儿童内分泌疾病及遗传代谢病的规范化诊疗常规-肝豆状核变性的诊疗

肝豆状核变性肝豆状核变性又称威尔逊病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病，以铜在肝脏、脑、肾脏中大量积聚为特征。临床特点损害。一、病因肝豆状核变性是由于WD基因突变引起WD蛋白功能降低或丧失而致病，WD基因已被克隆并定位于13q14，3，基因全长约80kb，含有21个外显子，编码1411个氨基酸组成的P型铜转运ATP酶(ATP7B)，故又称ATP7B基因。ATP7B是由ATP提供能量的铜转运泵，主要分布在肝脏和肾脏中，而少见于心、脑、肺、肌肉等组织，其生理功能为促使铜离子活化，使金属铜结合到人铜蓝蛋白等铜结合蛋白中，从而维持正常的铜代谢。基因突变影响酶活性，导致铜蓝蛋白合成减少。从而影响铜从胆汁中的排泄，自胆汁中排出铜量减少，使铜代谢紊乱，致使血液中非铜蓝蛋白结合的铜含量增高，肝内铜沉积过多，并且在脑(尤其是基底节)、肾、角膜，以及其他组织也有大量铜沉积。目前国内外已报道的WD基因突变共有300余种，中国人的突变特征与欧美白种人存在着明热区。二、诊断要点1．临床表现临床可分为以下三个阶段。 (1)无症状阶段：患儿肝脏内铜的贮积在婴儿期即已开始，但很少在6岁以前出现症状，此期除尿铜增高外一切正常。 (2)肝损害阶段：6~8岁以后逐渐出现肝脏受损症状，起病儿可迅速恶化至急性肝功能衰竭。约15％的患儿在肝病症状前可发生溶血性贫血。本阶段患儿尿铜明显增高，血清铜蓝蛋白的含量低下，一般尚无K－F环。 (3)肝外组织损害阶段：一般在12岁以后逐渐出现其他器官功能受损的症状，此时尿铜更高，血清铜蓝蛋白明显低下。1)神经系统：早期构语困难，动作笨拙或不自主运动，表情呆板、吞咽困难、肌张力改变等；晚期常见行为异常和智能障碍。中毒。3)角膜色素(K－F)环：常伴随神经系统症状出现，开始时铜在角膜周缘的上、下方沉积为主，逐渐形成环状，呈棕黄色。4)背部或关节疼痛，X线下可见骨质疏松、关节间隙变窄或骨赘生等。 (1)血清铜蓝蛋白：正常人为200~400mg／L，患儿低于200 (2)24小时尿铜排出量：正常人小于40μg／24h，患儿明显升高，常达100~1000μg／24h。尿铜排出量有助于观察治疗效果和指导用药剂量。 (3)肝细胞含铜量测定：正常人为20μg／g(干重)，患儿可达200~3000μg／g。 (4)放射性核素铜结合试验：1次给予患者64Cu或67Cu(半衰期分别为12和61小时)1．11×1010~1．85×1010Bq，静脉注射，5~10分钟、1小时、2小时、4小时、24小时和48小时各采血1次，检测其放射量。正常人4~48小时之间呈持续上升，而患者在4小时后持续下降，其48小时血样的记数仅为4小时的一半。3．基因诊断肝豆状核变性为单基因遗传性疾病，检测突变基因是明确诊断最为有效的方法，而且基因诊断对肝豆状核变性症状前患者和杂合子者的检出也具有重要临床意义，这对肝豆状核变性的早期诊断和治疗及优生优育有重要意义。由于基因检测技术的要求较高，目前只能在少数实验室开展，尚未成为临床常规检查方法。三、鉴别要点1．范可尼综合征本病为多发性远曲小管功能障碍性疾病，因远曲小管对多种物质吸收的障碍，造成生长发育迟缓、佝偻病、肌无力等症状出现，并可出现氨基酸尿、糖尿、磷酸尿等。胱氨酸增多型可在裂隙灯下见到角膜、结合膜上有六角形结晶体，但K－F环阴性，血铜蓝蛋白正常。2．肝炎后肝硬化部分乙型肝炎可发展为肝硬化，其特点为有乙型肝炎病史、肝脾大、肝功能受损，乙型肝炎病毒的免疫学指本病无锥体外系神经系统症状出现，无K－F环，无血清铜减低和尿铜增高，血铜蓝蛋白正常。3．慢性肾脏疾病肝豆状核变性因水肿、蛋白尿、血尿、肾功能障碍而被误诊为慢性肾炎、肾病综合征、肝肾综合征、肾功能不全。在肾病综合征，因蛋白尿使血铜蓝蛋白降低，但这些肾脏病无K－F环，有慢性肾脏疾病的其他辅助检查特点，如高脂血症、低补体血症等，肾活检可确诊。四、规范化治疗1．低铜饮食避免食用含铜过高的食物，如动物肝脏、贝壳类海鲜、坚果、蘑菇、巧克力等。每日食物中含铜量不应大于1mg。如当地饮用水含铜量高，可饮用去除矿物质的净化水。2．用药常规治疗原则为减少铜的摄入和增加铜的排出，避免铜在体内组织的沉积，恢复和改善机体正常的生理功能。 (1)铜络合剂。1)D－青霉胺(PCA)：是目前最常用的药物，可络合铜离子使其转化为可溶性物质经尿液排出。剂量为20mg／(kg·d)，分2~3次口服。一般10岁以下儿童全日量为0．5~0．75g，年长儿2)二巯丙磺酸钠(DMPS)∶是二巯基丙醇的钠盐，DMPS1g溶于5％葡萄糖液500ml中缓慢静脉滴注，每日1次，连用6日为一疗程，治疗4个疗程，尿排铜较治疗前增加约10倍，且绝大部分患者临床症状得到改善。3)二巯基丁二酸(DMSA)：是一种金属解毒药，静脉、口服均可使用，DMSA1~2g，每日2次，口服，6周为一疗程，尿排铜增加，临床症状改善。由于DMSA的临床应用可以明显缓解患者的病情，对服用青霉胺严重过敏或其他严重副反应者可以用DMSADMPS为最佳，口服药则以PCA为最好，DMSA次之。 (2)锌剂：可促使肝和肠黏膜细胞分泌金属硫，并与铜离子结合减少肠道铜的吸收。1)补充锌的剂量：常以元素锌来计算。如儿童体重低于45kg，每次服用元素锌25mg，每日3~4次；如儿童体重大于45kg，每次服用元素锌50mg，每日3~4次。2)常用药物：常用硫酸锌(每100mg含元素锌20mg)，儿童少数患儿用药后可出现恶心、呕吐、腹泻或肢体发麻等不适反应，但不影响用药。其他药物还有醋酸锌、葡萄糖酸锌等，消化道反应都较小。3．其他治疗有锥体外系症状时，可应用左旋多巴、苯海索 (安坦)、氟哌啶醇、东莨菪碱等药物治疗。对肝、肾、造血、骨关节等病症可按具体病情适当处理。4．肝移植发生急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化者，经上述治疗无效者可行肝移植术。五、转院标准在上述诊断标准中，血清铜蓝蛋白水平显著降低、角膜K－F环阳性和基因检测异常等指标被公认为金标准。然而大多数基层医院不能检测血清铜蓝蛋白，不少基层临床医师对这几项指标的认识不够全面，故在临床上常无法作出正确的判断。临床出现下列情况应怀疑肝豆状核变性，转至上级医院进行确诊。1．其他病因不能解释的肝脏疾病；不能解释的持续性血清氨基转移酶水平升高；不能解释的暴发性肝炎合并溶血性贫血；以及不能解释的持续性氨基酸尿，常见于儿童患者。2．其他病因不能解释的神经系统疾病，特别是锥体外系疾病诸如肢体震颤、肢体运动障碍、音量变小或低沉、流涎、吞咽困难等；其他病因不能解释的精神障碍，如学习成绩逐渐减退、反应迟钝、性格改变和智力落后等，这些情况常见于青少年患者。3．家族史中有相同或类似疾病(肝、肾、血液、骨关节疾病及精神异常)的患者，特别是患儿的近亲，如同胞、堂或姨表兄弟姊妹等。六、预后评估肝豆状核变性是少数几种可以治疗的神经遗传病之一。早期诊断、早期治疗对患者的预后影响