细胞治疗钱宝华

上海长海医院输血科钱宝华恶性肿瘤的细胞免疫疗法细胞治疗的概念广义：指给机体输入或去除细胞制剂，以增强/减弱机体的免疫应答，恢复机体的正常功能与状态。例如使用各种细胞性血液成分、细胞疫苗、干细胞移植、过继免疫细胞治疗等狭义：是取患者自身或无关供体的免疫细胞在体外经特异性抗原和细胞因子刺激，活化、增殖后，再转输入患者体内，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用细胞治疗种类细胞疫苗肿瘤细胞疫苗基因修饰瘤苗干细胞造血干细胞（骨髓、外周血、脐血）间充质干细胞其他干细胞免疫性细胞DC细胞特异性杀伤性T细胞LAK细胞和CIK细胞过继性细胞治疗是继手术、放疗、化疗之后的第四种模式，是最有效的免疫治疗手段之一美国食品和药品管理局（FDA）于2005年批准应用干细胞治疗心肌梗塞和创伤性脑损伤，使细胞治疗从科研走向了临床阶段理想的过继性细胞免疫治疗的活性细胞的必备条件是：对肿瘤细胞有特异性的选择性杀伤活性，对正常细胞无明显作用，不产生GVHD，无排斥，宿主能耐受，细胞来源丰富，能在体内增殖，无致热原，无致病原过继性免疫细胞治疗的优点免疫细胞通过在体外培养，绕过体内肿瘤免疫障碍，原来对肿瘤抗原已产生耐受的免疫细胞可以恢复其敏感性免疫细胞的活化及效应过程由细胞因子介导，体外活化扩增大量的抗肿瘤免疫细胞更有效免疫细胞的体外活化扩增可避免一些制剂体内大量应用带来的严重毒副作用在体外大量扩增自体或异基因的抗肿瘤免疫细胞，其数量大于肿瘤疫苗在体内激活的效应细胞数DC治疗性疫苗的近期临床研究

抗原致敏DC的策略

表位肽、肿瘤抗原蛋白、编码肿瘤抗原的DNA、mRNA、病毒载体、肿瘤细胞裂解物、凋亡小体树突状细胞＋细胞因子(IL-2,IFN-γ等)树突状细胞＋佐剂(CD40L,KLH,Flt-3等)树突状细胞＋淋巴细胞抗原致敏的DC治疗的输注途径静脉皮下皮内肿瘤局部淋巴结内淋巴内DC疫苗在前列腺癌治疗中的应用以DC治疗性疫苗研发著名的Dendroen公司，2005年已经完成了前列腺癌DC治疗性疫苗(前列腺磷酸酯酶与GM-CSF的融合蛋白致敏的DC,PROVENGE)的I-III期临床研究，获得了明显的疗效，已经向FDA提出上市申请

在III期临床试验的第一阶段(D9901)，127例接受治疗的前列腺癌患者中位生存时间及3年生存率分别为25.9个月和34%，高于安慰剂组的21.4和11%，而在III期临床试验的第二阶段(D9902A)接受治疗的98例患者中，中位生存时间及3年生存率分别为19个月和32%，亦高于安慰剂组的15.4个月和21%，全部III期临床试验中接受治疗的患者中位生存时间及3年生存率分别为23.2个月和33%，显著高于安慰剂组的18.9个月和15%。DC疫苗在恶性黑色素瘤治疗中的应用Michael对Ⅳ期恶性黑色素瘤患者进行了Ⅰ/Ⅱ期的临床试验，采用经照射的自身肿瘤细胞刺激的DC经皮下输注于患者的方法。17例有足够的肿瘤组织刺激DC而接受治疗的病例，在分别接受0.9×106或5×106DC治疗后出现3例CR，平均维持时间为35个月，3例PR，维持时间分别为19.5、8、21个月，以及6例PD（其中一例在14个月后转为CR），患者对不同剂量的DC均有良好的耐受，未见明显的副作用。

DC疫苗队在肾衰癌治喂疗中逆的应听用Ho章lt兰l等20口02年完竹成对35名转茎移性引肾癌挪患者雨的DC临床他试验婶。肿振瘤抗侵原为夏自体架或异参体癌找细胞扭系A-叨49崖8溶解张产物弯以及KL仙H。2/犯27名患驱者出各现CR，1名PR，7名SD，17名PD。11巩/1势1出现蹈对KL轿H的强么免疫抓反应屯，5/主6出现禁对瘤轧胎抗场原(O悠FA抄/L聪RP未成疏熟的刊层粘摇蛋白摇受体)免疫音反应嚷的增挠强，盖到结蒸果公灰布，虏平均狮随访嘉时间32月，叛且有8名病须人存践活。非成闯熟DC瘤内丑注射临在神绍经胶好质瘤小治疗臭中的寺应用Ya摆ma秃na览ka等进丧行了灯自体咳肿瘤界细胞眯裂解葱物致蚀敏的DC治疗熊复发浑的神浆经胶诊质瘤李的Ⅰ/码Ⅱ期临纲床试纪验，枣致敏艰的DC经OK楚-4驳32细胞门刺激耽成熟或擦不经书其刺危激的非成岁熟的DC，采造用经皮内率注射个或瘤箩内与滔皮内相瓜结合议的方杠法输咬入患者堡体内茧。在24名接酸受治背疗的缘瑞患者挽中，1/赴24捆P畏R，3/只24陆M龟R，10泪/2嗽4硬SD，10莲/2抬4烈PD，4期胶俗质瘤赌患者蹈的总躲体生摔存时谁间为48班0天，给明显第高于柏对照瓜组，臣采用秆两种盖输注恳方式侍结合间的患申者的差有效贼率高岭于单棍一输崭注方馋式的逆患者纠，接铃受治斜疗的理患者EL表IS扰PO乳T和DT慕H检测忍均标竿明体邮内产着生了跟免疫罩反应佳。供者辨淋巴内细胞备输注(D业LI盘)供者炊淋巴潮细胞革可识计别宿索主细矩胞表援面主轨要组份织相趋容性坐抗原(M秘HC葬)、次码要组冈织相烘容性虚抗原(Mi伯HC)和肿找瘤相谎关抗民原，僻是天任然有待效的抽抗肿堆瘤工既具DL剑I适用析于恶颈性血环液病BM蚂T后早通期复姑发的析患者恳及al黑lo-B匀MT后Ep静st猾ei斯n-Ba逐IT病毒炊相关凶的淋个巴细秃胞增器殖性启疾病姜、巨青细胞浊病毒键感染交和腺俗病毒邮感染牛等DL浮I发挥GV秋L的效味应细帝胞细胞说毒T细胞挥：免创疫表锯型为CD淡3+才CD欣8+铃CD洲16棚-可有CD跃4+超)；其跟完全签激活鲜需特遮异性轰抗原停，抗炊原递康呈细却胞包略括树挺突状敌细胞觉、协舅同刺壶激分萝子及巨辅助绞细胞高等NK细胞梁：免怕疫表昼型为CD驱3-宴CD屯56肉+C圣D1形6+。可亚被多脖种细逼胞因寺子激旦活，替尤其IL美-2、IL烘-1估2NK样细伙胞：继免疫壮表型浙为CD奥3+己CD承56苍+，可醉产生列粒细忙胞-巨噬摄细胞范集落企刺激趟因子(G摔M-剖CS余F)，干况扰素(I玩FN剩)及肿森瘤坏胆死因遗子(T稍NF劲)，但长不产妨生IL精-姜4，体扛内活蛛化不磁需要众外源停性IL指-2慌1DL暑I治疗BM哀T后白订血病岭复发埋的特泼点起效拣时间在较慢惧：多遵出现酱于治腹疗后3～7周，分达到筹分子商水平材缓解御所需括时问淋更长盐，约漏半年堤以上显效不者常样伴有壤轻度概至中上度的单急性红和/或慢描性GV武HDal言to克-B结MT后DL米I的GV轮HD较al眨Lo-B怠MT后并跪发的GV硬HD轻，奖较易堵处理那，与胜输人中的异项基因弄细胞疤数量鼻不成注比例DL饭I治疗挣效果赞有明辟显的巡寿疾病抓相关典性，富虽对典各类感白血殃病复赶发均屋能产圆生一森定的坝逆转字作用功，但渴对CM银1的疗以效最射佳IL汤-2等细疫胞因汁子可反增强DL宰I的GV煌L效应细胞器因子崖激活新的杀鄙伤细妙胞（CI阔K细胞窗）CI炒K细胞摘是将特人外站周血苍单个舟核细础胞在擦体外趣用多仔种细限胞因巧子[如抗CD笑3单抗(C拾D3槐Mc曲Ab抚)、白学介素(I岭L)燥-2、干妨扰素(I哥FN撕)-基γ及IL伙-1潜α等]共同躺培养跳一段丑时间壤后获包得的,具有倚非主送要组蜡织相症容性赏抗原(M尾HC它)限制盒性杀鬼瘤活尤性的筋一群太异质帅细胞CI痕K细胞恶主要俯用于截自体灾骨髓糖移植柱物的秀净化荷、微敢小残塔留病庙灶的尺清除畏及晚蜻期恶顷性肿授瘤(包括晋急慢帆性血慈液系维统恶惑性疾械病和肥各种虹实体风瘤)的免刘疫治蓬疗CI封K细胞饥抗肿五瘤的层特点CI字K细胞撤增值菜速度丽快，谜且细队胞活芬性也排大大胖增强玻。CI露K细胞竖在培疑养过貌程中它加入业多种钱细胞害因子旬后，到其细爪胞增常值速取度迅涂速加蚁快，译远远赵超过LA锐K细胞瘦，经石过2－3周左枣右的诱培养汗，其烛中CD皇3、CD逃56细胞恢不仅笼绝对己数量传增加50－10垂00倍，割而且更其在丸总细惑胞中激所占士百分贱比也欣大幅尽上升杀瘤烦活性诱高：匙其体可内的国杀瘤贺细胞什毒性考的维捞持不崭必依茫赖大勺剂量编外源绸性IL稠-2的持破续给狗予，唉其杀盾伤单播位（TL药U）为LA膛K细胞链的73倍以勺上具有狮识别桥肿瘤侦的机隐制，渡对正返常细重胞无凉毒性尺作用验。CI司K细胞奴杀瘤反活性甲不受Cs挽A、FK砖50酸6等免阶疫抑燥制剂访的影沉响，棍其对踢正常染骨髓辛造血幻玉前体陶细胞砖毒性报很小CI贩K细胞毛抗肿胀瘤的糖特点杀瘤蛋谱广爸，没窜有T淋巴叔细胞补杀伤达时的MH陵C限制候性，脖对于无多肿俭瘤细班胞系签和新疯鲜肿贸瘤组面织均词表现御出较捕大的距杀伤圾活性瞧。可址用于雅白血刻病、蛋淋巴百瘤、哗胃癌改、肺泼癌、暂大肠荣癌等橡多种卫肿瘤属的治遮疗对多度重耐日药肿典瘤细燃胞同慢样敏谊感：勉研究屯发现CI合K细胞驾对化怀疗敏竞感的归亲本遇细胞布和不糟敏感净的转其化细渠胞均恳具有赶强大惩的杀氧伤活注性能抵读抗肿柄瘤细兴胞引粪发的砌效应童细胞Fa歌s－Fa千sL凋亡犯：研排究表殿明过夫继性县免疫页治疗捧失败破的一逃个重纸要原烛因是疾效应钻细胞日被肿探瘤细泪胞表睬面表笼达的述某些撤蛋白筋诱导斗而凋诵亡，爽而CI菠K细胞根虽然夕在Fa枯s被占妹据后换会引校起少剂量细临胞凋催亡，到但对魔其杀精瘤细称胞毒摇性没份有明画显影瞎响，Ve朴rn债er绒is的研乖究表躬明CI舅K细胞彻具有峡合成Fa恰sL的能侨力CI解K细胞贯与LA惩K细胞姜、TI偿L细胞停的差债别LA闭K细胞秆主要去来源约于CD洽3、CD盗56固N探K细胞母，对海靶细怖胞的幼杀伤叙性无MH掉C限制涌性，背但由哨于LA档K细胞择体外滚扩增畅能力赶较低牢和体情内杀叼瘤活认性不企高，杠故临奔床应秤用受乡丰到限悟制TI丘L细胞捞是从牌肿瘤扎组织护中分使离出除来的带具有替杀伤永肿瘤巡寿细胞桂特性爷的淋谣巴细判胞，价杀伤微活性王较LA译K强，卖但是昏对肿算瘤的沃杀伤曾作用慕有MH挖C限制贸性，怨其在定分离缠过程转中容丹易变锋异同疏时体称外扩拜增较排为困不难，糕因此哈难以羡广泛袄应用监于临厘床CI尼K细胞并的杀街伤活课性明有显较LA戚K细胞脸为高摧，具坑有非MH枪C限制只性，肿其不硬似TI熔L细胞鸭样需造要与列肿瘤匙细胞虾直接桶接触候才能早增殖腹。由默于CI展K细胞状具有烂高增安殖能叶力和逃高细径胞毒嫌力且仔对正波常骨冷髓细帽胞抑贺制轻渴微，却其更功适用古于肿小瘤生断物治绣疗项目CD3CD4CD8CD3+CD56+CD3-CD56+CIK99.825.870.936.90.21LAK83.227.156.91.630.56CI充K细胞拼与LA兰K细胞监、TI妹L细胞羽的差为别CI烧K细胞档的作殿用机浴制释放梳多种晓炎性榴细胞趴因子,如IF光N-淹γ、TN沉F-昼α、穿絮孔素云、颗霞粒酶B等杀留伤肿淘瘤细责胞,亦可阁通过Fa久s途径勇诱导认肿瘤充细胞素凋亡CI此K细胞香中的CD禽4+隔T细胞弃通过碎释放利多种鹅免疫盾活性爬细胞懒因子济上调盲机体君免疫钳力,并诱输导肿植瘤细纷胞凋贫亡来铺发挥季其抗甜肿瘤发效应爆。CI珠K细胞有与树性突状眠细胞(D恒C)共同锤孵育带后,可有另效降察低其去中抑攻制性CD错4+打CD波25利+调节T细胞瓦比例,从而焦显著某增强CI谎K细胞降对多袍种肿减瘤细菠胞的参杀伤回活性童春涝容等爬对11俗1例急牧性白浴血病谅患者术行自痕体CI塔K或DC资-C桶IK治疗,9缺6例达弱完全椅缓解(C裁R)潮,7年无经病生固存率(D嗽FS栗)为66悦%Sc波hm犬id鲜t亏Wo杯lf等利患用人IL暮-2cD循NA转染咐的CI粪K细胞梳治疗凑了10例转炒移性硬实体星瘤患埋者,1例CR冶,3例病胀情稳粱定病种例数CRPRMRSDPDCR+PR%胃癌14543832185342（30.0）肝癌8822229211724（27.3）肺癌68131189932（47.0）胰腺癌501141571315（30.0）卵巢癌2711