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文档简介
临床药理学知识点(复习期末考试)
第一章绪论临床药理学知识点
1、※临床药理学(clinicalpharmacology)
是以药理学与临床医学为基础,研究药物与人体相互作用及其规律的
学科。
2、临床药理学以人体为研究对象,※其内容包括:安全性、临床药
物代谢动力学、临床药效学研究、药物相互作用、临床试验。
3、新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点
①《药品注册管理审评办法》将新药临床试验分为I、n、m和iv期
②新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则
③必须符合中国GCP的要求
注意:最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性,并应正确地
应用合适的统计方法。
第二章临床药动学与群体药动学
第三章临床药效动力学
1、※临床药代动力学(ClinicalPharmacokinetics,CPK)
应用药代动力学原理阐明药物体内过程及人体内药物浓度随时间变
化规律;研究临床用药过程中,人体对药物处置动力学过程以及各种临
床条件对体内过程的影响;计算或预测药物浓度水平;制定最佳给药方案、
剂量和给药频度;指导临床合理用药。
2、药物体内过程
吸收、分布、代谢、排泄
3、代谢(metabolism)X
(1)代谢部位:肝脏是主要部位
(2)反应类型:?相代谢、??相代谢
(3)催化酶:微粒体酶系与非微粒体酶系
微粒体酶系:CYP450酶
4、※分别举出五种酶诱导剂与酶抑制剂?
酶诱导作用:
药物:巴比妥类、格鲁米特、甲丙氨酯、保泰松、苯妥英钠、灰黄霉
素、利福平、乙醇酶抑制作用:
药物:别喋吟醇、氯霉素、异烟期:、西米替丁、磺胺苯哦喋
5、※药物转运体?分类?
A、定义:指器官组织细胞膜表面存在一系列以药物为底
物的特殊转运蛋白质的统称,介导药物跨膜转运。
B、两大类超家族:
(1)摄入性转运体(溶质转运体超家族)
①有机阴离子转运体(OAT)②有机阴离子多肽转运体(OATP)③有
机阳离子转运体(OCT)④寡肽转运体(PEPT)等。
(2)外排型转运体(ABC结合盒转运体超家族)
①乳腺癌耐药蛋白(BCRP)②肺耐药蛋白(LRP)③多药耐药相关蛋白
(MRP)④P-糖蛋白(P-gp)等。
6、※主要药代动力学参数有哪些?生物利用度?稳态血药浓度?负荷
剂量?
(1)主要药代动力学参数有:表观分布容积、半衰期、清除率、稳
态血药浓度、积累系数、波动百分比(波动系)、负荷剂量、生物利用度、
药-时曲线与曲线下面积
(2)稳态血药浓度:若以一定时间间隔,以相同的剂量多次给药,
则在给药过程中血药浓度可逐次叠加,直至血药浓度维持一定水平或在一
定水平内上下波动,该范围即称为稳态浓度。
(3)负荷剂量:临床用药时,为尽快使血药浓度达稳态而给予一个
较维持剂量大的首次剂量。
(4)生物利用度:经任何给药途径给予一定剂量药物后到达全身血
液循环内药物的百分比,生物等效性评价参数
7、※生物标志物?分类?肿瘤化疗中的已知有效的生物标志物。
(1)定义:是生物学介质中可以检测到的细胞、生物化学或分子改
变,测定这些指标可表征生物样本中结构和功能的异常变化。
(2)分类:接触生物标志物、效应生物标志物、易感性生物标志物。
(3)已知的有效标志物:与临床疗效相关的有效标志物。曲妥珠单
抗(赫赛汀):HER2表达、西妥珠单抗(爱必妥):EGFR和KRAS突变、酪
氨酸激酶抑制剂:EGFR突变
8、※群体药代动学(ppk):应用药代动力学原理结合统计学方法,研
究某一群体药代动力学参数的分布特征,即群体典型病人的药代动力学参
数和群体中存在的变异性。
9、※临床药效学:研究药物对机体的作用和机制的科学,也包含药
物、人体及环境等因素对药效的影响。
第四章治疗药物监测与个体化给药
1、※治疗药物监测概念、意义及监测指征
(1)治疗药物监测:(Therapeuticdrugmonitoring,TDM)在药代动力学
原理指导下,应用先进分析技术,通过测定血液药物浓度或其他体液中药
物浓度,用于指导临床合理用药,达到增加疗效,避免或降低不良反应目
的,同时也为药物中毒诊断以及病人是否遵医嘱提供重要依据。
(2)临床意义:个体化给药;药物中毒诊断;判断病人用药依从性;
进行临床药代动力学和药效学的研究,探讨新药的给药方案
(3)TDM的临床指征
①治疗指数低:地高辛
②具有非线性药代动力学特征药物:苯妥英钠等;
③治疗作用与毒性反应难以区分:地高辛;
④特殊病理或生理条件下用药。如:肝、肾障碍等;
⑤合并用药。如茶碱与两性霉素B或强的松合用均引起茶碱血药浓
度降低。⑥怀疑中毒或患者依从性。
2、※有效血药浓度范围、安全有效变异?
(1)有效血药浓度范围(治疗窗):最小有效浓度至最小中毒浓度之
间的浓度范围。*人而言的有效且能很好耐受的范围,并不适用于每个人
和每一个具体情况。
(2)安全有效变异:(safeandeffectivevariability,SEV)临床治疗时,
可以接受的个体间变异。
3、※哪些药物物需要监测测活性代谢产物
需检测活性代谢产物:普鲁卡因胺一N-普鲁卡因胺;胺碘酮-N-去胺
碘吠酮;霉酚酸酯一霉酚酸;奎尼丁-3-羟基奎尼丁;扑米酮一苯巴比妥;
普秦洛尔-4-羟基普蔡洛尔;
利培酮一9-0H利培酮
4、※他克莫司有效浓度范围?
他克莫司C有效浓度范围X
肝移植(ug/l)肾移植(ug/l)心脏移植(ug/l)
0-1月:10-1515八-2015〜20
1-3月:10〜1210〜1510〜15
3-6月:7-108八-128〜12
>6月:5〜75〜85-8
5、※※掌握稳态一点法、重复一点法及肾衰时给药方案的计算方法。
(1)稳态一点法(一级):多次给药达稳态后采一次血,所测浓度与
目标浓度相关性较大,调整方案公式:D'/D=C'/C
条件:①浓度与剂量呈线性关系;②采血必需在达稳态后进行;
③通常采集谷浓度。
(2)重复一点法:
①采血2次,求算两个重要参数:k与Vd
②方法:给予病人2次试验剂量,每次给药后采血1次,采血须在消
除相同一时间,准确测定两次C,按下式计算:
Vd=(D*e-kT)/Cl
Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值
D为试验剂量
T为给药间隔
注意:①只适于第1次和第2次所测C,不能达稳态;②血管外给药
时,应在消除相采血;③C值要务求准确,否则参数误差很大。
(3)肾衰时给药方案(肾排泄为主的药物)
①肾功能指标:肌肝清除率(CLcr)
②测定方法:(1)收集24小时尿;
(2)使用公式:
K,=K[(Cl'Cr/ClCr-l)xFu]
【Cl'Cr和CICr分别为肾衰和正常情况下的肌醉清除
Fu为药物由尿中排泄的分数】
CLcr=(140-年龄)X体重/72XCLs(男)
CLcr=0.9X(140-年龄)X体重/72XCLs(女)
调整因数=l/(F(Kf-l)+l)
Kf=实测CLcr/正常值
剂量=成人剂量/调整因数
T'=TX调整因数
6、⑴例:某哮喘病人口服茶碱,1次/8小时,100mg/次,两天后
测得偏谷浓度为4ug/ml,试调试至合适剂量。
(2)给一病人静脉滴注某药物试验剂量250mg,12小时采血后,立
即给与第2次剂量250mg,仍在12小时后采第2个血样。测得C1与C2
分别为4.5mg/L和6.15mg/L,求算k与Vd。
(3)庆大霉素,F=0.9,男性病人CLcr为60ml/min,若肾功正常者按8
小时给80mg的剂量计算,如何调整给药剂量?(正常CLcr=120ml/min)
7、血药浓度与药理效应
(1)对大多药物而言,药理作用的强弱和持续时间,与药物的受体
部位的浓度呈正比。
(2)血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。
8、需进行TDM的药物分类
强心贰
抗癫痫药
抗心律失常药
B受体阻断剂药品地高辛、
洋地黄毒贰苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺
利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等普蔡洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等
平喘药
抗抑郁药
抗躁狂症药
免疫抑制药
抗生素
抗恶性肿瘤药氨茶碱丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等碳酸锂
环抱素A氨基贰类、万古霉素、氯霉素等甲氨蝶吟、环磷酰胺、阿霉素等
第五章药物临床试验
1、药物临床试验概述
(1)※概念:指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药品的系统
性研究,以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应/或试验用药品的吸收、
分布、代谢和排泄,目的是确定试验用药品的疗效与安全性
(2)目的:确定试验用新药的有效性和安全性
(3)内容:临床试验、生物等效性试验
2、临床试验受试者权益的保障:知情同意书、伦理委员会
3、※※我国关于药物的临床试验的分期(此处为重点!!!请熟记课本
71页表格!!!!以下仅
为参考)
(1)新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。
⑵新药的临床试验分为I、II、III、IV期。
I期新药临床试验
I期新药临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验,是新
药临床试验的起始阶段。
观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学,为制定给药方案
提供依据。
内容为药物耐受性试验与药代动力学研究。
试验对象为健康志愿者(20~30例)
II期新药临床试验
II期新药临床试验随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性
作出初步评价,推荐临床给药剂量。治疗作用初步评价阶段,试验对象
为病人(100例)。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用
和安全性,也
包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。
此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的,采用多种形式,包括
随机盲法对照临床试验。
试验设计的“四性原则”
m期新药临床试验
扩大的多中心临床试验。
应遵循随机对照原则。进一步评价有效性、安全性。
治疗作用确证阶段。
其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,
评价利益与风险关系,最终为药物注册申请获得批准提供充份的依
据。
试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
应在II期临床试验之后,新药申报生产前完成。
病例数:试验组2300例。
单一适应证:随机对照100对,另200例开放试验
2种以上适应证:随机对照200对,另有100例开放试验
IV期新药临床试验
新药上市后监测。
在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。
开放试验,不要求设对照组,但根据需要可进行小样本随机对照试
验。病例数:>2000例
4、XGCP定义:药物临床试验全过程的标准规定,包括方案设计、组
织、实施、检查、稽查、记录、分析总结和报告全过程,以保证药物临床
试验过程规范,保护受试者的权益和保障其安全,保证药物临床试验资料
完整、准确、公正,结果科学可靠。
5、※知情同意书的主要内容:应包括药物临床试验的基本信息、受
伤害的受试者获得治疗与赔偿的权利、受试者参与研究的利益与风险等。
6、伦理委员会应由多学科背景的人员组成,至少5人,伦理审查会
议严格执行回避制度,与受审临床试验项目相关的委员不能参加会议。
7、化学药品六类、已有质量标准的药品只需要做生物利用度实验和
生物等效性实验
8、SOP(药物临床试验标准操作规程)
9、药物临床试验设计的原则:代表性原则、重复性原则、随机性原
则、合理性原则
一、※药物临床试验设计原则及分类是什么?
答:药物临床试验设计的原则:代表性原则、重复性原则、随机性原
则、合理性原则
试验设计分类
1、对照试验设计
(1)安慰剂对照(阴性对照):
※①安慰剂的药理效应?剂量效应相关性②安慰剂的不良反应?剂量
效应相关性
(2)阳性对照:临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品
(3)平行对照:是进行探索性和确证性临床试验最简单、常用
(4)交叉对照:用于比较、观察两个试验阶段、两种试验药物的同
一种药物两种或多种
不同配方的临床疗效(如生物等效性或临床等效性试验),常用2X2交
叉设计
2、随机试验设计
(1)单纯随机(掷币法、随机数字表法)
(2)区组随机(区组随机表)
(3分层分段均衡随机
3、盲法试验设计
①分类:双盲、单盲、三盲、双盲双模拟
⑴双盲法的目的是为了排除病人及医务人员主观偏因对试验结果的
影响
⑵单盲法,仅对病人保密而不对医生保密②临床试验中以双盲法作
为优先选择的方法。
二、※简述药物临床试验的分期和内容(答案见书本71页)
三、※如何设计新药耐受性试验?
答:1、单次给药耐受性试验
(1)受试者:健康成人(18~40岁),从初始剂量到最大剂量间设5
组,一般5~8人/组,低剂量2~4人/组,接近治疗量6~8人/组
(2)剂量设计:①最小剂量的计算:以药效结果计算:按二种动物
的EDmin的1/60从LD50结果计算:
用二种动物的LD50的1/600
从长期毒性结果计算:二种动物出现毒性剂量的1/60
从同类药物临床治疗量的1/60开始
②最大剂量:相应或高于临床剂量高限,事先设定好最大的剂量组,
但实际未给出耐受量,可以将此最大剂量定为最大剂量
③剂量递增:n>2n、3n、5n、7n,以后为前一剂量的1/3
(3)观察指标:症状体征、实验室检查、特殊检查
2、多次给药耐受性试验:确定最大耐受剂量下降一个剂量
连续用药5~1。天观察指标
四、※如何设计新药的药代动力学试验?
答:1、单次给药药代动力学研究:(1)剂量:低、中、高三种剂量,
每个剂量组8~12人
(2)采血点:吸收相2~3个点、分布相3~4个点、消
除相4~5个点,全程采血不少于11个点
(3)检测方法:以灵敏专一的检测技术,测定药代动
力学参数
2、多次给药药代动力学:(1)剂量:1个或数个剂量
(2)采血点:达稳态测三次谷浓度,最后同单次给药
(3)检测方法:以灵敏专一的检测技术,测定药代动力学
参数
五、※如何设计生物等效性试验?
答:生物等效性是指一种药物的不同制剂,在相同实验条件下以相同
剂量作用于人体,其吸收程度和速度无显著性差异。
(1)采用随机分组、双交叉设计,确保两种制剂的实验条件相同
(2)吸收程度和吸收速度的差异,分别以两种制剂的AUC、Cmax和
tmax进行比较
(3)通常意义的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法,以药
动学参数为终点指标,根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究
(4)在药动学方法不可行时,也可考虑临床综合疗效、药效学指标
或体外试验指标等进行比较性研究,但需要充分证明所采用方法的科学性
和可比性
第六章药物相互作用
1、※药物相互作用(druginteraction):同时或先后应用两种或两种
以上的药物时,所引起的药物疗效的变化或药物不良反应的产生。
2、药物相互作用的方式:
①药物相互作用的方式体外药物相互作用,即制剂之间可以发生物理
化学反应
②药代动力学方面药物相互作用,即影响药物的ADME过程
③药效学方面药物相互作用,即影响药物的药理效应
3、体外药物相互作用分为三种情况:
①药物间发生相互作用,使药效发生变化(静脉输液时,又称配伍禁
忌)
②固体制剂成分中假如的赋形剂与药物发生作用(一般影响药物的生
物利用度)③药物与容器的相互作用(硝酸甘油与塑料容器结合失活)
4、动力学方面药物相互作用
(1)对药物吸收的影响:
a)pH的影响:应用抗酸药后,提高了胃肠道的pH,此时如果同服弱
酸性的药物,由于弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多,故吸收减少。
b)胃肠道转运体的影响:参与药物转运的转运体主要有:有机阴离子
转运多肽、有机阳离子转运体、寡肽转运体、P-糖蛋白、多药耐药相关蛋
白、乳腺癌耐药蛋白
c)离子与药物的相互作用:钙盐可与四环素类形成难吸收的络合物;
铁剂可降低四环素及青霉胺的吸收;氢氧化铝凝胶影响乙胺丁醇、地高辛
的吸收。
d)胃肠运动的影响:抗胆碱药物(阿托品)可使胃排空延缓,使有些
药物的峰浓度降低,达峰时间变慢;
食物的影响:左旋多巴竞争结合蛋白质,高蛋白饮食影响左旋多巴的
吸收
(2)组织分布影响主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争
竞争蛋白结合部位:当同时应用多种药物时,它们有可能在蛋白结
合部位发生竞争,
使某一药被置换出来变成游离型,加大了游离型的比例,可能加大了
该药的毒性。改变组织分布量:华法林置换出吠塞米,导致过度利
尿,水电解质紊乱
(3)药物代谢影响
酶诱导一些药物能增加肝微粒体酶合成,加速另一种药的代谢而干
扰该药的作用。
(苯巴比妥、苯妥英钠)
酶抑制肝微粒体酶的活性能被某些药物抑制,使另一药物的代谢减
少,作用加强
或延长。(氯霉素、雷尼替丁)
(4)药物排泄影响
a)肾小球滤过:结合型药物不能通过肾小球滤过膜,游离型药物,分
子大小适当者可经肾小球滤过膜进入原尿。
b)肾小管分泌:有酸性药物载体和碱性药物载体,当两种相同载体的
药物并用,可出现竞争抑制。
c)肾小管重吸收:影响因素有药物的脂溶性、解离型与不解离型比例
以及肾小管滤液的pH值
(5)中西药物的药动学相互影响
5、药效学方面药物相互作用
药物效应的协同作用:药理效应相同或相似的药物,如合用可发生
协同作用,表现
为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。
药物效应的拮抗作用:药物效应相反,或发生竞争性或生理性拮抗
作用的药物合用,
表现为联合用药时的效果小于单用效果之和。
6、※严重的不良药物相互作用
高血压危象
严重低血压反应
心律失常
呼吸麻痹
低血糖反应
严重骨髓抑制
第七章药物不良反应与药源性疾病
1、※药物不良反应(ADR):是为了预防、诊断、治疗疾病或改变人
体的生理功能,在正常用法和用量下服用药物后机体出现的不期望的有害
反应。
2、※简述药物不良反应分类与特点
分类:根据不良反应与药物剂量有无关系分类,即ABC法
(1)A型不良反应(量变型异常):一般可以预测,发生率高,死亡
率低
(2)B型不良反应(质变型异常):发生率较低,但死亡率高,难以
预测
(3)C型不良反应(与药物本身药理作用无关的异常):不可预知、
发生率高、死亡率低、长期用药产生
3、A型与B型药物不良反应的特点及区
与药物剂量有关与药物剂量无关
定量定性反应性质
可预见性可不可
发生率高低
低高死亡率
肝脏或肾脏功能障碍毒性增加不影响
预防调整剂量避免用药
调整剂量停止用药治疗
4、※药源性疾病(druginduceddiseases,DID)由药物引起的人体功能
或结构的损害,并有临床过程的疾病。它既是医源性疾病的组成部分之
一,又是药物不良反应的延伸。(不合理用药和机体易感性是诱发药源
性疾病的重要因素)
5、※不良反应的可能度(微观评价方法)
(1)符合“肯定(definite)”的标准
用药后符合合理的时间顺序;
从体液或组织内测得的药物浓度获得证实;
符合被怀疑药物的反应特点;
停止用药即可改善,或者再次用药又发生;
不能由病人的疾病所解释。
(2)符合“很可能(probable)w的标准
在药物应用之后有一个合理的时间顺序;
符合药物已知的反应特点;
经停药证实,但未经再给药证实;
病人的疾病不能解释。
(3)符合"可能(possible)”的标准
有合理的时间顺序;
可能符合,也可能不符合已知的反应方式;
可以由患者的临床表现或已知的药物反应特征解释。
⑷符合"条件(conditional)”的标准
时间顺序合理;
与药物已知的不良反应不符;不能以疾病来解释
(5)符合“可疑(doubtful)”的标准
反应很可能是由被怀疑药物以外的其他因素引起。
(6)暂不能评价不符合上述各标准,有待进一步确认
6、不良反应分级
(1)轻度:机体可耐受,无需停药
(2)中度:ADR比较明显,停药后症状小事
(3)重度:ADR明显,无法耐受,必须停药,对症处理
7、※※如何监测与报告药物不良反应?
答:⑴ADR监测方法:病例对照研究、队列研究、流行病学研究、医
院全面检测系统、自发呈报监测系统
(2)ADR报告方法:自愿呈报系统、集中监测系统(重点医院监测+
重点药物监测)、记录联结、记录应用
(3)ADR报告程序:实行逐级、定期报告制度,必要时可以越级报
8、※药源性疾病的治疗原则
(1)若怀疑药源性疾病是由药物引起的,但又不能确定为何种药物时;
在条件许可的情况下,应停用一切药物,找出致病药物
(2)停药后临床症状减轻或缓解,常提示该疾病为药源性。药源性
疾病多有自限性的特征,停药后无需特殊处理,药物消除后,可以缓解。
(3)如果引起药源性疾病的药物已经被确认,可以选用特异性拮抗
剂。若是药物变态反应,应将致病药物告知病人防止日后再度发生
第八章药物滥用与药物依赖性
1、※药物滥用:背离医疗、预防和保健目的,间断/不间断地自行过
度使用具有依赖性药物的行为。
2、※药物依赖性(drugdependence):由药物与机体相互作用所造成
的一种精神状态,有时也包括身体状态,表现出一种强迫性地或定期使用
某种药物的行为和其他反映,以期体验用药后的精神效应,或是为了避免
由于停药所引起的不舒适感。
3、※药物依赖性又分为精神依赖性、身体依赖性、交叉依赖性
4、※身体依赖性又称身体依赖性,是指依赖性药物长期作用于人体,
是人体功能产生适应性改变。表现为戒断症、耐受性
5、※精神依赖性又称心里依赖性,是药物对中枢神经系统作用所产
生的一种特殊的精神效应,它使人产生一种愉快满足或欣快的感觉,不顾
一切地寻觅和使用,重复体验和享受“欣快感”,并且在精神上驱使用药
者产生要周期地或连续地用药欲望和强迫性用药行为,以便获得满足或避
免不适感。
(身体依赖性和精神依赖性的主要区别是判断用药后是否出现躯体
戒断症状)
6、药物耐受性(drugtolerance)指人体在重复用药条件下形成的一种
对药物的反应性逐渐减弱的状态
7、※精神活性物质:可显著影响动物或人精神活动的物质,包括麻
醉药品、精神药品和烟草、酒精及挥发性溶剂等不同类型的物质。
8、※※致依赖性药物的分类
麻醉药品(阿片类、可卡因类、大麻)
精神药品(镇静催眠药和抗焦虑药、中枢兴奋剂、致幻剂)
其他(烟草、酒、挥发性有机溶剂)
9、※海洛因药物的中毒症状及其治疗措施
(1)症状:中枢神经系统抑制、针尖样瞳孔、呼吸抑制、心动过缓
等
(2)治疗措施:A、急救措施:人工呼吸、吸氧、静脉给予阿片受体
拮抗药纳洛酮
B、脱毒治疗:美沙酮替代递减疗法
10、※大麻中毒症状及其治疗措施
(1)症状:意识不清、幻觉、思维障碍、恐惧、敌视等
(2)治疗措施:躯体依赖性较轻,不易产生耐受,一般无需处理。
对症治疗,需要陪护,进行解释和安慰,有时需要置患者于安静环境,口
服或注射地西泮。
11、※苯二氮卓类镇静催眠药中毒症状及其治疗措施
(1)症状:中枢神经和心血管抑制、不同程度的呼吸抑制、低血压
等
(2)治疗措施:A、急救措施:对症治疗
B、脱毒/依赖性治疗:用弱效类催眠药或抗焦虑药替代治疗,也可以
采用
递减法逐渐脱毒。
第九章遗传药理学
1、※遗传药理学(Pharmacogenetics)又称药理遗传学,是研究由遗
传变异引起的药物反应异常的学科
2、※基因多态性(geneticpolymorphism)
在正常人群中,由于同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两
种或两种以上遗传决定的基因型,如果每种基因型的发生频率超过1%,
称为基因多态性。
3、※单核昔酸多态性(singlenucleotidepolymorphsm,SNP)指在基因
组水平上由单个核甘酸的变异所引起的DNA序列多态性
4、药物代谢反应:I和H相代谢反应
药物代谢酶:细胞色素P450酶;N-乙酰基转移酶;N-甲基转移酶;葡
萄糖醛酸转移酶等。
5、细胞色素P450酶(cytochromeP450,CYP450)是一类亚铁血红素
-硫醇盐蛋白的超家族。
6、CYP450不同基因型可影响其对药物的代谢能力
超强代谢者(ultraextensivemetabolizers,UEM)强代谢者(extensive
metabolizers,EM)中间代谢者(intermediatemetabolizers,IM)弱代谢
者(poormetabolizers,PM)
7、XCYP2c9参与代谢的药物及该酶活性的诱导剂和抑制剂
(1)CYP2c9代谢的药物有华法林、苯妥英、氯沙坦、依贝沙坦、甲
苯磺丁胭、各种非留体类抗炎药、托拉塞米等。
(2)CYP2c9的诱导剂有巴比妥类、利福平等。
CYP2C9的抑制剂有胺碘酮、洛伐他汀、氟康喋、氯毗格雷代谢物
8、XCYP2c19参与代谢的药物及该酶活性的诱导剂和抑制剂
(1)CYP2c19代谢药物
(2)CYP2c19抑制剂有酮康嘎、噢美拉哇、氟伏沙明、氟西汀、文拉
法辛等
CYP2C19诱导剂有利福平等
9、※药物转运蛋白分为几类,每类包括几种。
根据转运体对底物转运方向的不同,分为两类:
(1)摄入转运体:①有机阴离子转运多肽家族OATP②有机阳离子转
运多肽家族OCT③寡肽转运体
(2)外排系统:①P-糖蛋白,又称多药耐药蛋白1,ABCB1②多药耐
药相关蛋白③乳腺癌耐药蛋白
(P-糖蛋白存在于血-脑脊液屏障脉络网中,抑制许多药物在脑中蓄积)
10、※2乙酰化转移酶代谢的药物在慢代谢者中易发生哪些不良反应
(1)肺屈嗪慢乙酰化者较多产生抗核抗体和系统性红斑狼疮样反应。
(2)普鲁卡因酰胺慢乙酰化者易出现抗核抗体阳性,发生红斑狼疮。
(3)慢代谢者应用柳氮磺胺毗咤易出现溶血。
(4)异烟助慢乙酰化者易出现神经毒性。
(5)氨苯碾慢乙酰化者血液系统不良反应。
11、※遗传表型(phenotype)描述明显的遗传特征,是由基因型和环境
因素共同作用产生的生
物体的可见性状
12、基因型(genotype)在基因水平上描述遗传特征
第十章老年人的临床用药
IX、试述老年人口服给药药物的吸收特点。
(1)胃粘膜萎缩,主动转运系统功能降低,使得经主动系统吸收的
物质减少;
(2)胃肠排空减慢,①胃蠕动减慢,大多数经小肠吸收的药物进入
小肠时间延迟,吸收速度减慢,血药浓度达峰时间延迟,峰浓度降低②肠
蠕动减慢,药物在肠内停留时间延长,药物吸收增加,易发生不良反应;
(3)胃肠及肝血流下降,药物吸收量减少,一些主要经肝消除的药
物等首过效应减弱,消除速度减慢,易引起不良反应;
(4)胃肠道内液体量减少,胃酸分泌减少,肠道内液体量减少
2.※试述老年人用药的剂量原则和选药原则;
(1)选药原则:明确诊断,权衡利弊;用药方案简单,药物种类少
而精;优先选择最熟悉的药物;同类药物按不良反应发生率和严重程度选
药;避免选用偏方和秘方药;避免长期使用抗生素、激素和维生素;治疗
指数低、首过效应严重、主要经肾排泄等药物。
(2)剂量原则:①药典规定60岁以上的老年人用药剂量为成年人的
3/4,中枢神经系统抑制药应是成年人剂量的1/2或1/3作为起始剂量;②
小剂量开始,根据药效调整;③给药个体化;④肾功能减退者调整剂量及
给药时间依据肾脏功能低计算公式。
3.※举例说明老年人药物血浆蛋白结合率发生哪些变化。
(1)结合率下降:地西泮、保泰松、水杨酸类、华法林
(2)结合率增加:氯丙嗪、利多卡因
(3)结合率不变:阿托品、阿米替丁、阿替洛尔、苯巴比妥、吐罗
昔康、奎尼丁
4.※写出肾脏功能减退者给药剂量和给药间隔时间的计算公式。
给药计量=正常人剂量/剂量调整系数
给药间隔=正常人给药间隔x剂量调整系数
剂量调整系数=
F为原形药物经肾排泄百分率
Kf=肾功能减退者肌醉清除率/正常人肌醉清除率(120ml/min)
5.※治疗老年高血压的理想降压药物分几类,每类的代表药物及应符
合的条件
(1)推荐老年人使用的降压药物有四类:①长效钙通道阻滞药CCB:
硝苯地平②血管紧张素转换酶抑制剂ACEI:卡托普利③睡嗪类利尿药:氢
氯睡嗪④血管紧张素H受体拮抗药ARB:氯沙坦
⑵条件:平稳有效降压;安全,不良反应少;服用方便依从性好
第十一章妊娠期和哺乳期妇女的临床用药
1.派胎盘有几种转运方式,每种转运方式的特点。
(1)简单扩散:①脂溶性扩散②顺浓度梯度和电化学梯度,不耗能
③与药物分子大小、解离程度和脂溶性有关,分子量小于1000道尔顿易
通过④转运速度受膜厚度影响⑤为胎盘转运的主要方式
(2)易化扩散:①需载体②顺浓度梯度,速度快,不耗能③具有饱
和性
(3)主动转运:①逆浓度梯度②消耗能量③需要载体④氨基酸、水
溶性维生素、离子等通
过此途径
(4)膜孔滤过:①比较少见②由于感染、缺氧等导致胎盘结构损伤,
使得正常情况下不易通过的药物通过
(5)胞饮作用:①大分子物质(免疫球蛋白、病毒等)被合体细胞
吞饮
2.※影响胎盘药物转运的因素?
(1)药物脂溶性与解离度;(2)药物分子的大小;
(3)血浆蛋白结合率;(低~易;高一难)(4)胎盘有效膜面积;
(5)胎盘厚度;(6)胎盘血流量
3.※药物对胎儿危险度的分级?每级举出一种代表药物。
A类:对胎儿未显示危害,如水溶性VB和VC、甲状腺素等。
B类:对动物或人无明显危害,或对动物有ADR但对孕妇未显示,如
青霉素钠、红霉素等。C类:动物显示致畸或影响胚胎,无孕
妇对照研究。或与动物反应不同,仅利大于弊时用。如氯霉素、氟喳诺酮
类。
D类:对胎儿有危害,用时要给予“警告”,如苯妥英钠、苯巴比妥、
地西泮、四环素类。X类:动物和孕妇均显示胎儿异常,孕妇禁用。如异
维甲酸、抗代谢药等,用后胎儿多处性畸形。
4.※试述妊娠期用药原则
(1)尽量减少与药物接触,避免不必要用药,尤其妊娠3-12周为致
畸最敏感期;
(2)优先使用安全度高的药物;(3)老药优先;
(4)小剂量优先;(5)单药优先;(6)权衡利弊,慎用D类;
(7)不得已使用X类药物,应终止妊娠。
5.※妊娠期不宜应用的抗生素?
(1)磺胺类药物致“核黄疸”。
(2)抗结核药均有轻度致畸作用。
(3)吠喃妥因可能导致溶血;
(4)氨基昔类抗生素对听神经损害;
(5)四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓;
(6)氯霉素可导致“灰婴综合征”;
6.※分娩期镇痛药的选择?
(1)阿片类:不宜应用。(2)哌替咤:对呼吸中枢抑制作用相对较
轻,常用。(3)全身麻醉药:不宜应用。剖腹产时应使用局部麻醉或硬脊
膜外阻滞麻醉。
7、研究表明:泼尼松等可被胎盘代谢;地塞米松不代谢。
8、※卡托普利:禁用!致胚胎死亡和胎儿畸形,D类;硝苯地平:对
妊高征疗效较好,为C类
9、硫酸镁:D类,适量(2O-25mg/0)可治疗妊高症;严重妊高征发
生先兆子痫或子痫时,用硫酸镁解痉,利大于弊。
10、妊娠合并糖尿病常用胰岛素和二甲双胭类,磺酰胭类慎用
第十二章儿童的临床用药
1.※药物引起新生儿溶血与核黄疸的原因?有哪些药物?
(1)新生儿溶血原因:①氧化型药物改变红细胞膜稳定性会导致溶
血。
②当新生儿体内缺乏葡萄糖6磷酸脱氢酶时,体内无法提供足够的还
原当量NADPH,红细胞膜上的还原型谷胱甘肽逐渐变为氧化型,红细胞膜
不稳定,发生溶血
(2)核黄疸原因:药物竞争白蛋白结合位点,使游离胆红素升高一亲
脂性,与脑磷脂亲和力
强,通过血脑屏障~脑细胞胆红素浸润。
2.※新生儿窒息的复苏方案及注意?
(1)国际公认ABCDE复苏方案:
A:airway:尽量吸净呼吸道残液;
B:breathing:建立呼吸,增加通气;
C:circulation:维持正常循环,保证足够心搏出量;
D:drug:药物治疗;
E:evaluation:动态评价。
(2)应用注意:
①严格执行A-B~C-D步骤,不能颠倒顺序。
②药物治疗:经A、B、C仍无心跳或心率<80次/分,静推或心内注
射肾上腺素;③疑似酸中毒时,在保证通气条件下静推碳酸氢钠;
④表现有低血容量时,给予生理盐水、全血或血浆等扩容剂。
⑤应用肾上腺素、碳酸氢钠和扩容剂后仍循环不良,可加多巴胺;
⑥产妇产前4h使用吗啡类镇痛药,应静滴或肌注纳洛酮。
3.※新生儿黄疸的治疗方法?
①光照疗法:②肝药酶诱导剂:常用苯巴比妥。③纠正代谢性酸中毒:
常用5%碳酸氢钠④补充白蛋白:t游离胆红素与白蛋白的结合。
4.确定儿童用药剂量的方法有哪些?
(1)按年龄折算
用药剂量简易计算式:
婴儿剂量=[0,01X(14+月龄)]X成人剂量(W1岁)
儿童剂量=004X(5.5+年龄)]X成人剂量(1-14岁)
(2)按体重计算
①以儿童剂量计算:
药物用量=儿童剂量x体重
1〜3个月体重=3kg+月龄xO.7
4〜6个月体重=3kg+月龄xO.6
7〜12月个体重=3kg+月龄xO.5
1岁以上体重=8kg+月龄x2
②以成人剂量计算:
药物用量=(儿童体重/成人体重)x成人剂量
(以成人平均体重60kg为基础,考虑多数药物儿童
剂量较成人略大,适用各个年龄段及各种剂型。)
(3)X※※按体表面积计算
①成人体表面积为1.7m2。
②体表面积(m2)=体重(kg)义0.035+0.1(适用于30kg以下)
③体重在30kg以上者每增加体重5kg,体表面积增加0.1m2
计算公式:
儿童剂量=成人剂量义儿童体表面积(m2)
1.7(m2)
例题:若一个儿童45kg,求其体表面积?
5.※婴幼儿腹泻的用药注意。
①因止泻剂增加毒素吸收需慎用。
②氨基糖昔类对G-细菌性腹泻有效,全身中毒时不宜。
③金葡菌肠炎、假膜性肠炎、真菌性肠炎选用苯噪西林、万古霉素、
利福平、甲硝理或抗真菌治疗。
④粘膜保护剂可吸附病原体和病毒,增强肠道屏障作用。
⑤微生态调节剂用于慢性腹泻,可改善肠道菌群微生态,抑制病原菌
侵袭,控制腹泻。
6.※儿童合理用药从哪几方面进行?
①选择合适的药物②计算好适当剂量③选择合适的给药途径④选
择合适剂型⑤个体化给药及监测
7、治疗新生儿高铁血红蛋白症(青紫症)选用低浓度亚甲蓝静滴
8、灰婴综合症(致死性循环衰竭)--以氯霉素典型ADR命名的药源
性疾病
9、抗生素使用遵循原则:早期用药、联合用药、疗程充足
第十三章肝功能不全患者的临床用药
1、※肝功能不全的病理生理特点
(1)物质代谢障碍:糖代谢障碍、蛋白质代谢障碍、脂质代谢障碍、
水、电解质代谢紊乱
(2)门静脉高压和门-体侧支循环的开放:大量门静脉血流不经肝脏
直接流入体循环,致肠内吸收的有毒物质不经肝脏解毒进入体循环,是发
生肝性脑病的重要因素。
(3)生物转化功能障碍:药物代谢障碍、解毒功能障碍、激素灭活
功能减弱
(4)胆汁分泌及排泄障碍
(5)凝血功能障碍
(6)免疫功能失调
2、肝功能不全对药动学的影响
(1)吸收异常:①胆汁分泌I一脂溶性高的药物吸收I(地高辛、
无机盐、维生素)②多数口服药物F增加,药效增强(门-体侧支循环开放,
肠吸收药物绕过肝脏直接进入体循环,导致首关消除明显药物进入体循环
的药量t。)
(2)表观分布容积增大:
①低蛋白血症:
A、高度结合药物:游离药物浓度显著t-Vdt疗效显著影响,
毒副反应t
B、低度结合药物:游离药物浓度变化不明显
②高胆红素血症:游离胆红素t,与药物竞争结合白蛋白,使游离
浓度f,Vdt
(3)※肝脏代谢能力降低:
A、影响因素:①有效肝细胞数量减少一药物摄取及代谢能力均降低
②肝血流量减少一影响肝脏对药物的摄取③门脉血液分流一首过消除减
少④CYP450含量减少、活力降低一与
CYP450相关代谢减慢,消除慢⑤胆汁分泌与排泄障碍一经胆汁排泄的
药物消除延迟
B、①经代谢灭活的药物:可能导致T1/2消除t->Et或者毒性反应。
如利多卡因、哌替咤、地西泮、氨茶碱、苯巴比妥等
②经代谢活性增强的药物:可能导致E明显减弱I
如泼尼松、可的松、维生素D3、环磷酰胺等
③某些具有活性代谢产物的药物:可能导致EI
如依那普利、地西泮、洋地黄毒甘、可卡因等
④代谢产生毒性代谢物:活性物质生成I。如异烟阴
(4)排泄量降低:①胆汁排泄降低:肝脏疾病或胆道梗时,
因胆汁分泌减少或胆汁淤积,胆汁排泄I-药物体内蓄积。
②肾功能降低:肝硬化时常伴有肾功能I,肾清除率I,尤其是肝
肾综合征。肌酎清除率不能真实反应其肾清除率,需特别注意
③肝功能障碍与肝清除率:药物清除率随肝病程度加重而降低
3、※肝功能不全药效学的影响
严重肝病可以影响C-E关系,表现在:
①敏感性增加:麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药
②反应性降低:髓科利尿剂,但对螺内酯无影响
③肾衰风险增加:ACEI及非俗体类抗炎药引起
4、※肝功能损害程度的危险度分级
Child-Pugh分级法:1973年,Pugh在Child分级的基础上,去掉营养
状态,加入凝血酶原时间一项,将严重度分为轻、中、重三度。目前临床
使用该方法。
5、※※肝功能不全患者的临床用药注意
①尽量选择不经肝脏消除的药物,禁用或慎用对肝功能损害的药物
②精简用药种类,减少或停用无特异治疗作用药物,“保肝药”疗效
不确定但加重肝脏负担,宜停用并卧床休息。
③直接选用活性药,避免选用前体药物
④应注意减小剂量或延长给药间隔时间
⑤正确解读血药浓度监测结果
⑥充分考虑肝功不全时某些药物敏感性的变化
6、肝功障碍时使用糖皮质激素时:应选用泼尼松龙、氢化可的松,避
免用泼尼松和可的松(代谢为泼尼松龙和氢化可的松起效)
7、※肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝损害严重且广泛,将引起
物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的分泌和排泄障碍及出血倾向等肝功
能异常改变。
8、严重肝病禁用吗啡,小剂量也易诱发肝性脑病
9、肝性脑病常规剂量的苯二氮卓类即可诱发肝昏迷,镇静催眠药不
宜使用巴比妥类和水合氯醛。
10、肝硬化腹水时利尿剂使用注意:①髓科利尿剂反应低,效果差;
②宜采用保钾利尿药螺内酯:因可拮抗高醛固酮水平,而不受肾小球滤过
率下降的影响
第十四章肾功能不全患者的临床用药
1、肾功能不全及其分期?
(1)※肾功能不全(Renalinsufficiency)各种原因引起肾小球滤过率
(Glomerularfiltrationrate,GFR)I,肾脏排泄功能障碍,多种代谢物、药物
和毒物在体内蓄积,引起水、电解质和酸碱平衡等内环境紊乱及肾脏内分
泌功能障碍,最终导致机体多器官功能失调的一种临床综合征。
(2)①※分期依据国际公认的美国肾脏病基金会指定的指南<分
1-5期
>
GFR常用内生肌酎清除率表示。ESRD:终末期肾病。
内生肌酎清除率率=尿中肌酎浓度X每分钟尿量/血浆肌酎浓度.②肾
功能不全分期以血肌酎分类:
2、※肾功能不全的病理生理特点
3、※肾功能不全的用药注意?
①首选较低浓度即生效或低毒药物
②避免使用半衰期长的药物
③避免应用肾毒药物
④必须使用肾毒药物时,应进行TDM及肾功能监测⑤按照肾排泄百
分率及肾功能损害程度调整用药剂量
4、※肾功能不全给药方案调整?
第十七章心血管系统疾病的临床用药
1、※心力衰竭:指在各种病理因素影响下导致心肌舒缩功能受损,
新牌血量不能满足机体代谢需要而产生的临床症候群
2、※抗心力衰竭药物分类:
(1)肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药
①血管紧张素转换酶抑制剂ACEI:卡托普利、②血管紧张素H受体拮
抗药ARB:氯沙坦、③醛固酮受体拮抗药:螺内酯等
(2)利尿药氢氯嘎嗪、吠[I塞米等
(3)8受体阻断药美托洛尔、卡维地洛等
(4)强心昔类地高辛
(5)扩血管药硝普钠、硝酸异山梨酯、肺屈嗪、哌喋嗪
⑹其他
①非昔类正性肌力药米力农、维司力农等
②钙通道阻滞药氨氯地平
③窦房结起搏电流特异性抑制药
3、※心力衰竭的药物治疗原则
(1)采取综合措施,减轻心脏负荷;
(2)限制钠盐摄入;
(3)应用6-肾上腺素能受体阻断药;
(4)应用利尿药;
(5)应用ACEI:应用ACEI的治疗能明显推迟和减少CHF患者临床症
状的发生;
(6)无症状左心功能不全患者,可首选AC曰治疗;
(7)强心昔类药物:CHF患者,经前述综合措施治疗,仍不能有效控
制心衰临床症状时,可加用强心甘类药物;
(8)硝酸酯类血管扩张药:硝酸酯类的作用以扩张静脉容量血管为
主,尤适用于治疗肺循环淤血的左心衰竭患者
4、日抗心力衰竭的作用机制
(1)抑制血管紧张素转化酶,阻抑血管血管紧张素H的生成,从而
扩张容量血管和外周阻力血管,减轻心脏前、后负荷;(2)抑制缓激肽的
降解,增加缓激肽的水平,提高其扩血管和抗增生作用;(3)产生预防与
逆转心肌肥厚与心脏的构形重建(4)降低全身血管阻力,增加心排血量,
将低肾血管阻力,增加肾血流量
5、※试述地高辛中毒的临床症状和抢救方法。
(1)临床症状:地高辛中毒症状主要表现为胃肠道反应、神经系统
反应和心脏毒性三个方面:①.胃肠道反应:可出现厌食、恶心、呕吐、腹
痛,是中毒的早期症状,②神经系统反应:头昏嗜睡,视力模糊或黄视③心
脏毒性:表现为不同类型的心律失常
(2)解救办法:①立即停药②对过速性心律失常,轻者口服钾盐,
重者静脉滴注钾盐,严重者用苯妥英钠③利多卡因可解救室性心动过速及
心室颤动④特异性地高辛抗体可用于治疗严重的地高辛中毒
6、※常用的抗高血压药物包括哪几类。
A利尿药(diuretics)
(1)睡嗪类药物(thiazidedrugs);
(2)科利尿药(loopdiuretic);
(3)潴钾利尿药;
B血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-convertingenzymeinhibitor,
ACEI)C血管紧张素II受体阻断剂(angiotensiniireceptorblocker,ARB)
D钙通道阻滞剂(calciumchannelblockers,CCB)
E交感神经抑制药
(1)中枢性降压药;(2)神经节阻滞药;(3)交感神经末梢抑制药;
(4)a受体阻断药;
(5)B受体阻断药;(6)a、B受体阻断药。6.抗心律失常药分为
几类每类举出一种代表药。
F血管扩张药
(1)直接舒张血管药;(2)钾通道开放药:二氮嗪、毗那地尔、米
诺地尔
7、※试述抗高血压药物治疗原则
(1)个体化选药(2)同类药物,一般不宜合用。(3)小剂量开始,
平稳降压。
(4)固定的复方制剂病人服用方便,依从性好。(5)合并用药,采
用各药的按需剂量配比。
(6)选择长效药物或缓释制剂。(7)联合用药,可采用两种或两种
以上联合治疗
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