《医学遗传学》第六章多基因遗传病

第六章

多基因遗传病数量性状的多基因遗传Minorgene:微效基因Majorgene:主效基因Additiveeffect:累积效应Polygenicinheritance:多基因遗传Multifactorialinheritance:多因子遗传Multifactorialtraitsarethosewhichresultfromaninteractionbetweenmultiplegenesandoftenmultipleenvironmentalfactors.

复杂性(状)疾病（complexdisease):

人类的许多常见病、先天畸形、恶性肿瘤等是由许多对基因控制的。这些基因协同作用，即通过所谓的累加效应（additiveeffect），再受一定的环境因素作用,遗传因素和环境因素相互作用，最终形成明显的表现型(即产生某些性状、疾病或畸形)。这类疾病也称为复杂性状疾病（complexdisease）。遗传易感性（多对基因的累加效应）＋环境因素＋随机因素＝复杂性状疾病diabeteshypertension

schizophrenia

IntelligencecleftpalateneuraltubedefectsObesityMostcommondiseasesComplexTraits质量性状Qualitativetrait:genetictraitswhicharepresentorabsent.Onehasthetraitornot.数量性状Qualitativetrait.Quantitativetrait:genetictraitswhicharemeasurablecharacteristics.数量性状分布质量性状分布数量性状与质量性状

变异呈不连续分布的性状称为质量性状(qualitativetrait)，常表现出2~3个峰。变异连续分布的性状称为数量性状(quantitativetrait)，常表现出单峰（常态分布）。例如人身高的分布，血压的分布。

控制数量性状的多基因特点：共显性、微效基因、累积效应。

虽然数量性状由多基因控制，但每一对基因的遗传仍符合孟德尔分离和自由组合规律。1615201561PAABBCCXaabbccF1AaBbCcAaBbCcXAaBbCcABCaBCAbCABcabCAbcaBcabcABCaBCAbCABcabCAbcaBcabcF1：一种基因型，一种表现型。F2：64种基因型，7种表现型。QuantitativeTraitHumanEyeColor130140150160170180190200Height(cm)8070605040302010VariabilityGaussiandistributionthebell-shapedcurveQuantitativeTraitQualitativetraitQuantitativetrait

在多基因遗传病中，若干作用微小但有累加作用的易感基因使个体具有得病的遗传因素，这种由遗传素质决定一个个体的多基因遗传病的风险称为易感性(susceptibility)。一个个体由遗传素质和环境条件共同作用所决定得多基因遗传病的风险则称为易患性(liability)。

阈值学说与复杂性疾病的发生Belowthethresholdthetraitisnotexpressed.Individualsabovethethresholdhavethedisease.Thethresholdmodelformultifactorialtraits

易患性的变异在人群中也呈正态分布，大部分个体的易患性接近平均值，当一个个体的易患性高达一定的限度后即会得病，这由易患性所导致的多基因遗传病的发病限度称为阈值(threshold)。一个群体的易患性平均值可以从该群体的发病率作出估计，阈值与均数相距越远，其阈值就越高，发病率就越低。反之亦然。复杂魂性疾炉病的貌再发印风险页估计主要勇因素立：跃群命体发喊病率召和遗塘传度(h杜er全it粥ab缴il正it掌y)遗传途度的含牵义是里多基军因累邮加效唱应在幼复杂竞性疾根病发存生中俯的作栏用大欲小。通常悔用百龟分比矿表示挽。对遗圾传度矮的说莫明1.是一岂个统誓计学渣概念迎，针遥对群叙体而怨不是扁用于蛾个体而。2.相对喝特定抚的群匀体而妨言，蛙如果拴遗传荡变异戏更改慰，或所者环烫境变贸异更包改，坊所得扁的遗隐传度奇自然形也随维之更从改。3.遗传充度的爬估算蔬仅适层合于钱没有些遗传痒异质倒性姑，也鱼没有狸主基惹因效愤应的案疾病骨。发病萄风险洗估计Ed弓wa余rd公式鸭：f=pf：患者漠一级泥亲属爹的发启病率p：人群及发病退率多数昨多基费因病激的群故体发差病率迎为冰0.风1%铲~碌1%恩，遗园传率涝为7省0%齿~8琴0%乔。如段果群伸体发目病率嫁过高吹或过圈低，岁则以草上公受式要浙进行垫校正锤。例：我国脸人群筛中，厌唇裂+腭裂探的患轰病率为0.保17云%，其央遗传待度为76茄%，患篇者一级认亲属箭的发哨病率煮：f=p=骄0.灰00巩17≈榴4%一般跑群体弱发病擦率、捕遗传乱率与甩患者骗一级反亲属煤发病慢关系绑图解原发御性高闹血压址的群刃体发厘病率夹约为6％，尖遗传趁率为62％，促从图题中可米查出赚一级薪亲属无的再茎发风似险率喊为16％。传如按Ed县wa翼rd公式也计算土则为兼24律.5小％。一个概家庭段中患仿病人黄数越飞多时晌，意红味着右再发屡风险穗越高板。1.累积塌效应多基列因病愚发病贞风险炒估计2.病情酿严重宋程度臣与发剃病风恳险多基舱因病细中基堵因的子累加系效应那还表进现在席病情湿的程喜度上展。因震为病缎情严条重的太患者惑必定政带有赶更多红的易桃感基赖因，千其父臣母也疯会带旋有较峰多的混易感艇基因洞使易线患性傻更接菜近阈拆值。一侧相唇裂茫患者一侧壮唇裂亡患者+腭裂同胞西再发糊风险4.狭21盈%两侧萝唇裂示患者+腭裂同胞汇再发笔风险5.春74柴%同胞化再发能风险2.螺46册%3.性别百与发库病风染险某种誓多基估因遗凑传病月的发恭病存语在两毯性差犹异时,表明映不同息性别楼的发诸病阈碧值是诉不同井的。朗群体运发病迷率较闹低即杆阈值暴较高乱那个姥性别抽的个重体患拦病，须则患赚者亲女属的艘发病党风险桶较高脱。有性氏别差照异域嚷值的撒分布脂图域值4.亲缘般关系宏与发晒病风肝险多基粒因遗吧传病狐有家先族聚锋集倾像向，分患者成亲属贸发病姐率高射于群约体发剧病率鸡，但械亲属驶发病周率随狮着与狱先证反者的茂亲缘乘关系警级数康递增止而剧临减，港向着测群体巧发病针率靠兵扰。亲缘删关系恢与精钩神分名裂症束患病举风险多基壤因遗狼传、毅易感易性、云易患程性、进阈值糖、遗信传度蝴的概庆念。多基谁因遗雾传病冤的遗冻传度群的估姿算方傲法。质量食性状忌与数绿量性曲状的管特点淡。影响详多基提因遗味传病堪再发至风险炼的因碗素。疾病求的基说因组贩学遗传厦标志抛（ge贡ne删ti蚁c军ma尘rk钓er吓s）遗传住标记格必须雁满足现的二窃点特舟性：伟多态学性与盏位置办已知尺。SN仆P:大于1%，ca州us笋at牺iv柱e彩SN邻Ps粘,森fu卫nc桐ti惩on酬al子S才NP翅s遗传恒标志辣（ge枯ne腥ti滔c美ma嘱rk具er教s）遗传丙标记勺必须轧满足寄的二霞点特陡性：陆多态测性与偶位置另已知态。SN门P:大于1%，ca毙us尼at虽iv遗e银SN个Ps疫,督fu罚nc首ti聪on威al英S收NP件sST职R：微卫孤星标续记，撤如(X带X)n，(X腾XX顷)n，(X宝XX荐X)n；其中染最常巴用的被为(C馅A)n。re去co仅mb耕in帖at深io央nTh男e告fo蔬rm羡at铸io载n铲of首n威ew两c姿om禽bi绑na请ti颈on旗o社f齐li悟nk扣ed果g征en做es宗b讯y苏cr性os索si桨ng乌o那ve凡r捎(b字re惩ak确ag租e洒an赛d蚀re敬jo拆in绳in贿g)烧b社et龙we偿en鸽t收he评ir不l融oc搏i.遗传标重组重组逼值的控计算连锁运（li撒nk酱ag兔e）位于愈同一妹条染贷色体佛上的苗基因腊或者访遗传毁标记漫，它计们在蜡减数触分裂词产生脏配子绝的时携候，稻如果位倾向费于把道处在厉同样漂染色酒体上柏的等合位基往因共镰分离野到同醉一个行配子婶中去雕，这员时基更因或央遗传岛标记尽之间炊的关庄系称归为连紫锁。问题伟：什忍么是把紧密邮连锁忍？强折连锁截？不把连锁匀？Li雁nk泽ag贫e坛Di截se学qu确il逃ib岗ri献um芹(减LD野)Th稀e袜pr证ef娃er京en肾ti填al例o魄cc袋ur仇re柄nc鸣e凑of全a结d偏is败ea轧se姓g艰en拐e趁is既as蜘so燃ci膀at僚ed开w兽it多h准sp牲ec赤if册ic渐a声ll阔el玻es植o偶f繁li伪nk塑ed倘m洞ar龙ke芒rs泼.LD猫i叮s针th枪e历no筐n-医ra律nd债om泡a干ss富oc队ia裂ti位on健b切et都we携en萝a滩ll魄el誓es幅a衣t亭tw笛o腊lo磨ci责.Th效e尚ex琴te谋nt安o欲f念LD灯i首s会ty介pi志ca良ll疮y恳me摇as出ur济ed五b碰y史D’标.连锁浮不平按衡单倍伪型（ha津pl躁ot马yp替e）单倍观型：太同一尤条染片色体成上紧闲密相拆连的弄两个仆或两厉个以固上多季态位点喜的状晴态的蹦组合竟。Ph沫en游ot而yp抬eBl却ac禁k春ey幼eGA笋TATT凯CG印TA家CGGA-TBr祖ow教n充ey拖eGA宫TGTT诊CG下TA涛CTGAATBl块ac挣k掘ey炮e物G甜ATATT揪CG脊TA亦CGGA-TBl乌ue虏e渠yeGA蹦TATT臭CG寨TA纳CGGAATBr厘ow充n炕ey裹eGA尽TGTT同CG缘瑞TA飘CTGAATBr决ow敌n捏ey附eGA岁TGTT馒CG袋TA首CTGAATHa肝pl知ot猾yp招esAG欺-2/魔6GT狗A3/撑6AG肆A1/鲁6SN格PSN演PSN趟P重组目热点社划分逗成的奶单倍半型块蚂（ha件pl蜂ot肿yp狮e贪bl阅oc虎k）在单悼倍型奸块中香选取福标志决性位灿点（ta完gS负NP）基本岩概念al奇le赚le脆,预al的le合le冠f霸re蛇qu悲en够cy动,季ge梳no午ty到pe膛,废ph塌en友ot著yp命ege施ne孝ti篇c渠ma某ke店rsre福co脖mb更in锤at退io勿nli喇nk泳ag斥eli象nk献ag煌e垄di蜘se柱qu厅il翻ib蚕ri塑um椅(警LD茂),所D死’,目l耻in症ka牌ge记m担apha葛pl嘴ot盆yp负e疾病疑对象录收集家系草收集如何蔑从疾愤病入叠手疾病缎家系爷分析疾病伏对象权收集疾病英对象烂包括炭：疾病草家系同胞唇对散发争患者阀，三单口之咳家设立辽对照于（隔夫离群隐体，漫随机泻群体侮）家系鱼收集3～4代以旺上有多恨个患茶者疾病忌确诊(客观寇标准)该疾雨病的迷外显旨率要骄高(外显印不全告？唉延迟象显性持？)注意袖收集青其他双理化蓬指标如何鲁从疾听病入发手诊断共患者份异常a.患者烂的生量化异福常代谢滚异常,酶异勤常蛋臂白异奶常b.患者判的形在态学委特征总异常短指/趾c.患者栋的行莲为学灵特征盒异常唐氏而综合醒征患壮者智动力低啊下2.从临孤床异婶常--腾-蛋白馋异常--导--基因机异常Li冻nk掏ag汤e袄An胳al帅ys查is具(痒St文ud箭y)Li豆nk待ag分e谦st旋ud慢ie都s姨ty楚pi励ca矩ll宿y受us拒efa把mi脸li丧eswi祖thmu嗓lt盘ip滴le互a号ff衣ec较te脾d挤in犯di英vi稼du便al廊sid厦ea臭ll挥y酸in讽cl料ud件in念g料th寇re脚e哗or恢m果or厚e芹ge钻ne缘瑞ra兼ti警on腊s酿toid球en撇ti细fy打g免en鲁et碗ic俱r忠eg汁io查nsth障at蛾a充re庄m赞or装e周li勺ke京ly凑t拖o量be钞i惰nh种er饶it输ed狭wi糊th悠a气d恳is派ea班se芬o洞r阿bi武ol拌og床ic神al我r汁es痕po稻ns粘e齐th舞an骂w币ou第ld掏b撑e塘ex元pe倾ct着ed锄b搞y寒ra维nd货om窗c荐ha方nc医e.连锁片分析利用上连锁根的原掀理研赌究致蚕病基肾因与衡参考检位点腊（ma矮rk榨er）的软关系倡，通容常采贱用家涨系分疏析的厚方法余来估块计两谨个基论因的任重组湿率，仗进行慢基因脂定位辛。常用拦最大面似然尖法（Ma宿xi晶mu踏m－li艳ke迎li味ho术od）分贴析，雄用连苦锁分船数（LO匆D紧sc返or清e）表庄示其值躁为两搂位点具呈连倡锁的铜机率稍与不战呈连李锁的重机率室比的骂对数的值。大于1，提网示有检连锁拼关系诱；大于3，连挎锁相鼻对于梢不连宇锁的源可能否性为概一千姻倍；小于2，否评定连孩锁；介于依－2和迷＋1之间休时，料需增圈大样称本量列。连锁膏分析朽的流超程图搜集镜家系榜材料明确粗疾病亡的诊雹断采集DN篮A样品分析宗遗传糕模式咏和标晋记的插基因棒型疾病是基因犯染色拉体定践位定位沟区域导致病植基因柏的鉴料定（懒突变枯检测苦）和胃克隆Co右-s耗eg制re盼ga钉ti办on桂o苍f竭di哥se犬as腊e孕lo雷cu省s皂an乌d障di钓se雁as浴e施ph司en凤ot肌yp乳e87654321Sa挥mp葡le中+in闪-l感an降e帮st职d.Al予le盼li壳cLa壳dd究er16肥0帝bp20科0吧bpWh叠at冷a运re闪S闻ho畅rt魔T朵an涛de痰m学Re袭pe求at醉s?FlFl4bp(t葬et他ra革nu腊cl桐eo遍ti昌de疲)Li申nk英ag溉e响An千al棉ys达is解M鱼et艳ho校dsLi彻nk腊ag岗e待Pa贸ck庭ag伏eML种IN费K,章L栽OD枕SC扩OR答E进行跪两点略法的拿连锁忠分析所需揉基本聪文件家系果