肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的进展

肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展医学百事通1CKD、肾小球/小管间质病变和肾纤维化2ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.341肾小球/小管间质病变关键环节肾小球/小管间质病变研究进展小结2慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）已成为全球重要公共卫生问题CKD患者约占世界总人口10%在上海，我科流行病学调查结果提示CKD发病率在11.8%CKD发病率较高，且有持续增加趋势KhwajaA,etal.:KidneyInt2007;72(11):1316-1323ChenN,etal.NephrolDialTransplant2009;[epubaheadofprint]LiuY.KidneyInt2006;69(2):213-73肾纤维化CKD发展致终末期最终结果病理上肾小球硬化肾小管间质纤维化临床上终末期肾衰（尿毒症）4LiuY.KidneyInt2006;69(2):213-75肾纤维化肾小球损伤肾小管、间质损伤外界损伤因素CKD进展中肾小球损伤和小管间质损伤机制存在密切联系从肾纤维化角度探讨小球疾病过程中小管间质损伤发生发展机制从整体探讨CKD进展机制逆转CKD病程提供研究依据6CKD、肾小球/小管间质病变和肾纤维化2ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.341肾小球/小管间质病变关键环节肾小球/小管间质病变研究进展小结7肾小球/小管间质损伤（肾纤维化）中细胞学事件肾脏固有细胞激活促炎性细胞因子产生和释放单核/巨噬细胞、T细胞被招募并向受损部位浸润细胞转分化产生大量细胞外基质（ECM)系膜细胞、成纤维细胞、小管上皮细胞纤维瘢痕形成和肾组织重构肾实质毁损和肾功能丧失LiuY.KidneyInt2006;69(2):213-78肾小球/小管间质损伤（肾纤维化）中关键环节细胞增殖和转分化细胞凋亡细胞外基质过度分泌和沉积炎症反应9KhwajaA,etal.:KidneyInt2007;72(11):1316-1323相关细胞学事件与肾纤维化多种细胞与肾脏固有细胞交互作用结果动态病理生理过程多个进程可同时存在10LiuY.KidneyInt2006;69(2):213-7CKD、肾小球/小管间质病变和肾纤维化2ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.341肾小球/小管间质病变关键环节肾小球/小管间质病变研究进展小结11肾纤维化细胞凋亡增殖和转分化炎症反应细胞外基质OptimizedTemplateforMicrosoftPowerPoint2003系膜细胞、成纤维细胞、小管上皮细胞激活小管上皮细胞转分化单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞激活浸润趋化因子造成小管间质损伤系膜细胞、肾小球内皮和上皮细胞以及足细胞凋亡、丢失小管上皮细胞凋亡基质合成增加降解减少医学百事通，在线医生咨询细胞增殖与转分化细胞转分化一种类型的分化细胞转化为另一种分化类型的细胞的现象肾小管上皮细胞转分化肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转化过程13Yang,J.andY.Liu(2001).AmJPathol159(4):1465-75细胞增殖与转分化肾小管上皮细胞转分化关键环节肾小管细胞丢失上皮细胞黏附性-SMA重新(denovo)表达和肌动蛋白重构肾小管基底膜（tubularbasementmembrane,TBM）断裂细胞迁移和侵袭性增加14Yang,J.andY.Liu(2001).AmJPathol159(4):1465-75TGF-b与细胞增殖与转分化关键细胞因子–TGF-b15NEJM331:1286-1292,1994TG症F-b与细枝胞增谷殖与宵转分殃化Ma稻ss懂ag听ue仪,慨J.版(耽20旁00轮).猾N授at健R鸟ev抬M膏ol伙C传el逝l令Bi投ol1(尤3)科:茎16权9-设7816TG占F-b与细抬胞增寸殖与源转分滨化17医学廉百事尼通：梨ww系w.绞12鲁32熊0b叶st犁.c转omTG筋F-b与细惜胞增客殖与岁转分挖化18Wr买ig船ht济on挽,达K.虎H蛋.,盒X弃.袋Li达n,槽e牙t们al定.望(2兴00械9)吐.叮Ce抱ll肺R须es19痕(1守):冈8嘉-2救0.Ma秀ss恋ag苗ue庄,败J.池(远20幅00艰).驴N垮at款R侧ev遗M死ol四C谜el还l罢Bi衰ol1(漫3)辱:第16酸9-杂78TG窝F-b与细传胞增毅殖与局转分念化19CT迈GF（结缔禁组织熔生长换因子）CT明GF与肾敌纤维麻化即可叔早期微基因CC倡N家族TG私F-朝β上游策信号及因子欢之一在TG鹅F-猛β的诱溜导下问，可计由成厅纤维逝细胞贿等细戒胞分兆泌具有附促肾丘纤维挠化作炕用介导TG扇F-符β的促啊细胞臂增生细胞恰外基组质（ex恐tr随ac疾el供lu味la挡r论ma胳tr赶ix，EC裂M）合只成等MA毫PK途径些的ER记K和p3筋8M沫AP拣K通路义可影泥响TG粒F-我β1的这及一调岸控作恐用20Ac德ta确P已ha搏rm旱ac芒ol撕S挪in轧2受00速4,承2馒5(火4)圆:催48育5-业48躲9TS瓣P-面1（血小呀板反络应蛋主白)TS住P-腹1与肾矿纤维今化TS唱P1是一彻个大卖分子差糖蛋蕉白，钉以同乌源三其聚体骆的形皂式表帖达于锈细胞秒外基授质中TG焦F-印β下游枣信号慌因子栏之一TS辅P1通过影响LA沿P构象苦变化访使之性与活堂性TG玻F-谁β1解离村，完垂成TG悉F-衔β1的生遇物学逮活化血管合紧张臂素1受体辞，PK柳A、PK柔C及MA显PK途径堡的ER刊K通路斧和p3搜8M么AP暂K通路参与跨膜坦、胞亦浆内信号要转导TS亩P-与1通过核转轿录因颤子NF渣-κ乳B、AP赶-1与CR厅EB参与肌核内奋的信掘号传朋导21FG集F-足2（碱谋性成关纤维颈细胞彼生长肺因子2）FG漂F-撤2在肾板组织涝中表表达较要广泛系膜澡细胞从、近仰段小内管上没皮细某胞、煮肾小状球内球皮细捎胞等FG千F-网2与细舅胞增蜂殖和长转分葱化密怪切相啊关FG妖F-狗2促进汗成纤振维细组胞增斯殖及歇小管役上皮徒细胞讨转分缝化FG博F-针2造成示足细肾胞损帜伤阻断FG遗F-曲2表达裂可在an糟ti留-T众hy钱1.扮1肾炎困模型罩中减晕轻肾疫损伤22Ki瞎dn司ey秘I简nt炕2逝00子0;客5暖7:再1匙52使1–滋15回38Ki集dn艰ey顷I跨nt跑2歉00怎2;粉6装1:得17兴14沸–1守72匀8Fr傲on膝t关Bi悔os炼ci汽(迹Sc饱ho楼l漆Ed奏).网2谣00疼9亦Ju固n料1;若1:均12辟5-拖31FG侨F-痛2作用要下E-矮Ca坟dh污er存in表达FG逝F-役2作用拖下Fi另br败on恭ec妻ti洲n表达EG丈F（表俗皮生涝长因狂子）EG柏F与肾滤纤维栏化促进森成纤文维细清胞增糖殖促进扛胶原暴合成阻断EG梨F可改陵善肾额脏EC服M沉积利用EG摸FR受体拴抑制村剂(G杠ef矩it挺in嫩ib叮)可降酸低肾愁组织叠中胶指原表纵达和调活性上述朝阻断侧作用缩慧与ER货K1图/2信号饺通路租有关23FA通SE真B络J.宇2蹲00帖4腐Ma继y;奔18年(7乳):屈92惹6-搅8PD州GF（血势小板太衍生局生长袭因子各）PD晴GF与炎真症和样细胞避增殖贞密切衣相关PD腹GF包括4种异标构体假，PD匠GF路–荣A,吗B五,势C,碑D，受尤体2种-旦PD蜘GF健Ra,堤b通过MA壳PK信号滚通路奴发挥倍作用促纤黄维化店作用诱导EC侵M合成诱导录促纤裹维化姨和炎纯症介守质表习达TG害F-b1CC粱L-绍2CX叨C3脖CL皮1影响叠细胞采通透轿性影响龟细胞呀表面Ca2+通道24J对Am婆S丑oc形N盗ep适hr喇ol邮1豆9:坦1古2–挠23哄,权20恰08醛固岁酮（Al维do显st堂er沃on斥e）醛固蓬酮可左诱导别小管趣上皮陈细胞杆转分恋化通过Er扯k1牢/2信号机通路洲发挥由作用促纤炭维化墙作用千与RO耍S生成嗽有关作用煌机制排与盐典皮质肚激素砍受体钥有关带（mi斩ne哑ra谣lo董co翁rt基ic洒oi锋d森re层ce猾pt胁or，MR述)25对照宏组HK柏-2细胞醛固丙酮组醛固等酮+M恐R拮抗熄剂Am法J毯P状hy属si完ol烦R字en固al香P纵hy桥si谣ol代2璃93辣:提F7叹23成–F厘73秆1,蜻2粮00熔7肾纤皆维化细胞泽凋亡增殖返和转件分化炎症或反应细胞捆外基准质Op凉ti域mi雹ze栗d鹅Te垄mp痕la脆te祖f冤or坐M荒ic臭ro工so伍ft妹P康ow智er贪Po恼in仗t抱20农03系膜带细胞医、成尚纤维阀细胞返、小勾管上集皮细游胞激贯活小管寒上皮攻细胞容转分俩化单核疮细胞愁、巨圾噬细吃胞、垄淋巴康细胞竿激活火浸润趋化巨因子纪造成惊小管该间质圆损伤系膜沸细胞紫、肾晴小球牧内皮猪和上祸皮细并胞以诉及足样细胞己凋亡拼、丢眼失小管炊上皮商细胞荡凋亡基质洁合成巩增加降解迟减少炎症愉反应邪与肾胞纤维溪化肾纤榆维化坚过程暂中存拆在炎欧症反竭应单核且巨噬筒细胞耽等炎爽性细礼胞激调活趋化扑因子浪及其筛受体记表达陈上调CX吼CL里13CX举3C嫩R1CC阀R1CC宏R2单核鼻细胞勿趋化农因子1(窗MC惑P-储1)骨桥你蛋白残等其他TL岛R27Kh看wa绩ja屋A学,et螺a高l.:富Ki界dn鹅ey偏I座nt减2炮00朋7;歼72她(浅11柳):盛13斜16定-1挨32牺3巨噬痒细胞译和肾列纤维身化巨噬馅细胞寨浸润罗促进夕肾纤深维化28J宣Cl刮in懂I盒nv叛es掏t.萝2朽00监8廊No产ve钩mb偿er床3顺;欲11背8(古11述):斩3月52说2–恳35选30巨噬磨细胞宋和肾砖纤维补化29J慕Cl男in美I针nv贷es刻t.朵2牛00距8早No扯ve壁mb雨er墓3毕;腾11够8(中11来):恢3么52境2–勒35锯30DC与肾垦纤维筒化DC与小绝管间菊质损先伤DC（树扒突状围细胞质）是侦一种叫抗原抢递呈来细胞成熟DC功能刺激鹿初始T细胞屠启动骗或调沾控免栽疫应暖答诱导蓄调节删免疫类耐受肾脏DC对小先管间帐质损妙伤具斯有保杆护作挂用促进IC夕OS啦-L表达30J晃Am欣S蔽oc捞N摆ep歪hr抛ol猎1轻9:焰5六27茄–5年37拳,朱20血08趋化滥因子付与肾孙纤维蛾化趋化纺因子一类嚼低分丹子量冷（8～10栗kD）的驱诱导晌分泌野型细薄胞因盐子主要感作用炎症卖细胞盾表面符趋化租因子移受体孕，控变制和符调节雀炎症赏细胞组趋化竭运动聪及其捉免疫浸功能诱导扬细胞薯因子颂及黏切附分啄子表膀达、牢血管织发生杆、红灾细胞廊生成茫等参与省小管魄间质辞炎细旬胞浸偏润和赞损伤31Lu奸st定er音A澡D.宰N谜E旅ng绘l柱J奥Me植d亏19聋98役,3警38竹(7印):衔43域6-界45煤.趋化乘因子德与肾芹纤维已化趋化脱因子4个亚堡族CX币C(胶cy阴s-雄X-弦cy绵s，或α家族)CC（cy忍s-司cy堪s，或β家族找）C（仅1个cy伴s，或γ家族钳）CX忍3(庭cy乏s-沉X-毕X-闸X-唐cy菌s)与肾钥纤维节化密剑切趋灾化因拾子单核帽细胞快趋化旬蛋白-1（Mo苏no扰cy瓣te休c杰he您mo欠at腹tr林ac使ta有nt索p原ro腾te龄in敲-1，MC续P-压1）白介惨素-8（In近te败rl焰eu狂ki霸n-齐8，IL峡-8）正常T细胞摩活化新后表墙达和懒分泌交调节确蛋白扇（Re塑gu基la散te况d剪on义a拴ct膝iv茂at齿io芳n爸of循n继or池ma排l筑T岂ex蒜pr占es牺se灭d吉an煤d钟se舰cr餐et膜ed，RA码NT钩ES）32医学策百事杏通：臣推荐亩周树仇录医苦生MC铜P-出1与肾范纤维要化MC祥P-鲜1参与油肾纤到维化恳进展MP纺C-办1及其从受体产表达招在UU冒O大鼠韵模型拆中增样高MC途P-差1受体戏（CC仇R2）阻宇断剂秒可降驴低UU盟O大鼠公肾间肺质巨剑噬细流胞浸茶润CC念R2敲除扇小鼠狡肾组锄织EC盗M（Co呈l肢I）表毫达较棚对照脂组降潜低阻断MC甲P-芒1表达披后，停肾组杏织TG己F-b表达原降低33Am皮J盆P肿at床ho江l倘20勇04位;裙16双5:付2估37商–2再46UU映O大鼠阻断CC灿R2大鼠阻断CC佩R2大鼠RA悼NT听ES与肾错纤维慎化RA梁NT鹿ES与肾第纤维掠化密甩切相间关FS挣GS动物工模型怨中RA向NT均ES及其椒受体统表达延明显柴增高阻断RA奥NT瓜ES受体乓（CC萍R1）可探减少暑肾间形质中课性粒蓬细胞米浸润CC窑R1受体杯拮抗作剂可外减轻UU抓O模型松中肾卷纤维价化34J必Cl贵in渗I纳nv狼es霉t.馒2潮00摔2桌Ja愁n;蔑10希9(题2)惜:2魄51普-9A:便U碎UO组织袖中中偶性粒恒细胞殃浸润B-退D：利男用CC圆R1拮抗敌剂（BX拆47馅1)治疗捧后中说性粒无细胞宏浸润菜（不条同治傍疗时谱间）E：UU俘O组织弟中成水纤维躁细胞浑表达(F间SP蹦-1阳性)F:利用CC搭R1拮抗孟剂（BX窄47态1)治疗餐后成弹纤维鹅细胞遣表达To建ll样受际体与票肾纤雾维化To凑ll样受牢体(T背ol稍l-太li木ke胖r产ec撤ep净to妨rs你,撕TL英R)I型跨摔膜蛋表白质县，有11个亚兵族识别泊侵入爽体内凳的微脸生物纸进而鸦激活闸免疫焰细胞厉的应佣答先天挽性免伟疫系匀统中至起关老键作破用是模冻式识仍别受申体（pa滚tt兵er蔑n技re哪co累gn品it越io粗n葱re却ce酿pt女or揉s，PR笼R）的木一类妙，识捞别与而宿主免不同球的病术原体面分子35Na博t彻Im于mu斜no率l.昌2条00临1扮Au症g;爽2(冒8)磁:6研75工-8种0.J秩Am篇S韵oc瞧N细ep鸭hr夹ol挖1雕5:距8计54畜–8司67旦,锹20月04To沈ll样受正体与居肾纤废维化TL贞R与肾住纤维查化参与秘小管絮间质演炎性宏细胞藏浸润TL且R4与巨仁噬细躺胞TL被R与DC交互村作用裕等36J膀Am拾S雅oc棚N培ep尾hr妨ol回1凳5:轧8梢54尽–8易67臣,步20木04To板ll样受赠体与继肾纤锋维化TL崖R2参与穴肾纤做维化UU董O小鼠慌模型麦中，TL律R2表达肿上调敲除TL社R2小鼠蓝，肾摘小管颤间质设损伤咬较对竞照组既轻，终炎性图细胞挽浸润丙程度趣低37巨噬细胞浸润a-SMA表达PL岭oS脱O房诚NE葱.缓20讨09利M宪ay潮2汤7;颂4(尝5)趋:e党57挥04池.纤维伯细胞白（fi攀br伙oc绍yt疫e)、炎焦症介南质和杂肾纤康维化38Ki骂dn港ey馋I似nt连er猜na淡ti政on准al冒(姓20肾07字)触72真,描26裹9–昨27侄3肾纤读维化细胞倒凋亡增殖山和转归分化炎症友反应细胞拐外基盼质Op戚ti挤mi摆ze欠d毫Te忘mp屯la脚te态f悟or万M怜ic因ro丛so佩ft碧P夏ow象er雅Po念in坡t巾20己03系膜推细胞跃、成吉纤维还细胞俯、小辆管上丝式皮细脾胞激叫活小管治上皮伐细胞到转分粮化单核酒细胞宽、巨勿噬细条胞、卡淋巴氏细胞云激活场浸润趋化狱因子僚造成肯小管编间质腰损伤系膜头细胞悄、肾污小球殖内皮卸和上品皮细愿胞以书及足屑细胞枪凋亡施、丢占失小管显上皮凤细胞孙凋亡基质眼合成扇增加降解外减少Cy里cl沫in（细匠胞周伯期调蓄节蛋低白）Cy正cl蛾in作用调节医细胞屋增生调节翼细胞群周期细胞榜分化洪、细织胞凋哈亡Cy拌cl纲in依赖垦激酶彼抑制龄剂可甩改善盟塌陷树性肾笼小球司肾炎惑的间崭质损童伤40J魄Am搁S症oc闭N弟ep城hr渣ol竿1弟5:棚1优21蹲2–驰12敏22倒,放20拉04TG什F-bTG皮F-b可同蛇时引狡起细蝇胞转批分化储和凋蚁亡小管惊上皮酸细胞博中TG辩F-b促凋册亡作哗用可掏独立由于EM迷T作用与EG雀F有关在足叙细胞拒中TG俭F-b促凋找亡作伟用与p3池8-稀MA梳PK和Ca骄sp寒as剧e-波3有关Sm拴ad诱7亦可谋诱导们足细贡胞凋成亡41Am春J引P姿hy银si居ol穴R惕en搅al哑P统hy冠si秩ol惕2彩90肤:翻F1抬20背2–悬F1盼21厉2,捞2券00境6J.氧C进li转n.营I自nv染es选t.10百8:齐