）性别（男），%8587ECOG体能状态评分（0/1/2），%25/69/554/38/8大血管侵犯，%3638BCLC分期（B/C），%4/9618/82肝炎病毒（HBV/HCV），%73/818/28肝外转移，%淋巴结3130肺5222肿瘤数目111442353132012435131Lancetoncol2009,10:25-342NEnglJMed2008;359:378-90.当前第22页\共有25页\编于星期三\3点Asia-Pacific:亚组生存分析Oriental:亚组生存分析