基因突变的分子

基因突变的分子第一页，共四十二页，编辑于2023年，星期五基因突变的分子细胞生物学效应前言基因突变导致蛋白功能改变基因突变引起性状改变的机制第二页，共四十二页，编辑于2023年，星期五基因突变→蛋白功能改变→细胞效应→性状改变第三页，共四十二页，编辑于2023年，星期五前言

人体疾病是细胞病变的综合反映，而细胞病变则是细胞在致病因素的作用下，组成细胞的若干分子相互作用的结果。生物因素、理化因素和遗传因素都可能通过各种途径影响到细胞内的成分，从而导致细胞病变。第四页，共四十二页，编辑于2023年，星期五基因突变引起蛋白功能改变突变影响活性蛋白的生物合成突变改变了蛋白质的功能效应突变蛋白的细胞定位与病变位置的关系蛋白质的分子异常与临床表现的关系第五页，共四十二页，编辑于2023年，星期五第六页，共四十二页，编辑于2023年，星期五一、突变蛋白

原发性损害(primaryabnormalities)

突变改变了蛋白质的一级结构继发性损害(secondaryabnormalities)

突变干扰多肽链的合成过程第七页，共四十二页，编辑于2023年，星期五突变蛋白突变与疾病的关系突变涉及的步骤原发损害病例继发性损害病例核苷酸序列转录、RNA剪切地中海贫血、HPFH转录的调节急性间隙性卟啉症mRNA翻译地中海贫血翻译的调节急性间隙性卟啉症多肽多肽链折叠LDL受体突变2型翻译后修饰Ehlers-Danlos综合征三维空间构象亚单位聚合、细胞定位胶原形成缺陷亚单位聚合和亚细胞定位的调节Zellweger综合征、I细胞病生物学功能蛋白质降解Tay-Sachs病蛋白质降解的调节未知第八页，共四十二页，编辑于2023年，星期五影响mRNA和蛋白质合成的突变

影响mRNA和蛋白质合成的原发缺陷

例如：β-珠蛋白生成障碍性贫血点突变导致转录受阻β-珠蛋白生成减少第九页，共四十二页，编辑于2023年，星期五影响mRNA和蛋白质合成速率的继发缺陷

例如：急性间隙性卟啉症血红素的合成与急性卟啉症的发生第十页，共四十二页，编辑于2023年，星期五例如：急性间隙性卟啉症

缺乏PBG脱氨酶使细胞内ALA、胆色素原不能转化为血红素，血红素含量下降；而血红素的下降则调节着ALA合成酶表达的增加ALA和胆色素原更严重的积聚，导致疾病。第十一页，共四十二页，编辑于2023年，星期五急性间隙性卟啉症（青春期以后出现神经系统症状）急性间隙性卟啉症患者患有急性间隙性卟啉症的英王乔治第十二页，共四十二页，编辑于2023年，星期五影响蛋白质结构的突变

改变蛋白质结构的原发性突变例如：Huntington舞蹈病第十三页，共四十二页，编辑于2023年，星期五例如：Huntington舞蹈病第十四页，共四十二页，编辑于2023年，星期五影响蛋白质结构的继发性因素-翻译后修饰缺陷

例如：Ehlers-Danlos综合征Ⅱ型赖氨酸羟化酶缺陷所致，胶原分子上的赖氨酸不能被羟化，使胶原分子间的连结发生障碍，而不能适应于组织细胞内胶原网络结构的形成，最终而导致结缔组织的结构改变和功能紊乱。第十五页，共四十二页，编辑于2023年，星期五Ehlers-Danlos综合征第十六页，共四十二页，编辑于2023年，星期五影响蛋白质的亚细胞定位的因素

影响蛋白质细胞转运的原发缺陷

例如：甲基丙二氨酸尿症

甲基丙二酰辅酶A羧基变位酶基因突变，使其不能进入线粒体。线粒体内的甲基丙酰CoA因此不能转变为琥珀酰CoA，在线粒体内堆积而发病。第十七页，共四十二页，编辑于2023年，星期五

影响蛋白质细胞内转运的继发因素

例如：I-细胞病

溶酶体内的酸性水解酶的转运受阻，甘露糖转变为M-6-P的酶缺陷，致酸性水解酶不能进入溶酶体而堆积于细胞质中并释放到体液中。第十八页，共四十二页，编辑于2023年，星期五I-细胞病

患者具有多种临床效应，包括骨骼异常、严重的生长迟缓和智力低下等。

第十九页，共四十二页，编辑于2023年，星期五影响蛋白质与其它因子结合的突变

影响亚单位组装成多聚体相互集积的原发突变

例如：成骨不全症

蛋白亚单位亲和力减低，如Ⅰ型胶原组装异常致使骨发育不良。第二十页，共四十二页，编辑于2023年，星期五由于不能形成多聚体蛋白而引起继发性功能缺陷

例如：Zellweger综合征（脑-肝-肾综合症）

孪生兄弟中一为Zellweger综合征患者（右），一正常。第二十一页，共四十二页，编辑于2023年，星期五影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变

影响辅助因子与蛋白质结合的原发突变

例如：同型胱氨酸尿症本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫醚合成酶与辅助因子磷酸吡哆醛的结合障碍而失去活性。大剂量的吡哆醛(维生素B6)具有一定的治疗作用

第二十二页，共四十二页，编辑于2023年，星期五第二十三页，共四十二页，编辑于2023年，星期五结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性

许多结构基因的突变者导致由其所编码的蛋白稳定性降低，而导致遗传病的发生。第二十四页，共四十二页，编辑于2023年，星期五二、突变对蛋白质功能产生了多种不同的效应

功能丢失的突变功能加强的突变新特性的突变Vonwillebrand病，vWF与血小板结合的功能加强，不易从血小板上分离，患者损伤时，带有vWF的血小板的凝血作用减弱。第二十五页，共四十二页，编辑于2023年，星期五突变对蛋白功能的效应第二十六页，共四十二页，编辑于2023年，星期五三、突变蛋白的细胞定位与病理生理发生部位组织特异性蛋白（tissue-specificprotein）突变

一般情况下，组织特异性蛋白的突变所引起的病理生理改变常局限于原发的特定的组织内部。

第二十七页，共四十二页，编辑于2023年，星期五持家蛋白的突变

持家蛋白突变所引起的临床效应通常局限在一个或几个持家蛋白起特殊作用的组织中。第二十八页，共四十二页，编辑于2023年，星期五四、突变蛋白质分子病理学与相应疾病的临床表型之间的关系

同一基因的不同突变产生不同的临床表型

同一单基因（基因座）的不同突变产生极其不同的临床表型意味着遗传异质性（等位基因异质性）与临床异质性之间存在着因果联系。第二十九页，共四十二页，编辑于2023年，星期五突变所引起的结果有时尚无法预测

目前在很多情况下，尚不能估计或推测某一突变应该或不应该引起这样或那样的生化或临床表型。第三十页，共四十二页，编辑于2023年，星期五基因突变引起性状改变的机制

先天性代谢病（遗传性酶病）分子病第三十一页，共四十二页，编辑于2023年，星期五一、基因突变可引起酶分子的缺陷

结构基因突变引起的酶结构改变

①酶完全失去活性；②酶具一定程度的活性，但稳定性降低，容易被迅速裂解而失去活性；③酶与底物的亲和力降低。④复合酶的酶蛋白分子与辅助因子的亲和力下降。调节基因突变引起酶合成速度下降

第三十二页，共四十二页，编辑于2023年，星期五二、酶缺陷通过引起代谢缺陷而使机体致病

酶的生成和体内酶促反应第三十三页，共四十二页，编辑于2023年，星期五膜转运酶的缺陷

例如：色氨酸加氧酶缺乏症

患者肠粘膜细胞上缺乏色氨酸的转运酶（色氨酸加氧酶），因而色氨酸不能被吸收。色氨酸是细胞内合成烟酰胺、5-羟色胺等的原材料，色氨酸的缺乏导致烟酰胺和5-羟色胺不能生成，从而使整个机体的代谢过程发生紊乱。临床上主要表现为：反复发作的小脑运动失调、皮肤粗糙和色素沉着或表皮破溃等。第三十四页，共四十二页，编辑于2023年，星期五色氨酸代谢示意图第三十五页，共四十二页，编辑于2023年，星期五

酶缺陷导致中间产物或底物的堆积

例如：半乳糖血症第三十六页，共四十二页，编辑于2023年，星期五

体内半乳糖代谢途径第三十七页，共四十二页，编辑于2023年，星期五次要代谢途径的开放，有可能引起某些副产物的推积

例如：苯丙酮尿症酶缺陷使代谢终产物减少或缺乏

例如：白化病第三十八页，共四十二页，编辑于2023年，星期五

苯丙氨酸与酪氨酸代谢1苯丙酮尿症2尿黑酸尿症3白化病第三十九页，共四十二页，编辑于2023年，星期五酶缺陷导致反馈抑制减弱

肾上腺皮质激素的合成第四十页，共四十二页，编辑于2023年，星期五21-羟化酶的缺陷，使孕酮和17-羟孕酮不能转化为醛固酮和可的松等盐皮质激素与糖皮质激素，却形成大量的雄烯二酮和睾酮。由于血中皮质激素的缺乏，可负反馈性地促使垂体分泌过量的促肾上腺皮质激素(ACTH)，使肾上腺皮质增生。结果并不能增加皮质激素的合成，而继续