化疗诱导的恶心和呕吐

化疗诱导的恶心和呕吐第一页，共二十四页，编辑于2023年，星期五CINV的发生机制感觉、精神因素直接刺激大脑皮质通路导致呕吐，此类多见于预期性CINV

化疗药物及其代谢产物直接刺激化学感受器触发区(chemoreceptortriggerzone,CTZ)神经递质+DA/H/5-HT3/NK1受体呕吐中枢位于脑干的小细胞性网状结构刺激传递CTZ位于脑干的最后区，因它不被血脑屏障保护，所以多种血液内的有毒物质可以作用于这里，再将信号传递到呕吐中枢而产生致呕吐作用。迷走神经大多数细胞毒药物均可刺激胃肠道粘膜,

引起粘膜损伤,导致粘膜尤其是从胃到回肠粘膜上的嗜铬细胞释放5-HT,与5-HT3受体结合产生神经冲动呕吐中枢CINV第二页，共二十四页，编辑于2023年，星期五CINV的发生机制导致呕吐的神经递质：多巴胺组胺乙酰胆碱阿片5-HT结合5-HT3受体致吐，体内90%的5-HT存在于整个胃肠的嗜铬细胞中（外周）P物质结合NK-1受体致吐，P物质与5-HT共存于嗜铬细胞中,此外还存在于脑干中与呕吐有关的两个重要部位即孤束核和最后区第三页，共二十四页，编辑于2023年，星期五呕吐的分类药物重度

中度

轻度

微度时间预期性CINV、急性CINV

、迟发性CINV、爆发性CINV

、难治性CINV

WHO0度（无恶心呕吐）、I度（恶心）

II度（短暂呕吐）、III度（呕吐需治疗）

IV度（难控制的呕吐）第四页，共二十四页，编辑于2023年，星期五CINV分类特点急性CINV：指给予化疗药物后24h以内发生的恶心呕吐，5~6h达到高峰,该类型恶心呕吐的程度常常最为严重。机制主要与肠嗜铬细胞释放5-HT有关。迟发性CINV：指在给予化疗药物24小时后出现的恶心呕吐。其中40%~50%发生于化疗后24~48小时,有时可持续5~7天,其严重程度多较急性恶心呕吐轻,但往往持续时间较长,对患者营养状况及生活质量影响较大。其发生机制不太清楚,与多因素有关,包括P物质介导,血脑屏障破坏,胃肠动力破坏及肾上腺激素分泌等因素。预期性CINV：条件反射所致,常见于既往化疗恶心呕吐控制不良的患者。其特点是恶心呕吐发生于化疗前,如患者看到或听到该化疗药物名称或嗅到该药气味时即可诱发恶心呕吐。爆发性CINV：爆发性CINV是指尽管已对患者进行了预防性处理，但其仍然发生了严重的恶心、呕吐，须行挽救性止吐治疗难治性CINV：难治性CINV是指患者在既往预防性和挽救性止吐治疗失败之后再次出现的呕吐。第五页，共二十四页，编辑于2023年，星期五CINV的影响因素药物化疗药物致吐作用的强弱药物单次剂量用法既往化疗是否合理有效应用止吐药物等有关CINV影响因素非药物年龄、性别、酒精摄入耐受量、妊娠期呕吐程度和既往化疗恶心呕吐程度等。通常年龄较轻、女性、酒量差、既往妊娠呕吐反应重、既往CINV控制不良的患者，发生恶心、呕吐的风险增大。第六页，共二十四页，编辑于2023年，星期五苯达莫司汀白消安；美法仑替莫唑胺；卡铂阿扎胞苷；OXA柔红霉素；伊达比星；CPT-11；亚砷酸阿糖胞苷>200MTX>250阿米福汀>300

AC方案

达卡巴嗪氮芥,链脲霉素BCNU>250mg/m2DDP>50mg/m2

CTX>1.5g/m2ADM>60mg/m2EPI>90mg/m2IFO>10g/m2

5-FU；MMC氟脲苷；米托蒽醌吉西他滨；培美曲塞阿霉素（脂质体）PTX；DTX白蛋白紫杉醇依托泊苷；托泊替康阿米福汀<300；50<MTX<250阿糖胞苷100-200

CINV的影响因素—药物高致吐风险药物(90%以上)

中致吐风险药物（30%-90%）低致吐风险药物（10%-30%）

静脉化疗药物微致吐风险药物（<10%）氟达拉滨；硼替佐米

阿糖胞苷<100mg/m2长春碱；长春新碱；长春瑞滨；右雷佐生门冬酰胺酶；BLM阿伦单抗；贝伐单抗；帕尼单抗；利妥昔单抗；西妥昔单抗；曲妥珠单抗第七页，共二十四页，编辑于2023年，星期五CINV的影响因素—药物中高致吐风险

六甲蜜胺；丙卡巴肼；依托泊苷；雌莫司汀；洛莫司汀白消安（>4mg/d）；环磷酰胺（>100mg/m2/d）;；替莫唑胺（>75mg/m2/d）

微-低致吐风险

苯丁酸氮芥；美法仑；羟基脲；巯嘌呤；甲氨蝶呤；卡培他滨；氟达拉滨；拓扑替康；依维莫司；雷那度胺；沙利度胺；吉非替尼；厄洛替尼；伊马替尼；达沙替尼；尼洛替尼；拉帕替尼；索拉非尼；舒尼替尼；帕唑帕尼；凡德他尼；白消安（<4mg/d）；环磷酰胺（<100mg/m2/d）；替莫唑胺（<75mg/m2/d）

Text口服化疗药物第八页，共二十四页，编辑于2023年，星期五止吐药分类第九页，共二十四页，编辑于2023年，星期五止吐药分类1.作用于化学感受器触发区：5-HT3受体拮抗剂：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼阿扎司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼NK1受体拮抗剂：阿瑞吡坦、福沙吡坦DA受体拮抗剂：甲氧氯普胺、多潘立酮吩噻嗪类：氯丙嗪、甲哌氯丙嗪丁酰苯类：氟哌啶醇、氟哌啶2.作用于呕吐中枢：H1受体阻断药：苯海拉明、异丙嗪M胆碱能受体阻断药：阿托品、东莨菪碱3.作用于大脑皮质：苯二氮卓类：地西泮、劳拉西泮大麻素类：四氢大麻酚、左南曲朵、大麻隆4.作用不明类：皮质类固醇：地塞米松，强的松可能是加强5-HT3受体拮抗剂与5-HT3受体结合能力锥体外系反应镇静、直立性低血压

镇静、口干镇静、低血压失眠、高血糖、情绪变化第十页，共二十四页，编辑于2023年，星期五止吐药—5-HT3受体拮抗剂

药物名称上市时间剂量mgt1/2h作用部位不良反应昂丹司琼1990法国83-4小肠嗜铬细胞释放5-HT3腹胀便秘头晕头痛腹泻嗜睡视力模糊QTc增加格拉司琼1991法国33-6外周和中枢神经系统高选择性托烷司琼1992英国58外周和中枢神经系统高选择性阿扎司琼1994日本104阻断腹部迷走神经多拉司琼1998德国100口服8帕洛诺司琼2003美国0.2540昂丹司琼有明显的中枢神经系统副作用,而帕洛诺司琼则不受肝肾功能、种族、年龄差异的影响.第十一页，共二十四页，编辑于2023年，星期五止吐药—5-HT3受体拮抗剂两代5-HT3受体拮抗剂的特点：项目昂丹司琼和格拉司琼帕洛诺司琼分类5-HT3竞争性拮抗剂5-HT3变构性拮抗剂结合位点1个经典结合位点2个结合位点结合方式单纯两分子结合变构结合协同作用无正协同反应（位点亲和力彼此增强）受体功能与受体分离后受体功能立刻恢复既使与受体分离仍长效抑制受体数量不变减少54%(受体内陷)帕洛诺司琼与5-HT3受体的亲和力是第一代药物的30到100倍,因此对急性和延迟性CINV都表现出较高的疗效。第十二页，共二十四页，编辑于2023年，星期五止吐药—5-HT3受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂对急性CINV疗效甚佳,但对迟发性呕吐作用轻微。多数急性呕吐是胃肠嗜铬细胞释放5-HT所致,这类呕吐对5-HT3受体拮抗剂敏感帕洛诺司琼获批适应症为预防有中度和高度致吐作用的肿瘤化疗引起的急性CINV,以及有中度致吐作用的肿瘤化疗引起的迟发性CINV。目前帕洛诺司琼惟一获准用于预防迟发性CINV的5-HT3受体拮抗剂,推荐给药方案为:化疗开始前30min静脉注射0.25mg第一代5-HT3受体拮抗剂疗效之间有无区别？第一代与第二代5-HT3受体拮抗剂之间区别在哪？第十三页，共二十四页，编辑于2023年，星期五止吐药—NK1受体拮抗剂P物质是近年来新发现的致吐神经递质，广泛存在于嗜铬细胞、迷走神经、孤束核、最后区等化疗呕吐产生的关键部位，通过与NK-1受体结合发挥生物学作用阿瑞吡坦，2003年默克公司开发经FDA批准上市的第一个NK-1受体拮抗剂，通过与NK-1受体结合来阻滞P物质的作用,可以通过血脑屏障，占领大脑中的NK-1受体，具有选择性和高亲和性，而对NK-2和NK-3受体亲和性很低获批适应症为与其他致吐药联用以预防急性或迟发性CINV，推荐给药方案为：在化疗前1h口服125mg，在第2，3天早晨口服80mg第十四页，共二十四页，编辑于2023年，星期五止吐药—NK1受体拮抗剂临床试验表明,NK-1受体拮抗剂对化疗引起的急性恶心和呕吐与5-HT3受体阻断剂有相同的作用,对延迟性呕吐作用优于5-HT3受体拮抗剂。NK-1受体阻断剂有较好的耐受性,在临床前期应用中没有出现明显的副作用阿瑞吡坦常与其他止吐药联用,只能用于防止化疗引起的恶心呕吐,而对已有恶心、呕吐症状无效。临床研究发现,NK-1受体阻断剂阿瑞吡坦和5-HT3受体阻断剂与地塞米松联合应用,使急性呕吐控制率增加20%,使延迟性呕吐控制率增加30%～40%,在以后的疗程中阿瑞吡坦没有出现耐药性第十五页，共二十四页，编辑于2023年，星期五止吐药—NK1受体拮抗剂药物相互作用及不良反应阿瑞吡坦是中等程度的CYP3A4阻断剂,应注意不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑和西沙必利等药物合用。化疗药物中已知的经由CYP3A4代谢的药物有多西他赛、紫杉醇、长春碱、长春新碱等。在临床研究中,与阿瑞吡坦合用最多的化疗药物是依托泊苷、长春瑞滨和紫杉醇,未见因药物相互作用而调整剂量者,其他几种药物,因研究不够深入,建议应特别谨慎。阿瑞吡坦与华法林合用将导致凝血酶原时间国际标准化比值(INR)显著降低,因此,对于长期服用华法林的患者,必须在阿瑞吡坦给药后的2周内严密检测INR,特别是在第7～10天内。阿瑞吡坦在严重肝功能受损患者(Child-Pugh评分>9)中的药动学和临床数据尚缺,因此在这些患者中使用需慎重第十六页，共二十四页，编辑于2023年，星期五止吐治疗发展史：1979-类固醇1981-大剂量甲氧氯普胺1983-大剂量甲氧氯普胺与类固醇并用1987-5-HT3拮抗剂1990-5-HT3拮抗剂与类固醇并用1993-5-HT3与DA受体拮抗剂并用2003-第二代5-HT3拮抗剂(帕洛诺司琼)、NK-1拮抗剂帕洛诺司琼美国FDA2003年批准上市，2008年5月在中国上市，帕洛诺司琼软胶囊2010年7月在欧洲上市2011年7月中山大学张力教授在14届世界肺癌大会上报道了阿瑞吡坦三联方案治疗呕吐的III期临床研究。第十七页，共二十四页，编辑于2023年，星期五肿瘤患者止吐治疗的基本原则止吐治疗的目的在于预防恶心和呕吐；选择低剂量高效止吐剂(口服静脉疗效相仿)；考虑止吐药物的不良反应；根据化疗方案、病人个体选择止吐药物；肿瘤患者可能有其他导致呕吐的病因（8种）；多药方案的止吐应以最强致吐药物为准；抑酸剂能够预防消化不良减轻呕吐；中度致吐化疗止吐>2天，重度致吐化疗止吐>3天；好的生活方式有助于减轻恶心呕吐。第十八页，共二十四页，编辑于2023年，星期五急性及迟发性呕吐的治疗

静脉：化疗前±劳拉西泮0.5-2mgpoorivor舌下d1-4±H2受体阻滞剂orPPI高致吐风险化疗5-HT3受体拮抗剂d1类固醇d4NK-1拮抗剂d1-3多拉司琼100mgpoOr格拉司琼2mgpo/1mgpobid/0.01mg/kgivd1Or昂丹司琼16-24mgpo/8-24mgivd1)Or帕洛诺司琼0.25mgivd1地塞米松12mgpoorivd1，8mgpod2-4地塞米松12mgpoorivd1，8mgpod2，bidd3-4阿瑞吡坦125mgpod1，80mgpod2-3Or福沙吡坦150mgivd1Or福沙吡坦115mgivd1，阿瑞吡坦80mgpod2-3第十九页，共二十四页，编辑于2023年，星期五

中致吐风险化疗静脉：Day1化疗前中致吐风险化疗5-HT3受体拮抗剂d1类固醇d1±NK-1拮抗剂d1±劳拉西泮0.5-2mgpoorivor舌下，规律使用±H2受体阻滞剂orPPI多拉司琼100mgpoOr格拉司琼2mgpo/1mgpobid/0.01mg/kgivd1Or昂丹司琼16-24mgpo/8-12mgivd1)Or帕洛诺司琼0.25mgivd1地塞米松12mgpoorivd1阿瑞吡坦125mgpod1，有需要的患者Or福沙吡坦115mgivd1任一前3药d2-3第二十页，共二十四页，编辑于2023年，星期五低微致吐风险化疗静脉：低致吐风险化疗：化疗前

地塞米松12mgpoorivd1

or甲氧氯普胺10-40mgpoorivor丙氯拉嗪10mgpoorivd1±劳拉西泮0.5-2mgpooriv±H2受体阻滞剂orPPI微致吐风险化疗：无需常规预防止吐第二十一页，共二十四页，编辑于2023年，星期五口服化疗呕吐的预防口服：高及中致吐风险化疗

化疗前开始并持续：5-HT3受体拮抗剂：格拉司琼2mgpo/1mgpobidOr昂丹司琼16-24mg±劳拉西泮0.5-2mgpo

or舌下±抑酸剂低及微致吐风险化疗出现恶心呕吐，化疗前开始并持续：甲氧氯普胺10-40mgpoor丙氯拉嗪10mgpo

or氟哌啶醇1-2mg±劳拉西泮0.5-2mgpo±H2受体阻滞剂orPPI第二十二页，共二十四页，编辑于2023年，星期五持续多天化疗的止吐推荐的总原则如下：第一次使用具有中高度催吐反应者，每天化疗前都应给予5-HT3受体拮抗剂。对具有中高度催吐反应的化疗，每天应给予DXM1次；对有可能引起严重延迟性呕吐反应者，化疗结束后予2-3天的DXM；化疗中已有皮质类固醇激素时就可不再使用DXM。对持续3天的化