中枢神经退行性疾病药

中枢神经退行性疾病药第一页，共四十二页，编辑于2023年，星期四

第十七章治疗中枢神经系统退行性药第二页，共四十二页，编辑于2023年，星期四中枢神经系统退行性疾病：PD（Parkinson‘sdisease）AD(Alzheimer‘sdisease)HD(Huntingtondisease)共同特点：神经细胞发生退行性病理改变第三页，共四十二页，编辑于2023年，星期四第一节抗帕金森病药Antiparkinsonismdrugs

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)

又称震颤麻痹，慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病。第四页，共四十二页，编辑于2023年，星期四人体控制运动的神经细胞和传导纤维主要分为锥体系和锥体外系。锥体外系功能是调节肌张力、肌肉的协调运动与平衡第五页，共四十二页，编辑于2023年，星期四Parkinson’sdisease(PD)Parkinsonism:-Musclerigidity-Tremor-Bradykinesia(slownessofmotion),orevenakinesia(lossofmotorfunction)-Posturalinstability(propulsion,retropulsion).Tremorofonehand第六页，共四十二页，编辑于2023年，星期四主要症状1.震颤为首发症状：多由一侧上肢远端(手指)开始，逐渐累及同侧下肢、扩展到对侧肢体，下颌、口唇、舌及头部通常最后

受累。典型表现是静止性震颤2.肌强直：表现为屈肌和伸肌同时受累，被动运动关节时始终保持增高的阻力，类似弯曲软铅管的感觉，故称“铅管样强直”3.运动迟缓：表现为随意动作减少，包括始动困难和运动迟缓;

面部表情肌活动减少，常常双眼凝视，瞬目减少，呈现“面具脸”

4.姿势步态异常：站立时呈屈曲体姿，走路时启动困难，呈小步

态，步伐逐渐变小变慢，迈步后即以极小的步伐向前冲去，越走

越快，不能及时停步或转弯，称“慌张步态”，上肢的前后摆动减少或完全消失。

第七页，共四十二页，编辑于2023年，星期四发病机制MotorNeuron第八页，共四十二页，编辑于2023年，星期四第九页，共四十二页，编辑于2023年，星期四Dopaminergicneuronallossinthesubstantianigra第十页，共四十二页，编辑于2023年，星期四

受体疾病第十一页，共四十二页，编辑于2023年，星期四临床分类--病因原发性PD：动脉硬化性脑炎后遗症化学药物中毒第十二页，共四十二页，编辑于2023年，星期四1.多巴胺（DA）学说

帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，神经功能减弱，产生帕金森病的张力增高的症状。第十三页，共四十二页，编辑于2023年，星期四黑质多巴胺能神经纹状体脊髓前角运动神经元

尾核

胆碱

能神经壳核（+）脊髓前角运动神经元黑质病变多巴胺合成多巴胺能神经功能胆碱能神经功能相对

帕金森病运动障碍(-)第十四页，共四十二页，编辑于2023年，星期四第十五页，共四十二页，编辑于2023年，星期四DA在代谢过程中产生H2O2和.O2-在黑质部位Fe2+催化下生成.OH，促进神经膜类脂质氧化而破坏多巴胺能神经细胞膜功能。

2.氧化应激-自由基学说第十六页，共四十二页，编辑于2023年，星期四从PD的发病机制，可能的PD治疗对策是？第十七页，共四十二页，编辑于2023年，星期四帕金森病治疗药分类拟多巴胺类抗胆碱药：（苯海索）多巴胺的前体药促多巴释放药多巴胺受体激动药左旋多巴增效药氨基酸脱羧酶抑制药MAO-B抑制药COMT抑制药（左旋多巴）？（卡比多巴）（溴隐亭）（金刚烷胺）第十八页，共四十二页，编辑于2023年，星期四拟多巴胺类药物：

左旋多巴(L-Dopa)

卡比多巴(Carbidopa)

溴隐亭(Bromocriptin)

金刚烷胺(Amantadine)抗胆碱药

苯海索（Trihexyphenidyl,安坦）第十九页，共四十二页，编辑于2023年，星期四左旋多巴体内过程口服吸收，T1/21~3小时。95%的左旋多巴在肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺，多巴胺不易通过血脑屏障。仅有1%左旋多巴进入中枢，发挥作用。多巴脱羧酶抑制剂可提高其作用。第二十页，共四十二页，编辑于2023年，星期四第二十一页，共四十二页，编辑于2023年，星期四

药理作用及应用抗帕金森病特点①轻症较好，重症较差

治疗效果与残存神经元数量有关，即与黑质纹状体病损程度有关。②肌肉僵直、运动困难的疗效好，肌肉震颤的疗效差③起效慢，药后2～3周体症改善，最大疗效1～6个月。对吩噻嗪类等抗精神病药引起的帕金森综合征无效第二十二页，共四十二页，编辑于2023年，星期四80%患者出现厌食、恶心、呕吐等。饭后服用或剂量递增减速可减轻症状。---芳香族氨基酸脱羧酶AADC体位性低血压、心律失常---β受体阻断药兴奋，焦虑等，与DA作用于大脑边缘叶有关，减量或换药-----氯氮平①运动障碍：老年人出现头面部多种不自主运动；年轻者出现舞蹈症；----左旋千金藤啶碱②症状波动：突然发生短暂少动后又突然自然恢复。---多巴胺受体激动剂胃肠道反应

心血管反应

精神症状长期用药

不良反应第二十三页，共四十二页，编辑于2023年，星期四药物相互作用1.VB6

多巴脱羧酶的辅基，能加速左旋多巴在外周脱羧转变为DA，使疗效降低，外周副作用增强。禁与VB6合用。2.利舍平

耗竭黑质纹状体中DA，降低疗效，不宜合用。3.抗精神病药物

阻断中枢DA受体，降低疗效，并引起帕金森综合征。如芬噻嗪类第二十四页，共四十二页，编辑于2023年，星期四药物相互作用4.与大剂量的抗胆碱药合用可延缓胃排空，影响左旋多巴的吸收与疗效5.全身麻醉前应停用左旋多巴，术后应重新给予同剂量的左旋多巴第二十五页，共四十二页，编辑于2023年，星期四作用：是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。抑制多巴在外周转化为DA。与左旋多巴合用，提高脑内DA的浓度，减少左旋多巴的用量。

应用：

常制成复方制剂心宁美/美多巴。L-DOPA增效剂：卡比多巴carbidopa（甲基多巴肼）；苄丝肼第二十六页，共四十二页，编辑于2023年，星期四

药理作用：小剂量：抑制中枢神经系统MAO-B，通过BBB，降低脑内DA降解。

大剂量：抑制外周MAO-A，致高血压危象。临床应用：

与L-DOPA合用，增加疗效，减少外周副作用。

MAO-B抑制剂：

司来吉兰

selegiline第二十七页，共四十二页，编辑于2023年，星期四

药理作用：延长L-Dopa半衰期，稳定血浆浓度，增加入脑量临床应用：

与L-DOPA合用，增加疗效。不良反应：

肝损。

COMT抑制剂：

硝替卡朋，托卡朋，恩他卡朋第二十八页，共四十二页，编辑于2023年，星期四

DA受体激动剂，激动黑质纹状体通路的D受体。用于：

1.帕金森病疗效与左旋多巴相似

2.回乳，催乳素分泌过多症抑制催乳素分泌

3.肢端肥大症抑制生长素分泌多巴胺受体激动剂：

溴隐亭bromocriptine第二十九页，共四十二页，编辑于2023年，星期四1.作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。与左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。

2.机理：①促使纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA②抑制DA的再摄取③直接激动D受体

④较弱的抗胆碱作用

3.起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。

促多巴胺释放药

金刚烷胺amantadine第三十页，共四十二页，编辑于2023年，星期四二、中枢性抗胆碱药阻断中枢M受体，减弱纹状体中ACh的作用，其疗效不如左旋多巴。主要适用于：(1)轻症患者；(2)不能耐受或禁用左旋多巴的患者；(3)治疗抗精神病药所致锥体外系反应。(4)与左旋多巴合用，可使50%患者症状得到进一步改善；苯海索trihexyphenidyl（安坦，Artane）第三十一页，共四十二页，编辑于2023年，星期四帕金森病治疗药分类拟多巴胺类抗胆碱药：苯海索多巴胺的前体药促多巴释放药多巴胺受体激动药左旋多巴增效药氨基酸脱羧酶抑制药MAO-B抑制药COMT抑制药（左旋多巴）（卡比多巴）（溴隐亭）（金刚烷胺）第三十二页，共四十二页，编辑于2023年，星期四第二节治疗阿尔茨海默病药AD老年性痴呆：是一种与年龄高度相关、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。原发性痴呆（阿尔茨海默病65%）血管性痴呆。第三十三页，共四十二页，编辑于2023年，星期四临床特点临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。第三十四页，共四十二页，编辑于2023年，星期四根据认知能力和身体机能的恶化程度分成三个时期。临床分期轻度痴呆期（1～3年）：表现为记忆减退，对近事遗忘突出；判断能力下降，病人不能对事件进行分析、思考、判断，难以处理复杂的问题中度痴呆期（2～10年）:表现为远近记忆严重受损，简单结构的视空间能力下降，时间、地点定向障碍重度痴呆期（8～12年）:患者已经完全依赖照护者，严重记忆力丧失，仅存片段的记忆；日常生活不能自理;一般死于感染等并发症。第三十五页，共四十二页，编辑于2023年，星期四世界卫生组织报告，65岁以上老人有10％智力障碍，其中二分之一发生痴呆。美国65岁以上的老年人中约有10％患这种病，85岁以上的老年人中有一半人属于此病患者。我国的调查数据表明，目前北京市65岁以上老年人痴呆患病率为7％，患病率每5年约增长一倍。西安、成都、沈阳等地的分课题组所做调查得出的结果与北京类似。。现状调查第三十六页，共四十二页，编辑于2023年，星期四

胆碱能学说：

β-淀粉样蛋白毒性学说：Tau蛋白过度磷酸化：氧化应激学说：病因：迄今未明四种学说：第三十七页，共四十二页，编辑于2023年，星期四AD的两大病理学变化：1）β-淀粉样蛋白沉积形成的老年斑

：最近通过基因定位研究，发现脑内淀粉样蛋白的病理基因位于第21对染色体。2）细胞内异常磷酸化的Tau蛋白聚集形成，神经元纤维缠绕