药物化学外周神经系统药物

药物化学外周神经系统药物第一页，共81页。传入神经和传出神经共同组成外周神经系统。本类药物分五节讲解：第一节拟胆碱药###第二节抗胆碱药###第三节拟肾上腺素药###第四节组胺H1受体拮抗剂###第五节局部麻醉药###第二页，共81页。第一节拟胆碱药躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱（Ach）。神经冲动的传导包括了乙酰胆碱的生物合成、贮存、释放、与受体作用和代谢等环节。拟胆碱药：是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按作用环节和机制不同，可分为：

胆碱受体激动剂###乙酰胆碱酯酶抑制剂###第三页，共81页。一、胆碱受体激动剂胆碱受体分为毒蕈碱型（M-胆碱受体对毒蕈碱（Muscarine）较敏感，位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上）和烟碱型胆碱受体（N-胆碱受体对烟碱（Nicotine）比较敏感，位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上）常见胆碱受体激动剂：卡巴胆碱、氯贝胆碱、毛果芸香碱、醋克利定。第四页，共81页。氯贝胆碱

BethanecholChloride化学名：（±）-氯化N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵物理性质：无色或白色吸湿性结晶粉末，有轻微氨味。极易溶解于水、乙醇，mp.218-219°C（分解）。M-受体激动剂。季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基Bethanechol三个结构部分的最佳组合第五页，共81页。“五原子规则”活性随链长度增加而迅速下降在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性–（H－C－C－O－C－C－N）第六页，共81页。第七页，共81页。第八页，共81页。拟胆碱药物的构效关系第九页，共81页。M胆碱受体激动剂–对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高–对心血管系统几无影响作用较乙酰胆碱长–不易被胆碱酯酶水解用途胃肠道或膀胱功能异常–手术后腹气胀–尿潴留–其他原因第十页，共81页。目前，对M-受体激动剂的设计和合成研究的焦点集中在开发治疗阿尔茨海默病（AD，即老年痴呆症）和其它认知障碍疾病的药物。大脑皮质胆碱能神经元的变性使中枢乙酰胆碱的释放明显降低，使M1受体处于刺激不足的状态，造成AD患者的认知减退。第十一页，共81页。二、乙酰胆碱酯酶抑制剂进入神经突间隙的乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶（AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。抑制乙酰胆碱酯酶，延长并增强乙酰胆碱的作用将产生拟胆碱作用，属于间接拟胆碱药。主要用于治疗重症肌无力和青光眼。新上市的本类药物主要用于抗老年性痴呆。第十二页，共81页。溴新斯的明

NeostigmineBromide化学名：溴化-N，N，N-三甲基-3-[（二甲基氨基）甲酰氧基]苯铵物理性质：白色结晶粉末，无臭，味苦。极易溶解于水，易溶解于乙醇、氯仿。mp.171-176°C（分解）。本品供口服，注射用甲硫酸新斯的明。氨甲酸酯芳环部分季铵碱CH3SO4第十三页，共81页。本类药物是对毒扁豆碱结构改造而得。药理作用：本品属于可逆性胆碱酯酶抑制剂。口服一部分被破坏，所以口服剂量远大于注射。第十四页，共81页。化学性质：本品加氢氧化钠溶液，加热后水解为二甲氨基酚钠盐，加入重氮苯磺酸试液，偶合成偶氮化合物显红色。P62化学合成路线：第十五页，共81页。胆碱酯酶抑制剂若与胆碱酯酶成为不可逆结合，将在很长时间内造成AChE的全部抑制，如有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常升高，引起支气管收缩，继而惊厥，最后导致死亡。除个别作为眼科用药局部使用外，一般用做杀虫剂和战争毒剂。第十六页，共81页。第十七页，共81页。第十八页，共81页。Neostigmine的作用特点AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶–由于氮上孤电子对，复能需要几分钟乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。–导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用第十九页，共81页。

阿尔茨海默病（AD）药物的研发现状：他克林，1993年美国FDA批准的第一个药物；多萘培齐，1997年，第二个临床药物；雷沃斯的明，1997年瑞士上市；加兰他敏，2000年在英国上市；美曲磷脂，正在申报，每周服药一次，转化为DDVP（敌敌畏）发挥作用。第二十页，共81页。他克林通过抑制突触间隙内乙酰胆碱降解，增加突触后受体外的乙酰胆碱浓度，激动毒蕈碱和烟碱受体，并对受体的激动起神经保护作用，对轻、中度AD病人的认知记忆功能有显著改善作用，总有效率达76%，在治疗12wk时即可显示明显的效果，临床总体疗效满意，对AD病人日常生活和社会交往能力有一定改善。多萘培齐是一种具有高度选择性、可逆性的胆碱酯酶抑制剂，对中枢胆碱酯酶的抑制作用具有高度选择性，外周胆碱能反应副作用少，故临床应用优于他克林。在今年美国神经学会第53届年会上，芬兰赫尔辛基大学中心医院的一个研究小组报告，溴氢加兰他敏（从石蒜属植物中分离出的一种生物碱。）对治疗伴有脑血管病或血管性痴呆的阿尔茨海默病（Alzheimer）患者有效，它可抑制乙酰胆碱酯酶和调节烟酸受体。在改善脑血管病痴呆患者的认知和非认知能力方面有效。口服有效。美曲磷脂（Metrifonate，敌百虫）其本身无抗胆碱酯酶活性，但其在体内的代谢产物是极具活性的胆碱酯酶抑制剂。第二十一页，共81页。第二节抗胆碱药抗胆碱药：阻断乙酰胆碱与胆碱受体的作用。即胆碱受体拮抗剂。胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态。第二十二页，共81页。分类M胆碱受体拮抗剂：可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体：抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液），散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等。如阿托品；神经节阻断剂：在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递，降低血压治疗重症高血压。神经肌肉阻断剂：与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，骨骼肌松弛作用。（肌肉松弛药）第二十三页，共81页。一、茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂第二十四页，共81页。硫酸阿托品

AtropineSulfate化学名：α-（羟甲基苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯硫酸盐一水化合物物理性质：无色或白色结晶粉末，无臭，味苦。极易溶解于水，水溶液中性，能在100°C灭菌30min。mp.190-194°C（分解）。遇碱性药物可引起分解。结构特点：分子中有C1、C3和C5三个手性碳，因内消旋而无旋光性。有椅式和船式两种构象，船式能量高，一般写作椅式。第二十五页，共81页。化学性质：1、阿托品中有一叔胺氮原子，显较强的碱性，Kb=4.5×10-5，与硫酸形成稳定的中性盐，水溶液显中性。2、分子中酯键易水解，碱性液中更易水解；微酸性、中性时比较稳定；水溶液pH3.5-4.0时最稳定，故制备硫酸阿托品注射液常用盐酸液（0.1mol/L）调整pH，并加入1%氯化钠作稳定剂。灭菌采用流通蒸汽30分钟。第二十六页，共81页。3、Vitali反应。经发烟硝酸加热处理后，转变为硝基阿托品硝酸酯和硝基失水阿托品的硝酸盐。加入氢氧化钾的醇溶液和固体氢氧化钾一小粒转变为有色醌型化合物，显紫色后暗红，最后消失。4、阿托品（B）具强碱性，与氯化高汞作用，析出黄色氧化汞沉淀，加热后转变为红色。5、可与多数生物碱沉淀剂和显色剂反应。6、本品水解生成的莨菪酸，与重铬酸钾作用，氧化生成苯甲醛，有苦杏仁异臭。第二十七页，共81页。化学结构修饰极性与血脑屏障–氧桥→亲脂性↑→中枢作用↑–羟基→极性↑→中枢作用↓中枢作用–东莨菪碱〉Atropine〉山莨菪碱氢溴酸东莨菪碱甲溴东莨菪碱氢溴酸山莨菪碱氢溴酸樟柳碱第二十八页，共81页。二、合成M胆碱受体拮抗剂第二十九页，共81页。溴丙胺太林

PropanthelineBromide化学名：N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-[2-（9H-占吨-9-甲酰氧基）乙基]-2-丙胺，又名普鲁苯辛物理性质：白色或类白色结晶粉末，无臭，味极苦。极易溶解于水、乙醇和氯仿。微有吸湿性。mp.157-164°C（分解）。化学性质：本品与氢氧化钠试液煮沸，水解产生占吨酸钠；用稀盐酸中和，析出固体，经稀乙醇重结晶，mp.213-219°C（分解），遇硫酸显亮黄色活橙黄色，并微有绿色荧光。本品对胃肠道M胆碱受体的选择性较高，治疗量即可明显抑制胃肠平滑肌，并能不同程度地减少胃液分泌。占吨酸第三十页，共81页。M胆碱受体拮抗剂基本结构：R1、R2通过范德华力或疏水结合力与M受体结合，阻止乙酰胆碱与受体结合；R1、R2为碳环或杂环时，产生强拮抗活性，尤其两个环不一样大时活性更好；R3可以是H、OH、CH2OH或CONH2。为OH、CH2OH时与受体形成氢键，活性加强；X可以是酯键、-O-或去掉（脂溶性大，中枢抗胆碱药）；n=2最好，一般为2~4。第三十一页，共81页。三、N胆碱受体拮抗剂

（神经肌肉阻断剂）第三十二页，共81页。按照对受体亚型的选择性不同，分为：

神经节N1受体阻断剂：用作降压药

神经肌肉接头处N2受体阻断剂：用作肌松药神经肌肉阻断剂按照作用机制分为：

非去极化型和去极化型两大类去极化型：氯琥珀胆碱起效快，作用时间短非去极化型：安全，易调控，临床多用双重作用型：溴己氨胆碱，起效快，时间长，适用于大手术第三十三页，共81页。右旋氯筒箭毒碱

d-TubocurarineChloride物理性质：白色至微黄色结晶粉末，无臭。溶于水、乙醇。mp.268°C（部分分解）。水溶液稳定。比旋度为+210-+224°。药理作用：临床第一个非去极化型肌松药，治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等，因麻痹呼吸肌而少用。结构特点及发展：本品为单季铵化合物，1948年合成双季铵化合物，结构为。新药有：多库氯铵（长效）、米库氯铵（短效）第三十四页，共81页。分子内对称的双季铵结构季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代以两个酯键相连结苯磺阿曲库铵在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物发生非酶性Hofmann消除反应–非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应最大作用3-5’，维持时间约0.5h第三十五页，共81页。软药的优点避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性解决了蓄积中毒问题–神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷第三十六页，共81页。第三节拟肾上腺素药拟肾上腺素药：一类通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，也称拟交感神经药。结构中有胺基，部分药物有儿茶酚结构，所以又称拟交感胺和儿茶酚胺。分类：见P77一、直接作用型、间接作用型、混合型。本书介绍直接作用药和混合作用药二、兴奋α1受体药（升高血压、抗休克）兴奋中枢α受体药(降血压）兴奋β1受体药（强心和抗休克）兴奋β2受体药（平喘、改善微循环、防流产）第三十七页，共81页。α1受体增强心肌收缩力增加自主活动收缩平滑肌α2受体抑制心血管活动抑制NA、Ach和胰岛素的释放减少NA更新及使血小板聚集收缩平滑肌β1受体增强心肌收缩力扩张冠状动脉和松弛肠肌β2受体扩张血管和支气管使子宫肌松弛直接作用药：直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体；产生α型作用和/或β型作用的药物——肾上腺素受体激动剂（AdrenergicAgonists）第三十八页，共81页。肾上腺素

Adrenaline化学名：（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1，2-苯二酚，又名副肾碱物理性质：白色或类白色结晶粉末，无臭，味苦。mp.206-212°C（分解）。极微溶于水。与空气和日光接触易氧化变质。溶于强酸、强碱，在中性和碱性中不稳定。第三十九页，共81页。化学性质：本品有邻苯二酚结构，易氧化为红色的肾上腺素红，继而聚合为棕色多聚体。第四十页，共81页。溶液的还原性水溶液露置空气及日光中，会氧化变色–加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化–储藏时应避光并避免与空气接触。消旋化水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化–速度与pH有关在pH4以下，速度较快水溶液应注意控制pH消旋后活性降低，左旋体比右旋体强12倍。–药典控制旋光度第四十一页，共81页。光学异构体与受体结合第四十二页，共81页。2、鉴别反应：见下表第四十三页，共81页。相似的拟肾上腺素药物间羟胺甲氧明结构改造在X、R1、R2、R3处进行结构改造第四十四页，共81页。麻黄碱

EphedrineHydrochloride化学名：（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙胺-1-醇盐酸盐，又名麻黄素物理性质：白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦。熔点217-220°C。易溶于水（1：4），溶于乙醇（1：17），不溶于乙醚和氯仿中。旋光度为-33—-35.5°。光、空气、热等不易破坏。有两个手性中心，四个异构体。第四十五页，共81页。化学性质：1、本品水溶液与硫酸铜试液及氢氧化钠试液作用生成麻黄碱与铜盐的络合物，显蓝紫色，可溶于乙醚。2、

麻黄碱在甲醇中与二硫化碳作用，生成荒酸衍生物，再遇铜离子则生成麻黄碱荒酸铜呈黄色，加碱后变成黑棕色。第四十六页，共81页。3、本品被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化生成苯甲醛及甲胺，前者具有特臭，后者可使红色石蕊试纸变蓝，此为α-羟基和β-氨基化合物的一般反应。4、麻黄碱属芳烃胺类，氮原子在侧链上，与一般生物碱性质不完全相同，如本品与碘化汞钾等多种生物碱沉淀剂不产生沉淀。5、麻黄碱在碱性条件下，遇过氧化氢显红色，可用于比色测定。第四十七页，共81页。构效关系1、苯乙胺类拟肾上腺素药（如肾上腺素）（1）有一六元环及一个几乎垂直于环的乙胺链；（2）环上有3-OH或3-OH，4-OH取代；无3-OH时，作用时间延长，3-OH和4-OH都没有时，外周作用减弱，中枢作用增加；（3）β-碳原子为R构型，该碳原子上羟基与酚羟基呈顺式；（4）有一个氮正离子；（5）氮原子上至少有一个氢原子，另一个氢原子置换为小取代基时不影响活性，从甲基—叔丁基，对α-受体的作用减弱，对β-受体的作用加强。α受体：去甲肾上腺素>肾上腺素>异丙肾上腺素β受体：异丙肾上腺素>肾上腺素>去甲肾上腺素第四十八页，共81页。2、苯异丙胺类拟肾上腺素药（如麻黄碱）（1）苯环上无3-，4-位羟基取代，不易解离，增加了口服吸收及渗入中枢神经系统的能力；（2）苄基上的羟基可有可无，无-OH时，极性小，更易通过血脑屏障，有较高的中枢兴奋性；（3）侧链有甲基，既增加口服活性，又阻止单胺氧化酶作用，故稳定性增加；（4）氮原子可为伯氮、仲氮或杂环的一部分，取代基从甲基—叔丁基，对α-受体的作用减弱，对β-受体的作用加强；（5）苯环还可为其它芳香基及环烷基、烷基等。第四十九页，共81页。麻黄素的特殊管理第五十页，共81页。第五十一页，共81页。第五十二页，共81页。沙丁胺醇Salbutamol在β受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基–而a受体结合部位没有这样的口袋取代基增大有助于–和β受体的疏水键合，–使β受体变构以便与拟肾上腺素药的β羟基形成氢键。第五十三页，共81页。特点选择性β2受体激动药–扩张支气管作用明显较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久–对心脏β1受体激动作用较弱，增强心率的作用为Isoproterenol的1/7。选择性的意义用于平喘时，兴奋β2受体–作为支气管扩张剂同时具有的对β1受体的兴奋作用有心脏毒性–选择性β2受体激动剂可大大降低和消除心脏毒性。第五十四页，共81页。第五十五页，共81页。第五十六页，共81页。第四节组胺H1受体拮抗剂组胺在动物体内是一种细胞之间传递信息的重要的化学介质，通常与肝素-蛋白质形成复合物存在于肥大细胞中，当机体受到毒素、水解酶、食物、化学品等刺激时引发抗原-抗体反应，组胺将释放到体液中，作用于H1、H2、H3受体，造成一系列疾病。组胺的结构释放依赖于Ca2+和GTP的存在第五十七页，共81页。作用于H1受体：引发变态反应；作用于H2受体：引发消化道溃疡；作用于H3受体：作用机制尚不明确。H1受体拮抗剂按结构分类：乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类、哌啶类。第五十八页，共81页。马来酸氯苯拉明

ChlorphenamineMaleate化学名：N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏物理性质：白色结晶粉末，无臭，味苦。易溶于水、乙醇和氯仿。有升华性。mp.131-135°C。S-构型的右旋体活性强，但临床一般使用消旋体。化学性质：1、本品与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热，显红紫色（叔胺类反应）。2、本品的马来酸在稀硫酸中与高锰酸钾反应，红色消失，生成酒石酸（二羟基丁二酸）。丙胺类抗组胺药第五十九页，共81页。合成路线：副作用：嗜睡、口渴、多尿等第六十页，共81页。盐酸赛庚啶

CyproheptadineHydrochloride化学名：1-甲基-4-（5H-二苯并[a，d]环庚三烯-5-亚基）哌啶盐酸盐倍半水合物物理性质：白色或微黄色结晶粉末，无臭，味微苦。不溶于水，易溶于甲醇和氯仿，因有结晶水，溶解出现乳化现象。药理作用：适用于麻疹、湿疹、皮肤瘙痒等其它过敏疾病。体内代谢：季铵葡萄糖醛酸甙、芳环羟基化、N-去甲基化和杂环氧化产物三环类H1抗组胺药第六十一页，共81页。盐酸西替利嗪

CetirizineHydrochloride化学名：2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐物理性质：白色或类白色结晶粉末。溶于水，不溶于丙酮和二氯甲烷。mp.225°C。药理作用：具有高效、长效、低毒、非镇静性等特点。临床用作抗过敏药。哌嗪类抗组胺药选择性作用于H1受体–作用强持久；非镇静性抗组胺药–不易透过血脑屏障–进入中枢的量极少对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小第六十二页，共81页。已撤销的非镇静性抗组胺药与某些药物（如某些抗生素及抗真菌药等）合用时可致严重的心脏病第六十三页，共81页。第五节局部麻醉药第六十四页，共81页。1946-10-16W.T.G.MortonC.T.Jackson第一次公开麻醉手术用乙醚做拔牙手术第六十五页，共81页。Morton的墓志铭在他之前，手术始终是死亡的痛苦，在他之时，痛苦得到了防止和避免，在他之后，科学制服了疼痛。HenryJacobBigelow第六十六页，共81页。局部麻醉药：降低神经细胞兴奋性，但不影响静息电位。通过与钠离子通道的某些个位点结合而阻断钠离子传导来发挥作用。分类：酯类：普鲁卡因酰胺类：利多卡因氨基醚类：二甲异喹氨基酮类：达克罗宁氨基甲酸酯类：卡比佐卡因脒类：非那卡因第六十七页，共81页。盐酸普鲁卡因

ProcaineHydrochloride化学名：4-氨基苯甲酸-2（二乙氨基）乙酯盐酸盐，又名盐酸奴佛卡因物理性质：白色结晶粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感。易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿。空气中稳定，对光线敏感。mp.154-157°C。研究情况：1860年提取可卡因，1884年用于临床，水解产物分析，证实对氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用，命名为麻因。1904年开发出普鲁卡因。第六十八页，共81页。化学性质：1、遇碘或碘化汞钾试液产生沉淀；2、遇苦味酸试液产生沉淀；3、具有芳伯氨基，在稀盐酸中与亚硝酸钠重氮化，再与碱性β-萘酚进行偶合反应，生成猩红色偶氮颜料；4、芳伯氨基易氧化，pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均加速氧化。所以注射液应控制pH值和温度，通入惰性气体，加抗氧化剂和金属离子掩蔽剂。5、酯键易水解。侧链引上甲基，可延长时间。第六十九页，共81页。合成路线：第七十页，共81页。盐酸利多卡因

LidocaineHydrochloride化学名：N-（2，6-二甲基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐物理性质：本品为白色结晶性粉末，无臭，味微苦，继有麻木感。熔点76-79°C；水中或乙