药物代谢动力学

药物代谢动力学药物代谢动力学，简称为药动学（pharmacokinetics），主要研究药物的体内过程（吸收、分布、生物转化和排泄）及体内药物随时间变化的规律。任何药物在体内均有其特定的分布部位。虽然药物不一定都集中分布于靶器官，但在分布达到平衡后，其药理效应与血浆药物浓度相关。临床医生可以根据药动学参数制订合理的用药方案，以期取得良好的效果。第一节药物的转运药物的转运（drugtransport）是指药物在体内通过各种生物膜的运动过程，也称药物的跨膜转运。

1.大多数药物是通过跨膜扩散（lipiddiffusion，又称简单扩散，simplediffusion）的形式通过细胞膜的。此种形式的转运，药物是从高浓度一侧向低浓度一侧移动，不需耗能，不需要载体，无饱和性，也无竞争性拮抗现象。在这一过程中，药物的转运一方面取决于转运膜的性质，面积，膜两侧的药物浓度梯度，另一方面受药物本身性质的影响。其中，极性小，脂溶性高的药物比较容易通过生物膜。由于药物多是弱酸性或弱碱性的有机化合物，在溶液中以离子型和非离子型的形式存在，离子型的药物极性大，脂溶性低，不易通过生物膜；非离子型的药物极性小，脂溶性高，容易通过生物膜。因此，改变药物的离子化程度可以影响药物的转运过程。

药物的离子化程度受溶液的pH及药物的解离常数（Ka）的影响。以Handerson-Hasselbalch公式来表示，则为：弱酸性药物：HA=H++A-[H+][A-]Ka=––––––––––––[HA][A-]pKa=pH-lg–––––[HA][A-]pH-pKa=lg––––––[HA]

式中，pKa是解离常数Ka的负对数，它表示50%药物解离时溶液的pH值。

由上述公式可以看出，当pKa和pH的差值以数学值增减时，药物的离子型和非离子型浓度的比值以指数值相应变化。其中，弱酸性药物在酸性环境下，离子型少，非离子型多，容易通过生物膜转运（被吸收），而在碱性环境下，离子型多，非离子型少，不易通过生物膜转运。同理，弱碱性药物在碱性环境下，离子型少，非离子型多，容易通过生物膜转运，而在酸性环境下，离子型多，非离子型少，不易通过生物膜转运。

了解pH的变化对离子转运的影响在临床实践中有很重要的意义。当一个主要以原形从肾脏排出的弱酸性药物中毒时，为了减少药物在肾脏的重吸收，加快药物排泄，可以采取碱化尿液的措施。

2.一些机体代谢所必需的物质，如：糖类，氨基酸，维生素，多种离子及少数化学结构与正常代谢物相似的物质，如：甲基多巴，5-氟尿嘧啶等物，它们不能通过简单扩散的方式被吸收。其吸收需要特定的载体。此吸收方式称为主动转运。以主动转运形式吸收的药物，能逆浓度梯度或电化学梯度转运，具有饱和性和竞争性拮抗现象，也需要耗能。另有一些药物的吸收类似简单扩散，但需要载体协助，特称为异化扩散（facilitated）。除了上面所述的几种转运方式外，尚有滤过、胞饮等形式，但它们在药理学上的意义不大（有些方式具有毒理学意义）。第二节药物的体内过程

药物的体内过程包括吸收、分布、生物转化和排泄诸环节。

一．吸收（absorption）

1．定义：药物从给药部位转运进入体循环的过程，称为药物的吸收。

2．吸收的类型：（1）经胃肠道吸收机体大多数药物均可通过胃肠道吸收。经此方式吸收的药物，最常见的给药途径是口服。其特点是给药方便。然而，药物在胃肠道的吸收过程受多种因素（如：制剂的崩解、药物的溶解、胃肠的蠕动和血流量、胃肠内容物等）的影响。其中，有些药物在通过胃肠道和肝脏时，可被其中的酶代谢失活，使进入体循环的药量减少，此现象称为首过消除或首关消除（firstpasselimination，旧称第一关卡效应）。（2）经胃肠道外的途径吸收包括：注射吸收、呼吸道吸收、经皮吸收。相比较而言，通过这些途径给药时，其吸收过程受外界的影响较小。需要指出的是，静脉给药没有吸收过程。

二．分布（distribution）

1．定义：药物从血液向组织器官转运的过程，称分布。

不同药物在体内的分布范围和速度大不相同，有的药物分布较广，分布速度较快；有的药物的分布范围较窄，分布速度较慢。这主要是体内存在着许多影响药物分布的因素。

2．影响药物体内分布的因素：

1）药物与血浆蛋白的结合程度（血浆蛋白结合率）

药物进入血流后，都要不同程度地与血浆蛋白结合（与弱酸性药物结合的是血浆白蛋白，与弱碱性药物结合的主要是血浆α1酸性糖蛋白，还有少数与球蛋白结合）。这种结合大多数是暂时性、可逆性的。与未结合的药物（游离型药物）相比，结合型药物：不能跨膜转运；暂时失去药理活性；在体内也不被代谢和排泄。由于体内蛋白的量是一定的，故而当有几个血浆蛋白结合率很高，分布容积较小的药物联合使用时，有可能使某一个药物的结合型的比例减少，游离型药物浓度增高，药效增强，从而引起一系列不良反应。如：解热镇痛药保泰松和口服抗凝药双香豆素合用时，保泰松可使双香豆素的游离型药物浓度生高，易出现出血现象。

2）局部组织的血流量和药物与组织的亲和力局部组织的血流量对药物分布的影响很大。例如：脂溶性很高的硫贲妥钠虽然与脑和脂肪组织都能结合，但由于脑部的血流量大，药物在静脉注射后首先进入脑组织，立即产生麻醉作用，但外周脂肪组织的总容积很大，摄取硫贲妥钠的能力也很强，故而药物又逐渐自脑向脂肪组织转移。脑内药物浓度下降后，病人可迅速清醒。这种现象称为药物在体内的再分布。此外，有些药物对某些组织有较高的亲和力，可集聚于某些特定的器官，由此使药物分布呈现一定的选择性。例如：氯喹在肝中的浓度比在血浆中的浓度高700倍，可用于治疗阿米巴肝脓肿；碘在甲状腺中的浓度比血浆高1万倍，以提供甲状腺激素合成的原料。

3）药物的理化性质和体液的pH

药物分子的大小、脂溶性、极性、pKa（解离常数的负对数，其数值为50%药物解离时溶液的pH值）等均与分布有关。正常情况下，细胞外液（血浆、组织液）的pH约为7.4±，细胞内则为7.0。因此，弱酸性药物在细胞外解离多，不易进入细胞内，细胞内药物浓度低于细胞外；弱碱性药物在细胞外非解离型多，易进入细胞内，胞内药物浓度高于胞外。改变血液pH可改变药物在细胞内、外的分布。这一原理对于临床合理用药及药物中毒时的解救具有实际意义。例如：当巴比妥类药物中毒时，使用碳酸氢钠碱化尿液及血液，能促使巴比妥类药物由脑细胞向血液中转移，同时也减少药物在肾小管中的重吸收，最终使中毒症状缓解。

4）特殊屏障在人体内有多种特殊屏障，如：血脑屏障、胎盘屏障，尤为血脑屏障。从组织学上来看，血脑屏障是由血-脑、血-脑脊液、脑脊液-脑这三种屏障组成，实际上起屏障作用的只有前两种。电镜观察表明，脑组织毛细血管与一般的毛细血管不同，其内皮细胞的细胞间隙呈紧密连接，而且在基膜外还比一般毛细血管多一层胶质细胞。许多分子量大、极性较高的药物不易穿透血脑屏障而进入脑组织。当药物与血浆蛋白结合后，分子增大，亦不易穿透血脑屏障。新生儿血脑屏障发育尚未健全，其中枢神经系统（CNS）易受药物的影响。然而，虽然血脑屏障在一般情况下通透性较低，但当脑部有炎症等病变时，其通透性可增大。例如：正常情况下不易透过血脑屏障的青霉素，在患脑膜炎时却能到达中枢而发挥治疗作用。胎盘屏障是胎儿和母体间的屏障，它的通透性和一般的生物膜并无明显区别，有些脂溶性药物能通过胎盘屏障进入胎儿体内，从而对胎儿产生影响甚至导致胎儿畸形。因此，给孕妇用药时要慎重。

三．生物转化（biotransformation）药物在体内发生的化学结构的变化称为生物转化/代谢。生物转化的场所：

主要是肝；

其它一些部位（如：肺、肠粘膜、肾、肾上腺、皮肤等处）。

生物转化的过程：两个。

第一个过程：氧化、还原或水解（所谓的I相反应，phaseIreaction）。经过这一过程，药物通常失去活性；但也有一些药物却是经过这一过程才能被激活，转化为活性代谢物（如：可的松、强的松等药）；另有一些药物则可转化为毒性代谢产物（如：非那西丁、扑热息痛等药可经肝脏转化为有毒性（肝、血液）的羟化物）。

第二个过程：结合反应。参与这一反应的基团有：葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等。经过这一过程，药物的极性和水溶性增大，易于排出。不同药物的转化途径不同，有的只经过一个过程，有的需经过两个过程，有的则不须经过生物转化而直接排出体外。

体内药物的生物转化是在酶的催化下进行的。催化药物生物转化的酶有两种类型：一种是专一性的酶，如：胆碱酯酶、单胺氧化酶、儿茶酚胺-O-位甲基转移酶等。它们分别催化相应的药物转化；另一种是非专一性的酶：主要是肝脏微粒体混合功能氧化酶，它能催化多种药物的生物转化，习惯上称为肝药酶。肝药酶的主要成分为细胞色素P450。肝药酶在药物的生物转化中起着极其重要的作用。其活性的高低直接影响着药物生物转化的快慢。有些药物可通过影响肝药酶的活性而影响该药本身或其它药物的生物转化。其中，凡能加速肝药酶的合成或增强其活性的药物称为肝药酶的诱导剂，如：苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、利福霉素、保泰松、灰黄霉素等；凡能抑制肝药酶的合成或降低其活性的药物称为肝药酶的抑制剂。如：西米替丁、氯霉素、阿司匹林、异烟肼、肾上腺糖皮质激素等。

四．排泄（excretion）药物或其代谢物通过排泄器官排出体外的过程称为排泄（分布、生物转化和排泄合称为消除）。

排泄的途径有：

1.肾脏排泄肾脏是最主要的排泄器官，体内的药物大多通过肾脏排出体外。肾脏排泄药物的量主要取决于肾脏的滤过、重吸收和分泌。在这三个因素中，肾脏的滤过主要受有效滤过压的影响。而有效滤过压是一个综合因素，正常情况下变化不大；重吸收的量主要受药物的理化性质和尿液pH值的影响。调节尿液的pH值能影响药物的吸收；而分泌的量主要受联合用药的影响。肾脏具有两类药物分泌系统：一类是弱酸性药物分泌系统，另一类是弱碱性药物分泌系统。分别有不同的载体所介导。分泌机理相同的药物联合使用时可发生竞争性拮抗作用。

eg：丙磺舒和青霉素均为弱酸性药物，且均由肾小管分泌排出。当两者合用时，丙磺舒能抑制青霉素从肾小管分泌，从而使后者的血药浓度提高，延长并增强其疗效（理论上如此，实际应用时，丙磺舒要在很大剂量下才能达此效果，而在此剂量下，丙磺舒本身引起的胃肠道反应和其它毒性反应又限制了该药的应用。此外，丙磺舒是中枢兴奋剂的掩饰剂，体育比赛中禁用）；西米替丁或雷尼替丁和普鲁卡因胺均为弱碱性药物，两者合用时，前者能减少后者的分泌。

2．其它排泄途径药物排泄除了肾脏途径外，尚有其它一些途径。如：肺：乙醇等挥发性药物可经此途径排出；乳腺：地西泮（安定）等弱碱性药物可经此途径排出；胆汁：大环内酯类、林可霉素类、四环素和土霉素类及氧氟沙星等药可经胆汁排出；胃：吗啡等生物碱可从胃中排出；还有一些药物可经汗腺、粪便、唾液等处排出。第三节体内药量变化的时间过程和消除动力学

一．体内药量变化的时间过程

1．时量关系和时量曲线血浆药物浓度随时间的变化而发生相应变化的规律，称时量关系。将时量关系用图形来表示（横坐标为时间，纵坐标为血药浓度），即得时量曲线。从时量曲线上可以看出，血药浓度有一个上升—达峰—下降这一随时间变化的过程。此上升段主要反应药物的吸收过程；下降段主要反应药物的消除过程。其中，曲线的上升段至峰值顶点间的距离，亦即从开始给药至血药浓度达高峰时的时间间隔，称达峰时间（Tmax）；曲线顶峰处的血药浓度称为峰值浓度（Cmax）；时量曲线下面积（areaunderthecurve,AUC）与吸收进入体内的药量成正比，它反应进入体循环药物的相对量。2．生饲物利悠用度（bi绩oa尾va腾il糖ab闭il运it蚊y）定义：经觉过首巾过消暴除后颂能被么吸收灭进入元体循查环的汗药物侍相对确分量最和速引度，掘称为生治物利忘用度于。用F来表沿示。计算族公式：F=宿A/惨D式中湾，A为进脸入体旅循环刑的药艇量；D为口佩服的熟药物统剂量逃。意义：1）反记映吸歼收进究入血苏液的抗药物局相对兄量。若策以AU有C来表增示药慌物的讨相对例量，并则不涛同情漠况下伙生物巩利用揪度的于计算转公式柔为：口服赵等量尺药物算后的AU磁C绝对预生物贤利用乐度F=泉–寻––驼––指––墙––危––岗––衫––牵––载––利––胞––以––规––打×凳10废0%静脉泳注射鸟等量苦药物失后的AU款C受试堤药物温的AU愚C相对泛生物吗利用害度F=世–禁––择––荐––贞––业––诵––谁––忧––基×1衣00驶%标准穿药物羽的AU木C2）反籍映药问物的泼吸收响速度般对药孕效的冠影响有A，B，C三药豆，它秧们的伶口服康剂量盾与AU也C均相何等，会但Tma呆x和Cma锤x不同终，反觉映其吧吸收魄速度临有差筋异。颠其中愚，吸饰收快辽的药疫物，粮其Cma掏x可能幸已超蓬过最筒小中使毒浓厨度，姻而吸鹿收慢该的药恩物，秩其Cma让x可能拢还在塑阈浓畏度以葬下。二．革药物改消除征动力强学所谓源药物县的消秋除是捷指进膏入血肆液循任环的拥药物尖，由寨于分席布、眠生物深转化蜜和排俊泄，自其血想药浓触度不静断衰结减的捷过程怪。（一脾）．眼一级城动力套学消盏除一级惨动力搏学消塌除，炮又称吗恒比臭消除捉，是卫指药迎物在炮单位胁时间尘内按崇恒定情的比大例消孤除。刘这是苦大多泰数药胜物的撤体内晌消除恒方式笼。dC其表碎达式咏为：––江–膀=继-勾keCdt式中梨，ke表示令消除弹速率团常数(e纷li严mi闻na吵ti咸on枪r存at捞e随co待ns超ta樱nt纺,抹ke)，C为血尾药浓琴度。特点：1．血碌浆药设物的云消除胡速度鼓与血百药浓珍度呈夫正比剪（恒奔比消黄除或柿称等爪比衰释减）血药扇浓度激越高油，单每位时详间内谜消除到的药蛮量就在越多尝。增翻加剂磁量并叠不能链按比息例延拘长药动物消增除完轨毕的甘时间娃。2．血浆汁半衰版期恒辟定，唉不因献药物宵浓度冲的高艺低而违变化。3．时胞量关胞系的岩纵坐变标用仙普通窝坐标无表示锻时为胳曲线通（即缓：血潜药浓妖度与因时间券间的国关系炊为指坡数关虏系）葵，改绍为对劣数坐详标时际则为望直线挂（即蔬：血筒药浓服度的究对数匙值与赢时间伐间的拒关系禾为直逼线关券系）崭，斜匹率为-k丝式/2制.3瞒03。几个但基本割概念：1）消供除速框率常柜数(e颈li戴mi膛na太ti抽on闯r燃at蝇e臂co粗ns咱ta挽nt气,嗽ke)消除截速率棋常数春表示蚊单位究时间绍内（滥如：mi猎n-1、h-1）药崖物消泥除量锯与现升有量雅之间罢的比切值，撞亦即笛药物腔被消吼除的倚百分大率。2）清探除率（cl序ea灶ra河nc程e,膜C轰L）清除椒率是朝指单廊位时功间内竖能把怕多少愈容积顽血浆搜中的体药物评全部体清除指。它枪反映沉机体邻消除设药物馆能力次的大毛小，内是肝轧肾等蜂的药膜物清走除率琴的总辣和。计算练公式菌：CL被=Vd×k字母净意义洞：CL：清献除率务；Vd：表雪观分夸布容召积；k：消遣除速烫率常治数3）消服除速比率（ra走te惨o母f门el外im哪in雄at赛io煤n）消除杜速率岩是指根单位侵时间盘内被指机体歌消除肃的药团量。4）表弊观分拔布容熄积（ap哭pa讨re萄nt惭v帆ol腐um蛛e剑of匆d糟is纺tr辫ib狂ut稠io森n,测Vd）表观荐分布扔容积旬是指祸静脉筒注射流一定犬量的铜药物贱后，泊当药扫物分纽奉布达季平衡爆时，堡体内摇药物红总量语按血粮药浓古度推撤算，翁理论犹上应脏占有忌的体德液容毁积。Vd是表叮观数恨值，雄它并杜不反假映体仙液的娃真实脑容量煮。5）消靠除半且衰期（ha裙lf插-l矩if仁e足ti搅me士,钥t1/画2）定义：消熊除半具衰期刷又称缩慧血浆伏半衰静期，威是指血浆慨药物穿浓度餐下降旬一半屡所需定的时狱间。计算捕公式：零绸级动煮力学胆消除巾：t1/春2=0效.5察C0/k一级岂动力疏学消财除：t1/弃2=0评.6名93重/k意义：<1洁>估算世单次馆给药撒或长而期多迅次给峰药停陶药后石某一缘瑞时间严内体伐内残祸存的元药量。一以般而皮言，病单次迷给药秤或连呢续多宣次给碧药停摇药后述，约邻经5个半线衰期兆体内今药物幼大部贷分被咸消除曲。体内赤剩余年药量毛计算绵公式促为：Dn=忧D×晶(1案/2战)n<2星>指导捕制定新给药互方案腥、估映算血雪药浓枕度达快到坪盆值的通时间模（达荒坪时础间）一般蒙而言宇，刚作开始佣给药铸时，粥血药撞浓度蒜呈锯购齿状笔上升鱼，但茂经5个半颂衰期巾后，焰血药戴浓度抢即趋爆于稳脑定。稻此时暂的血蕉药浓年度即裤称为稳态段血药澡浓度或称侵坪值矛。血醋药浓供度达圆坪值净时，威体内六药物喊的消胖除量脏和给势药量器相等（稳演态血哑药浓雨度的蓬最高决点称弟最大新血药摘浓度刷）。临床款上为栽了使伍血药澡浓度孕迅速架达到萍坪值邪，使护药物抵迅速鹊产生政最大祸效应艺，可密采取紫负荷野剂量铺给药迎。所谓派负荷党剂量辜，即祸首剂医增大贿的剂侦量。气当采范取口亏服给技药时鼻，可拳将首想次服慰药剂寇量加珍倍（脑即习墨惯上缠所说面的首滤剂加况倍）镜；若俊采取段静脉夏滴注壤的方纵式给陶药，亩则可鞋先将挣第一疯个半雾衰期璃内药颜物滴回注量次的1.触44倍静狸脉推啦注，须此时捕体内我的药贷物立虫即达旱到稳吗