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第八章药物对抗机体的作用(一)第八章药物对机体的作用第一节药物作用的两重性第二节药物作用的量滋和时成规律与评价第三节药物的作用机制与受体第四节药效学方面的药物相互作用第五节遗传药理学与临床合理用药第六节时辰药理学与临床合理用药第七节药物应用的毒性问题第一节药物作用的两重性一、影响药物作用的因素1、药物方面的因素理化性质、剂量、给药时间和方法、疗程、剂型和给药途径。2、机体方面的因素生理、精神、疾病因素遗传因素(种族/种属/个体差异、特异质反应)时辰因素生活习惯与环境二、药物作用的特异性和选择性药物作用的特异性一一药物作用于特定靶点,取决于药物的化学结构药理作用的选择性一一药物对不同组织器官作用的差异性药物作用特异性强并不一定引起选择性高,二者不一定平行阿托品特异性组织M胆碱受体阿托品选择性一一心脏、血管、平滑肌、腺体特异性高,选择性高一一我就喜欢这个女人特异性高,选择性不高一一我喜欢女人三、药物的治疗作用分类特点对因治疗指用药后能消除原发致病因子,治愈疾病的药物治疗。使用抗生素杀灭病原微生物从而控制感染性疾病。对症治疗指用药后能改善患者疾病的症状。应用解热镇痛药降低高热患者的体温、缓解疼痛;硝酸甘油缓解心绞痛;抗高血压药降低患者过高的血压等。补充疗法指补充体内营养或代谢物质不足,又称替代疗法。补充铁制剂治疗缺铁性贫血;补充胰岛素治疗糖尿病。补充疗法尹对因治疗第二节药物作用的量-效和时-效规律与评价一、药品不良反应的定义我国《药品不良反报告和监测管理办法》:合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。该定义排除:治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况。药品不良事件(ADE):药物治疗过程中所发生的任何不良医学事件;不一定与药物治疗有因果关系。★药品不良事件VS药品不良反应根据药品不良反应的性质分类:副作用、毒性作用、后遗效应、继发性反应、变态反应、停药反应、特异质反应、依赖性。1、副作用一一正常用法用量使用时,出现的与治疗目的无关的不适反应。产生原因:药物的选择性低、作用广泛;治疗时仅用一个作用,其他作用就成了副作用。特点:一般反应较轻微,多数可以恢复;副作用与治疗作用可以互相转变。药物的副作用随用药目的变化而变化。举例:阿托品M胆碱受体阻断药(解痉、强心、抑制腺体分泌)——包治百病并非好。2、毒性作用:用过劲了药物剂量过大体内蓄积特点:一般较严重;多数可预期致癌、致畸胎和致突变反应属于慢性毒性范畴。3、后遗作用一一停药后血药浓度已降低至最低有效浓度以下时仍残存的药理效应。短暂的:巴比妥类T“宿醉”现象;持久的:长期使用肾上腺皮质激素-肾上腺皮质功能下降,数月难以恢复我就等现成的了。4、继发性反应一一继发于药物治疗作用之后的不良反应,是治疗剂量下治疗作用本身带来的间接结果。举例:长期使用广谱抗生素如[四环素]-二重感染5、停药反应(回跃反应)指长期用药突然停药,使疾病原有症状重现以及加剧的现象。★注意与“戒断症状”区别。停药反应是正常用药,戒断症状是用依赖性药物,如吗啡、毒品,有人为因素存在,可能与医疗目的无关。举例:普萘洛尔、可乐定(突然停药,血压升高)6、特异质反应一一少数特异体质患者对某些药物反应异常敏感。这种反应不是免疫反应,故不需预先的敏化过程。先天遗传异常所致的反应。大多数由于机体缺乏某种酶,药物代谢受阻所致。举例:假性胆碱酯酶缺乏者,用琥珀胆碱后(N受体阻断药),引起呼吸暂停反应;先天性葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏的疟疾患者服用伯氨喹后,容易发生急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症;7、变态反应(过敏反应)一一机体受药物刺激所发生异常的免疫反应,引起机体生理功能障碍或组织损伤特点:剂量无关(极小剂量即可发生)、常见于过敏体质、不易预知。8、依赖性一一长期应用某种药物后所造成的一种强迫要求连续或定期使用该药的行为或其他反应。依赖性可分为生理依赖性(称为戒断综合征)和精神依赖性(强烈欲望)。【例-A型题】(2017年真题)呼吸道感染患者服用复方新诺明出现荨麻疹,药师给患者的建议和采取措施正确的是告知患者此现象为新诺明的不良反应,建议降低复方新诺明的剂量询问患者过敏史及饮食情况,建议患者停药并再次就诊建议患者使用氯雷他定片和皮炎平乳膏治疗,同时降低复方新诺明剂量建议患者停药,如症状消失,建议再次用药并综合评价不良反应得知患者当天食用海鲜,认定为海鲜过敏,建议不理会并继续用药答案:B【例-B型题】【1-3】(2018年真题)继发性反应B.毒性反应C.特异质反应D.变态反应E.副作用1、长期应用广谱抗菌药物导致的“二重感染”属于()。2、少数病人用药后发生与遗传因素相关(但与药物本身药理作用无关)的有害反应属于()。3、用药剂量过大或体内蓄积过多时发生的危害机体的反应属于()。答案:A、C、B第八章-药物对抗机体的作用(二)第二节药物作用的量滋和时-效规律与评价一、药物的量-效关系量效关系:在一定剂量范围内,剂量(浓度)增加或减少时,其效应随之增强或减弱,两者间有相关性。药理效应按性质可分为:量反应和质反应。药理效应按性质可分为:量反应和质反应。量反应:药理效应的强弱呈连续性量的变化,可用数量或最大反应的百分率表示。如血压、心、率、尿量、血糖浓度等,研究对象为单一的生物个体。疼痛以阳性或阴性、全或无的方式表示,如存活与死亡、惊厥与不惊厥、睡眠与否等,研究对象为一个群体。(记忆:死没死、睡没睡、抽没抽)量反应是个体,质反应是群体量效曲线:以药物的效应为纵坐标,药物的剂量或浓度为横坐标作图,则得到直方双曲线;将药物浓度或剂量改用对数值作图,则呈典型的S形曲线-量效曲线;在整体动物试验,以给药剂量表示;在离体实验,则以药物浓度表示。药物效应随剂量增加,到了效能后,再增加剂量,效能也不增加,只有毒副作用增加。【例-A型题(2016年真题)关于药物量效关系的说法,错误的是()。量效关系是指在一定剂量范围内,药物的剂量与效应具有相关性量效关系可用量成曲线或浓度成应曲线表示将药物的剂量或浓度改用对数值作图,则量-效曲线为直方双曲线在动物实验中,量-效曲线以药物剂量为横坐标在离体实验中,量-效曲线以药物浓度为横坐标答案:C1、斜率:在效应为16%〜84%区域,量-效曲线几乎呈直线,其与横坐标夹角的正切值斜率大小在一定程度上反映了临床用药的剂量安全范围,斜率较陡的提示药效较剧烈,较平坦的则提示药效较温和。斜率大的药物,药量微小的变化,即可引起效应的明显改变,反之亦然。2、最小有效量/阙剂量:引起药理效应的最小药物剂量。最低有效浓度/阈浓度:引起药理效应的最低药物浓度。3、最大效应(Emax)/效能:指在一定范围内,增加药物剂量或浓度,所能达到的最大效应。效能反映了药物的内在活性,在质反应中阳性率达1%。阿片类镇痛药效能高,能解除剧痛;阿司匹林类解热镇痛药镇痛效能低,只能用于一般轻、中度疼痛。4、效价强度:用于作用性质相同的药物之间的等效剂量或浓度的比较,是指能引起等效反应(一般采用50%效应量)的相对剂量或浓度,其值越小则强度越大。能力越大越好,价格越低越好一一性价比高2°~010.3~1310~3014o36014)0*剂鼠(mg)各种利尿药的敏价E踱及最大效应比校环戊噻嗪的效价强度约为氢氯噻嗪的30倍,但二者效能相同,而二者无论剂量如何增加,都不能达到呋塞米所产生的效能(利尿效果)。【例-A型题】(2017年真题)下列关于效能与效价强度的说法,错误的是()。效能和效价强度常用于评价同类不同品种的作用特点效能表示药物的内在活性效能表示药物的最大效应效价强度表示可引起等效反应的剂量或浓度效能值越大效价强度就越大答案:E5、半数有效量(ED50):引起50%阳性反应或50%最大效应的浓度或剂量,分别用半数有效量(ED50)及半数有效浓度(EC50)表示。数值越大,表明药效越差;数值越小,表明药效越强。如效应指标为死亡,则称半数致死量(LD50)。表示药物的毒性。数值越大,药物的毒性越小;数值越小,毒性越大。1只老鼠1只老鼠A(救命药):5mg-5ORB(救命药):2mg-50只10。只老鼠A(毒药):5mg-50只B(毒药):2mg-50只治疗指数(TI):LD50/ED50——越大越安全。安全范围:ED95和LD5之间距离越大越安全较好的指标A:ED50=3mg,LD50=30mgB:ED50=3mg,LD50=3mg谁更安全??药物的治疗指数和安全范围A药物的治疗指数与B药物相同,但A药的安全范围比B药大治疗指数大的药物不一定安全,因为量效曲线与毒效曲线的首尾仍可能出现重叠,即ED95可能大于5%中毒死亡量LD5。治疗指数、安全范围都是越大越好 药物 药物A 药物B二药£。知和LR。相等,但最性不等/B药的毒性大于A药质反应%治疗指数大的药物不一定安全,因为量效曲线与毒效曲线的首尾仍可能出现重叠,即ED95可能大于5%中毒死亡量LD5。治疗指数、安全范围都是越大越好【例-A型题】(2015年真题)A、B两种药物制剂的药物剂量-效应关系曲线比较见下图,对A药和B药的安全性分析,正确的是()。A药的治疗指数和安全范围大于B药A药的治疗指数和安全范围小于B药A药治疗指数大于B药,A药安全范围小于BA药治疗指数大于B药,A药安全范围等于BA药治疗指数等于B药,A药安全范围大于B答案:E第八章-药物对抗机体的作用(三)第二节药物作用的量-效和时-效规律与评价二、药物的时-效关系时-效关系:用药之后随时间的推移,由于体内药量(或血药浓度)的变化,药物效应随时间呈现动态变化的过程。时"量曲线:以时间为横坐标、血药浓度为纵坐标作图可得。时-效曲线:以时间为横坐标、药理效应为纵坐标作图可得。有些药物必须在体内生物转化后才呈现活性时暹曲线和时-效曲线的变化在时间上可能不一致。地西泮——去甲地西泮,半衰期比母体药物更长,往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保持有效作用(利培酮与其代谢物帕利哌酮)。时暹曲线和时-效曲线可以互相参考而不能互相取代。第三节药物的作用机制与受体一、药物的作用机制药物作用于一一受体、离子通道、酶、核酸、基因药物补充体内物质;改变细胞周围环境的理化性质;影响生理活性物质及其转运体;非特异性作用1、受体:胰岛素、阿托品(M)、肾上腺素(a。)...2、酶:抑制酶活性(依那普利、阿司匹林、地高辛)、激活酶活性(碘解磷定)、影响代谢酶(苯巴比妥-诱导肝药酶)、氯霉素-抑制肝药酶)、本身是酶(胃蛋白酶、胰蛋白酶)3、离子通道利多卡因(Na+通道)、硝苯地平(Ca2+)、阿米洛利(肾小管上皮细胞Na+通道抑制剂)、米诺地尔(K+)4、干扰核酸代谢抗肿瘤药(伪品掺入/抗代谢药);抗菌药(磺胺、喹诺酮);抗病毒药(齐多夫定)。5、补充体内物质铁剂治疗缺铁性贫血、胰岛素治疗糖尿病6、改变细胞周围环境的理化性质氢氧化铝、三硅酸镁(抗酸药)、甘露醇(脱水)、二疏基丁二酸钠(重金属解毒)、硫酸镁(泻药)、右旋糖酐(血容量扩张药)7、影响:①生理活性物质;②转运体。解热镇痛药(影响前列腺素)、噻嗪类利尿药(抑制Na+-Cl转运体)、丙磺舒(竞争肾小管分泌转运体)8、影响免疫功能免疫抑制药(环孢素)、免疫调节药(左旋咪唑)、本身就是抗体/抗原(丙种球蛋白/疫苗)。9、非特异性作用消毒防腐药、蛋白沉淀剂、调节酸碱药、维生素等。【例-B型题】【1-2】(2016年真题)影响机体免疫功能影响活性物质及转运体影响细胞膜离子通道阻断受体干扰叶酸代谢1、阿托品的作用机制是()。2、硝苯地平的作用机制是()。答案:D、C二、药物的作用与受体(一)受体的特性[★受体亚型分美商髭曲(记忆:多样特别易饱和,幸好可逆且灵敏)1、饱和性:受体具有饱和性,在药物的作用上反映为最大效应。受体具有饱和性,因此作用于同一受体的配体之间存在竞争现象。2、特异性:受体对其配体有高度识别能力,对配体的化学结构与立2、特异性:受体对其配体有高度识别能力,对配体的化学结构与立体结构具有很高的专一性。3、可逆性4、灵敏性:受体能识别周围环境中微量的配体;5x10-19mol/L的乙酰胆碱溶液就能对蛙心产生明显的抑制作用。5、多样性:同一受体可广泛分布于不同组织或同一组织不同区域。【例-A型题】(2017年真题)阿托品阻断M胆碱受体而不阻断N受体,提现了受体的性质是()。A.饱和性B.特异性C.可逆性D.灵敏性E.多样性A.饱和性B.特异性C.可逆性D.灵敏性E.多样性答案:B(三)受体的类型1、G蛋白偶联受体M胆碱受体(MG)、肾上腺素受体、DA受体、5-HT受体、前列腺素受体2、配体/电压门控离子通道受体N胆碱受体、氨基酸受体、GABA受体3、酪氨酸激酶受体胰岛素、生长因子4、细胞内受体肾上腺皮质激素、甲状腺激素、维生素A/D5、其他酶受体鸟苷酸环化酶(四)受体作用的信号传导(只记归类)1、第一信使(细胞外):多肽类激素、神经递质、细胞因子及药物等细胞外信使物质。大多数第一信使不能进入细胞内,而是与靶细胞膜表面的特异性受体结合,引起生物活性改变。2、第二信使(细胞内):第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子。最早发现的第二信使是环磷酸腺苷(CAMP)。3、第三信使:细胞核内外信息传递生长因子、转化因子【第二信使分类】主要记大分类环磷酸腺苷(cAMP)环磷酸鸟苷(cGMP)二酰基甘油(DG)和三磷酸肌醇(IP3)钙离子廿碳烯酸类(花生四烯酸)一氧化氮(NO)【NO既有第一信使特征,又有第二信使特征】【例-X型题】(2016年真题)属于受体信号转导第二信使的有()。环磷酸腺苷(CAMP)环磷酸鸟苷(CGMP)钙离子(Ca2+)—氧化氮(NO)乙酰胆碱(ACh)答案:ABCD第八章药物对抗机体的作用(四)第三节药物的作用机制与受体(五)受体的激动药和拮抗药1、激动药与受体既有亲和力又有内在活性。完全激动药(吗啡)较强亲和力,较强内在活性。部分激动药(喷他佐辛)一一较强亲和力,但内在活性不强,与激动药并用还可拮抗激动药的部分效应。受体完全激动药部分激动剂效应1053<81055<1010102<10③反向激动药2、拮抗药一一与受体有较强亲和力而无内在活性竞争性拮抗药一一可与激动剂竞争受体非竞争性拮抗药与受体结合牢固pA2——拮抗强度,值越大,拮抗作用越强PD2亲和强度,值越大,亲和作用越强竞争性拮抗剂示意图【例-B型题】【1-3】A.完全激动药B.竞争性拮抗剂示意图【例-B型题】【1-3】A.完全激动药B.部分激动药 C.竞争性拮抗药D.非竞争性拮抗药E.反向激动药1、对受体有很高的亲和力但内在活性不强(a<1)的药物属于()。2、对受体有很高的亲和力和内在活性(a=1)的药物属于()3、对受体有亲和力、结合牢固,缺乏内在活性(a=0)的药物属于()。答案:B、A、D(六)受体的调节1、受体脱敏:长期使用一种激动药后,受体对激动药的敏感性和反应性下降。(比如:长期应用异丙肾上腺素治疗哮喘一一疗效变弱)同源脱敏:只对一种类型受体的激动药的反应下降异源脱敏:受体对一种类型激动药脱敏,而对其他类型受体的激动药也不敏感2、受体增敏:长期应用拮抗药或激动药水平降低,造成受体数量或敏感性提高。比如:长期应用0受体拮抗药普萘洛尔一一突然停药一一0受体的敏感性增高一一“反跳”现象。【例-B型题】【1-3】长期使用一种受体的激动药后,该受体对激动药的敏感性下降长期使用一种受体的激动药后,该受体对激动药的敏感性增强长期使用受体的拮抗药后,受体数量或受体对激动药的敏感性增强受体对一种类型受体的激动药反应下降,对其他受体激动药的反应也不敏感受体只对一种类型的激动药的反应下降,而对其他类型受体激动药的反应不变1、受体脱敏表现为()。2、受体增敏表现为()。3、同源脱敏表现为()。答案:A、C、E第四节药效学方面的药物相互作用一、协同作用1、相加阿司匹林+对乙酰氨基酚利尿药+各类抗高血压药;0受体阻断药阿替洛尔与利尿药氢氯噻嗪合用氨基糖苷类抗生素(庆大霉素、链霉素、卡那霉素或新霉素)避免联用2、增强作用(1+1>2)①磺胺甲唑+甲氧苄啶(SMZ+TMP);②普鲁卡因+肾上腺素3、增敏作用钙增敏药二、拮抗作用1、组胺-肾上腺素一一生理性拮抗;两个药物作用于两个不同受体2、肝素(-)-鱼精蛋白(+)——化学拮抗3、苯巴比妥(肝药酶诱导剂)使避孕药代谢加速一一生化性拮抗4、组胺H1受体阻断药苯海拉明可阻断H1受体激动药的作用;0受体阻断药可阻断异丙肾上腺素的0受体激动作用一一药理性拮抗第五节遗传药理学与临床合理用药一、遗传变异对药物作用的影响(一)药物反应差异与遗传因素的关系(二)基因多态性与药物反应差异1、药动学差异(1)乙酰化作用:异烟肼人群可分快代谢者(EM)和慢代谢者(PM)慢代谢者:多发性神经炎;快代谢者:肝炎、肝坏死(2)水解作用假性胆碱酯酶缺乏,对琥珀胆碱(肌松药)灭活能力减弱,引起呼吸机麻痹时间延长(3)氧化反应异喹胍(降压药;PM者一直立性低血压)、S-美芬妥英(抗癫痫药;PM者一与CYP2C19合用警惕不良反应)(4)葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏服用蚕豆或服用伯氨喹啉类药物,主要表现为溶血性贫血的遗传病(5)乙醛脱氢酶与乙醇脱氢酶异常第八章-药物对抗机体的作用(五)第五节遗传药理学与临床合理用药2、药效学差异(1)华法林活性降低:和其受体相结合的亲和力降低所致。(2)胰岛素耐受性(3)血管紧张素I转化酶抑制药疗效降低:插入型纯合子基因型(II)患者有效,而缺失型基因型患者无效。二、遗传药理学与个体化用药(一)合理选择药物(二)合理调整药物治疗剂量(三)肿瘤分子靶向治疗中基因检测的临床意义有药可治的基因突变+判断疗效的基因突变jjwitfjsVVHEH-2甘州曲3;•理触祉VVHEH-frifl利卜曲安珠雄Vtidiiljmiiw-V—HEW-4『增Fl"rue时厦•崖皿枕V曜心r*fl1hmmri"V—N.M杭靖乳貌虬H*-.却依推奥司VVHE扩雌F倒,me逆内分甥Btrtrkn*3ffiikfwi牛ni上V—眈*FV颂E突谜曲V—JffftLFXfrOOL-K实壅3L凯毫蜜ARMS,T的nwi_IHC站拉节里V丽订T6E/K英登ObdiTKUindbVwmE/K羹蜜鼻哄尼专珠单推—7ECFRARMS,直费醐序跳VVHEK-2jTJflFJSH.IHC菌其芦难抵V'—£UFW笑建..4队飕台FISH.RT-PCnOflipdribV—BKCA亮蜜直接科序法表&3I临床常用是手靶向抗脚愉药物基因检部的皓珠意义『瞩原小细服沛推、含直癌、头疆都肿痛在非神JC、厄期瞥尼、姬要珠单抗疔奴V瑞不扩增好差刖孙外鼠子18.】9,:H,22,7D(S76S1)不突变好差外显于20(™W)突变不窕业差枷M磨啊子】L13、刮版癌,M.时掴西注井单杭、帕尼单技疗效不突殁:BRAFVtflK位蛭突变宛变不窕暖差好PTEIV表达批低丧达:PiKJCA8ft545L拥外显『1047突变不宛斐差好lfER-2/CEP17扩增乳保癌.胃癌曲妥珠申抵汗裁不矿增好C^ii施堂外战予%】、13、17胃臆间匝掬伊可替尼疗效好FUG卜云外显于位、is宛变不突成ASL辞弑暇激恫区点突变慌汨袍白血鸠柳鸟符尼疗藏突噬差VECF蚣量麟岫、肿邮、胃尴、孰腺修、骨漏111伐毕杭、索1"]:电、恩域疗皱商表达低表达好差注」一丧示无数据。【例-X型题】作用于EGFR靶点,属于酪氨酸激酶抑制剂的有()。埃克替尼尼洛替尼厄洛替尼克唑替尼奥希替尼答案:ACE第六节时辰药理学与临床合理用药时间(天>生物节律(生物周期性)是生命活动的基本特征之一。如:体温的昼夜变化:清晨2〜6时体温最低,午后1〜6时最高。。。晚上脂肪合成高峰期!!时辰药理学:在对药物治疗效果进行研究的基础上,根据机体生物节律,选择合理药物用药时间的药理学分支学科。早降血压晚降脂!晚上脂肪合成高峰期!!哮喘何时容易发作?凌晨(对组胺反应的敏感性高!!)——赛庚啶19:给药维持时间比白天短日平均剂量80mg的硝苯地平几乎可完全取消通常于上午6〜12时发生的心肌缺血高峰,对下午21〜24时的心肌缺血保护作用强度明显不如前者。隔日服阿司匹林325mg可以明显抑制上午6〜9时的心肌梗死的发作高峰,其他时段不如前者。他汀类降脂药夜间铁剂19:(晚7点)卡马西平22:(晚10点)吗啡21:(晚9点)糖皮质激素08:时1次予以全天剂量比1天多次给药效果好特布他林、沙丁胺醇、茶碱日低夜高【例-B型题】【1-5】A.茶碱B.铁剂C.赛庚啶D.糖皮质激素E.吗啡1、早晨8:时一次予以全天剂量比1天多次给药效果好的药物是()。2、采取日低夜高的给药剂量更好的药物是()。3、晚上7:服用吸收效果更好的药物是()。4、在7:时给予疗效可持续15~17小时而19:时给予只能维持6~8小时的药物是()。5、15:时给药作用最弱,21:给予作用最强的药物是()
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