冠心病与心率

康忻®抑制交感神经过度激活

——冠心病治疗的基石交感神经过度激活是冠心病重要的发病机制，控制心率可改善患者预后交感神经活性增强与

心率增快是冠心病发病的重要机制心率增快动脉切应力↑氧供需失衡斑块破裂心肌缺血/梗死心梗心绞痛心肌耗氧量增加舒张期时间缩短冠状动脉灌注时间缩短内皮功能障碍冠脉血流受阻CanJCardiol.2008May;24SupplA_3A-8A动脉粥样硬化1.CruickshankJM.CardiovascularDrugsandTherapy,2002;16:457-470;2.β肾上腺素能受体阻滞剂的规范使用.人民卫生出版社交感神经过度激活是冠心病事件和并发症的危险因素交感过度激活，去甲肾上腺素↑，肾上腺素↑，β1受体

心率↑心肌耗氧量↑心律失常猝死心力衰竭终点事件斑块破裂血栓形成心绞痛心肌梗死CON/2016/SL25V1有效期2017/07

交感神经过度激活的清晨

是一天之中心血管事件的最高发时段LF/HF：反应交感和副交感神经活性比值增高，表明交感活性增强清晨交感活性增强1.AmJCardiol.1997Jun1;79(11):1512-6.;2.KawanoY.etal.J.ofHypertension1994,12:1405-1412清晨心源性猝死的发生率

较其它时段高29%清晨急性心梗的发生率较其它时段高40%一天中的时间18:00-23:591500020000250000:00-5:596:00-11:5912:00-17:59心梗的例数1000050000清晨心梗额外发生例数预计发生心梗例数18:00-23:5930004000500060000:00-5:596:00-11:5912:00-17:59心源性猝死的例数200010000清晨心源性猝死额外发生例数预计发生心源性猝死例数一天中的时间CON/2016/SL25V1有效期2017/07心率是反映交感神经活性的“窗口”

本研究共纳入243位年龄为50.0±12.1岁的受试者，其中38位是血压正常的健康对照，113位是未经治疗的原发性高血压患者，27位是血压正常的肥胖患者，65位为充血性心衰患者。测量每位受试者在仰卧10分钟后的平均动脉压（手指血压），心脏速率（心电图），静脉血浆去甲肾上腺素（高效液相色谱法）和节后传出肌肉交感神经活性（位于腓神经的微神经）。吴学思.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.2.GrassiG,etal.JHypertens.1998;16(11):1635-9.CON/2016/SL25V1有效期2017/07CLARIFY研究：

心率增快与冠心病患者的症状显著相关PLoSOne.2012;7(5):e36284.CLARIFY研究是一项国际前瞻性的观察性研究。入组了45个国家33,438名的稳定性冠心病患者。结果显示：心率大于70bpm与CAD患者心绞痛的发生率、严重程度以及心肌缺血独立相关（P<0.0001）.17.421.92514.716.117.2≤60bpm

60-69bpm

≥70bpm发生比例心绞痛心肌缺血CON/2016/SL25V1有效期2017/07（%）CASS研究：心率增快是冠心病患者心血管事件和

死亡的独立危险因素EurHeartJ.2005May;26(10)_967-74校正其他危险因素后静息心率与总死亡率的生存曲线CASS研究共纳入24913例可疑/已确诊的CAD患者，平均随访14.7年研究显示，心率增快显著增加冠心病患者的心血管事件再入院率和全因死亡率等（P<0.0001）≦62bpm63-70bpm71-76bpm77-82bpm≧83bpm≦62bpm63-70bpm71-76bpm77-82bpm≧83bpm校正其他危险因素后静息心率与心血管死亡率的生存曲线随访时间（年）随访时间（年）RHRRHRCON/2016/SL25V1有效期2017/07荟萃分析显示：

降低心率能显著改善冠心病患者预后纳入25项随机对照临床试验共计30904名冠心病患者的荟萃分析，结果表明，每降低心率10bpm能明显降低CAD患者的相对风险：心脏性死亡30%、猝死39%、全因死亡20%、非致死性心梗复发21%。EurHeartJ.2007Dec;28(24)_3012-9全因死亡心脏死亡心血管死亡猝死非致死性心梗复发致死和非致死心梗心脏事件（致死非致死）终点比值比相对风险比值比相对风险比值比相对风险心率亚组分析P值Meta回归P值心率每降低10bpm的风险降低百分比CON/2016/SL25V1有效期2017/07心率较快：≥79bpm心率慢：40-78bpmValue研究是一项前瞻性的随机双盲对照平行研究，共入选了15,245例高血压患者，随访5年研究结果显示：心率较快的患者即使血压得到良好控制，其心血管事件发生率也明显高于心率慢的患者（P＜0.01）血压和心率的双重控制可以更有效地降低剩余风险最大化减少心血管事件血压控制良好但心率未控制的患者较血压和心率都得到良好控制的患者，心血管事件发生率升高AmJCardiol.2012Mar1;109(5)_685-92血压的良好控制

是否足以降低心血管事件的风险?β受体阻滞剂抑制过度激活的交感神经活性是冠心病治疗的基石CON/2016/SL25V1有效期2017/07β受体阻滞剂改善症状的机制：改善症状和预后

抑制交感神经过度激活，减慢心率，降低心肌耗氧量交感神经活性↑去甲肾上腺素（NE）↑肾上腺素（Adr）↑心脏β受体

HR↑心肌收缩力↑心输出量↑心肌耗氧量↑心肌缺血缺氧β受体阻滞剂

β受体阻滞剂抑制交感神经过度激活，减慢心率，降低心肌收缩力，从而使心脏耗氧量减少，改善心肌缺血症状，改善心肌重构，预防猝死和MI2009β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识CON/2016/SL25V1有效期2017/07HR↑心肌收缩力↑心肌扩大，电稳定性↓缺血性心脏病，恶性心律失常心衰、猝死β受体阻滞剂改善预后的机制：

抑制交感神经过度激活，延缓冠心病进展1.CruickshankJM.CardiovascularDrugsandTherapy,2002;16:457-470;2.β肾上腺素能受体阻滞剂的规范使用.人民卫生出版社.交感过度激活去甲肾上腺素↑肾上腺素↑β1受体快速心律失常血栓形成斑块破裂冠心病进展心率↑心肌耗氧量↑心率是评价交感神经兴奋及用药反应性的良好指标CON/2016/SL25V1有效期2017/07指南推荐受体阻滞剂应用于多类冠心病全部I类推荐稳定性心绞痛不稳定性心绞痛冠心病二级预防CON/2016/SL25V1有效期2017/072007《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》2007《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》2013《冠心病康复与二级预防中国专家共识》β受体阻滞剂是冠心病治疗的基础用药2007年中国2013年ESC国内外指南均要求心率控制在55-60次／分β受体阻滞剂是冠心病治疗的基础用药，若无禁忌，所有冠心病患者都应该使用《β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识》CON/2016/SL25V1有效期2017/07指南推荐β受体阻滞剂用于改善稳定性心绞痛的症状和预后《中国稳定性心绞痛治疗指南》2007年中国稳定性心绞痛治疗指南改善预后的药物治疗建议：心肌梗死后稳定性心绞痛或心力衰竭患者使用β受体阻滞剂(I级推荐，证据水平A)改善症状的药物治疗建议：使用β受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量。选择的剂型及给药次数应能24小时抗心肌缺血（I级推荐）CON/2016/SL25V1有效期2017/07受体阻滞剂在中国冠心病患者中未充分发挥其应有的价值

CON/2016/SL25V1有效期2017/07“……ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,β阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大”RosendorffC.etal.Circulation.2007;115;2761-2788.2007AHA指出：不同β受体阻滞剂存在较大异质性CON/2016/SL25V1有效期2017/07康忻®是国内选择性最高的β1受体阻滞剂

1.WellsteinA,etal.JCardiovascPharmacol.1986;8(Suppl.11):36-40;2.WellsteinA,etal.EurHeartJ.1987;8(Suppl.M):3–81高选择性带来的益处:更好的血压心率双重控制更好的心脏保护更好的安全性比索洛尔1:75阿替洛尔1:35美托洛尔1:201.8:1选择比率（β2/β1）普萘洛尔β1选择性双盲对照研究，纳入男性健康受试者24人随机分为到普泰洛尔、阿替洛尔、富马酸比索洛尔片、美托洛尔组，每组4人，在使用相应的药物治疗后抽取血液离心储存，通过放射性受体配体结合实验研究不同药物对不同β受体的选择性1放射性受体配体结合实验：实验主要应用放射性核素标记配基与特异受体相结合，本文用的放射性标记物是3H-CGP12177，有文章证实3H-CGP12177是最理想的测量测量β1和β2受体的放射性配体，因其对两种受体的亲和性非常相似2CON/2016/SL25V1有效期2017/07注：康忻®-富马酸比索洛尔片康忻®有效降低清晨交感神经过度激活研究纳入102例高血压患者，随访3个月；研究通过测量清晨的BRS来评估对自主神经活性的影响结果显示：康忻®组治疗后显著升高清晨的BRS，有效控制交感神经活性AmJHypertens.2015Jul;28(7)：858-67.BRS:Baroreflexsensitivity，压力反射敏感性BRS越高，代表迷走神经活性增加，交感神经活性减弱CON/2016/SL25V1有效期2017/07注：康忻®-富马酸比索洛尔片康忻®降低高血压患者清晨和24h心率

优于美托洛尔CREATIVEESH2015posterMay30CON/2016/SL25V1有效期2017/07*：最后4小时指下次给要前的最后4小时，在本研究中为4-8am.，新疆地区为6-10am。注：康忻®-富马酸比索洛尔片康忻®能显著降低稳定性心绞痛患者

清晨心肌缺血的发作次数JAmCollCardiol.1995Jan;25(1)_231-8.TIBBS研究：一项随机双盲，平行对照研究比较富马酸比索洛尔片与硝苯地平缓释片对稳定性心绞痛患者短暂缺血事件的影响，入组了欧洲7个国家30个中心330名患者，富马酸比索洛尔片组（n=161），硝苯地平缓释片组（n=169)。CON/2016/SL25V1有效期2017/07注：康忻®-富马酸比索洛尔片康忻®显著提高稳定性心绞痛患者无事件生存率TIBBS随访研究共纳入520例稳定性心绞痛患者，随机予以比索洛尔或硝苯地平，持续8周；随访1年结果显示：与硝苯地平相缓释片比，富马酸比索洛尔片组心血管事件发生率进一步降低11%（P=0.033）。*心血管事件包括：心血管死亡、非心血管死亡、非致死性急性心梗、不稳定型心绞痛入院、经皮冠状动脉腔内成形术、冠状动脉旁路移植术JAmCollCardiol.1996Jul;28(1)_20-4.CON/2016/SL25V1有效期2017/07注：康忻®-富马酸比索洛尔片康忻®治疗冠心病的用法用量对于所有适应症，应在早晨并可以在进餐时服用本品。

高血压或心绞痛的治疗：通常每日一次，每次5mg富马酸比索洛尔。轻度高血压患者可以从2.5mg富马酸比索洛尔开始治疗。如果效果均不明显，可增至每日一次，每次10mg富马酸比索洛尔。轻、中度肝、肾功能不全的患者通常不需要调整剂量。

慢性稳定性心力衰竭（CHF）的治疗：应从低剂量每日一次，每次1.25mg开始，如果耐受性良好，逐渐增加剂量。最大推荐剂量为10mg，每日一次。康忻®说明书CON/2016/SL25V1有效期2017/07注：康忻®-富马酸比索洛尔片在高血压和冠心病患者的对照临床研究表明：10mg的比索洛尔/日与100mg/日的美托洛尔、100mg/日的阿替洛尔、160mg/日的普萘洛尔相当。比索洛尔100mg／天美托洛尔10mg／天阿替洛尔普萘洛尔100mg／天160mg／天比索洛尔10mg／天比索洛尔10mg／天康忻®与其它β受体阻滞剂的剂量换算CON/2016/SL25V1有效期2017/07康忻®说明书EurHeartJ.

1987Dec;8SupplM:103-13.总

结交感神经过度激活是冠心病重要的发病机制，心率是反应交感神经活性的窗口，控制心率可改善患者预后

β-受体阻滞剂有效改善冠心病患者的症状和预后，是冠心病治疗的基石

β-受体阻滞剂在中国冠心病患者中未充分发挥其应有的价值，临床应选择24小时有效抑制交感神经过度激活且β1高选的β受体阻滞剂

康忻®是目前临床ß1选择性最高的β受体阻滞剂，有效控制24小时交感神经过度激活，降低清晨和24小时心率优于美托洛尔，并改善患者症状和预后CON/2016/SL25V1有效期2017/07谢谢清晨交感神经活性的变化，

同血压波动和心血管事件的发生风险息息相关交感神经活性变化同血压波动和心血管事件发生的风险相关；尤其是清晨时分，交感活性增强，导致血压升高和心血管事件发生增多：是反映交感和副交感的重要指标之一，比值增高，提示交感神经神经活性增高

AmJCardiol.1997Jun1;79(11):1512-6.清晨是一天之中心血管事件的最高发时段

清晨心源性猝死的发生率

较其它时段高29%清晨心源性猝死额外发生例数预计发生心源性猝死例数

清晨急性心梗的发生率

较其它时段高40%清晨心梗额外发生例数预计发生心梗例数一天中的时间心梗的例数心梗的例数一天中的时间清晨心率增快，是心血管死亡的独立危险因素AmJHypertens.2004Nov;17(11Pt1)1005-10Ohasama研究共纳入1780例受试者，评估其清晨心率（起床1小时以内在家自测）与心血管死亡的关系，平均随访10.5年。结果显示，清晨心率每增加5bpm，心血管死亡风险增加17%（p=0.004）心率（bpm）心血管死亡风险

心率是反映交感神经活性的“窗口”

本研究共纳入243位年龄为50.0±12.1岁的受试者，其中38位是血压正常的健康对照，113位是未经治疗的严重高血压患者，27位是血压正常的肥胖患者，65位为充血性心衰患者。测量每位受试者在仰卧10分钟后的平均动脉压（手指血压），心脏速率（心电图），静脉血浆去甲肾上腺素（高效液相色谱法）和节后传出肌肉交感神经活性（位于腓神经的微神经）。1.吴学思.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.2.GrassiG,etal.JHypertens.1998;16(11):1635-9.32清晨，血压和心率双重控制最有价值的时刻!优选解决方案长效高选择性ß1受体阻滞剂,有效抑制24

小时交感活性，实现血压和心率双重控制在五大类降压药物中，

只有β受体阻滞剂

可以抑制交感神经活性，

实现血压心率的双重控制中国高血压杂志2013年第四期“……β受体阻滞剂是心率控制的首选用药，在高血压治疗中居于重要地位，目前临床中首选β1受体选择性高的药物。应当选择恰当的患者人群使用β受体阻滞剂，进行个体化的心率管理。……”比索洛尔是国内β1受体选择性最高的β受体阻滞剂双盲对照研究，纳入男性健康受试者24人随机分为到普泰洛尔、阿替洛尔、富马酸比索洛尔、美托洛尔组，每组4人，在使用相应的药物治疗后抽取血液离心储存，通过放射性受体配体结合实验研究不同药物对不同β受体的选择性1放射性受体配体结合实验：实验主要应用放射性核素标记配基与特异受体相结合，本文用的放射性标记物是3H-CGP12177，有文章证实3H-CGP12177是最理想的测量测量β1和β2受体的放射性配体，因其对两种受体的亲和性非常相似2比索洛尔1:75阿替洛尔1:35美托洛尔1:201.8:1选择比率（β2/β1）普萘洛尔β1选择性1.EurHeartJ.1987;8(Suppl.M):3-82.NaunynSchmiedebergsArchPharmacol.

2006;374(2):99-105.比索洛尔半衰期长,24小时平稳降压降低晨峰风险1.中国医学前沿杂志.2013;5(4):58-66.2.KeimHJ,Therapiewoche1988;47:3507-3513比索洛尔半衰期为10-12小时，血压控制谷峰比为78%1晨峰风险探索血压和心率24小时有效控制的优选方案2015ESHposterCON/2015/SL11V1有效期2016年8月

CompaRisonofbisoprololwithmEtoprolol

succinAte

susTained-releaseonheartrateandbloodpressureinhypertensiVE

patients富马酸比索洛尔和美托洛尔缓释片对轻中度高血压患者的血压和心率控制的比较研究

研究目的CON/2015/SL11V1有效期2016年8月富马酸比索洛尔片平均动态心率控制优于美托洛尔缓释片和/或富马酸比索洛尔片平均动态舒张压控制不劣于美托洛尔缓释片2015ESHposter研究设计CON/2015/SL11V1有效期2016年8月富马酸比索洛尔片5mg

o.d.富马酸比索洛尔片7.5mg

o.d.富马酸比索洛尔片10mg

o.d.美托洛尔缓释片47.5mg

o.d.美托洛尔缓释片71.25mg

o.d.美托洛尔缓释片95mg

o.d.研究从中国7家三甲医院入组186例诊室静息心率70次/分的轻/中度高血压患者前瞻性、随机、多中心、平行对照开放标签临床研究剂量配比：富马酸比索洛尔片/美托洛尔缓释片≈1:10随访3个月2015ESHposter随机≥一般信息项目富马酸比索洛尔片组

（N=93）美托洛尔缓释片组

（N=93）年龄（岁）51.10±10.7749.89±10.46男性（%）*61.2939.78吸烟（%）20.4317.2体重指数（Kg/m²)24.86±2.8224.81±3.24收缩压(mmHg)143.17±13.74145.10±12.33舒张压(mmHg)90.67±9.0390.10±9.18诊室心率（bpm）78.70±7.3878.63±7.24病程（年）3.10±4.483.22±6.16谷丙转氨酶（U/L）29.49±18.1825.20±16.83谷草转氨酶（U/L）25.12±8.4222.84±9.13肌酐（umol/L)81.94±19.0075.74±20.21空腹血糖（mmol/L)5.43±1.095.65±2.02总胆固醇（mmol/L）5.16±1.005.25±0.90CON/2015/SL11V1有效期2016年8月*富马酸比索洛尔片组男性患者较多*性别作为协变量引入分析模型，消除性别对结果的影响最后４小时平均动态收缩压P=0.7594治疗期末与治疗前的变化比较2015ESHposter不同时段收缩压和舒张压：

富马酸比索洛尔片组不劣于美托洛尔缓释片组

CON/2015/SL11V1有效期2016年8月２４小时平均动态收缩压２４小时平均动态舒张压日间平均动态收缩压日间平均动态舒张压夜间平均动态收缩压夜间平均动态舒张压P=0.2824P=0.7039P=0.5872P=0.7667P=0.5457P=0.3835不同时段心率：

富马酸比索洛尔片组优于美托洛尔缓释片组

夜间平均动态心率24h平均动态心率日间平均动态心率P=0.0015P=0.0012P=0.0347治疗期末与治疗前相比下降值(bpm)2015ESHposterCON/2015/SL11V1有效期2016年8月两组治疗前后最后4小时舒张压比较最后4小时平均动态血压：

富马酸比索洛尔片组不劣于美托洛尔缓释片组

2015ESHposter富马酸比索洛尔片组美托洛尔缓释片组P=0.5459(97.5%CI:-4.79,2.78)CON/2015/SL11V1有效期2016年8月-4.45最后4小时平均动态舒张压变化（mmHg）最后4小时平均动态心率：

富马酸比索洛尔片组优于美托洛尔缓释片组

2015ESHposter富马酸比索洛尔片组美托洛尔缓释片组

P=0.0202最后4小时平均心率变化（次/分）最后4小时平均心率变化-8.04(97.5%CI:-7.45,-0.14)治疗前治疗期末富马酸比索洛尔片组75.67±10.5867.93±10.00美托洛尔缓释片组73.99±9.9070.48±10.67比索洛尔有效降低高血压患者清晨血压452015ESHPoster*新疆时间为清晨6-10点清晨收缩压清晨舒张压比索洛尔控制高血压患者清晨心率，安全有效中国高血压合理用药推荐单纯高血压患者心率应控制到75bpm22011年亚太高血压患者β受体阻滞剂应用专家意见推荐所有高血压患者理想心率应在70bpm以下31.2015ESHPoster2.2015高血压合理用药指南3.2011年亚太高血压患者β受体阻滞剂应用专家意见*新疆时间为上午6-10点1-8.46-3.24比索洛尔降低高血压患者24小时心率

优于美托洛尔缓释片p=0.0015琥珀酸美托洛尔缓释片2015ESHPoster富马酸比索洛尔片比索洛尔降低高血压患者清晨心率

优于美托洛尔缓释片清晨心率(次/分）