原发性小血管炎1

原发性小血管炎1第一页，共103页。内容基本概念发病情况病因和发病机理ANCA相关小血管炎诊断标准临床表现实验室检查治疗第二页，共103页。原发性系统性血管炎以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组疾病ANCA--抗中性粒细胞胞浆抗体为血清学诊断工具第三页，共103页。系统性血管炎命名分类（ChapelHill，1994）大血管巨细胞（颞）动脉炎Takayasu动脉炎中血管结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）Kawasaki病小血管韦格纳肉芽肿病（Wegener’sgranulomatosis,WG）变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strausssyndrome,CSS）显微镜下型多血管炎（Microscopicpolyangiitis,MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎

Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:187-192第四页，共103页。基本概念发病情况病因和发病机理ANCA相关小血管炎诊断标准临床表现实验室检查治疗第五页，共103页。ANCA相关小血管炎西方最常见的自身免疫性疾病之一我国：常见8年新诊断700例大学生必修课XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62WangY,etal.ExperimentalGerontology2004;39:1401-5.ChenM,etal.PostgradMedJ2005,81:723-7第六页，共103页。我国ANCA相关小血管炎的特点显微镜下型多血管炎占70-80%肾受累：100%肺受累：391/478（82%）病情危重，BVAS积分高绝大多数误漏诊？认识不足诊断手段辛岗等。中华风湿病杂志2003;7(1):30-33于峰等。中华儿科杂志2003;41(11):831-834Xinetal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62Wangetal.ExperimentalGerontology2004;39:1401-1405.ChenM,etal.PostgradMedJ2005,81:723-7第七页，共103页。我科的统计资料从发病到检测ANCA的时间（500例患者）：平均237.6天，中位数为60天1个月内确诊者：23.2%3个月内确诊者：47.2%1年以上确诊者：11.0%最长1例长达4年

第八页，共103页。基本概念发病情况病因和发病机理ANCA相关小血管炎诊断标准临床表现实验室检查治疗第九页，共103页。病因学（etiology）病因不清家族聚集倾向感染金黄色葡萄球菌，WG携带者复发率高8倍清除鼻腔局部携带的金葡菌可以减少WG的复发环境因素硅药物丙基硫氧嘧啶肼苯哒嗪第十页，共103页。发病机制（pathogenesis）T细胞的作用肉芽肿形成Th1/Th2转换？体液免疫ANCANeutrophil—ANCA—内皮细胞AECA第十一页，共103页。基本概念发病情况病因和发病机理ANCA相关小血管炎诊断标准临床表现实验室检查治疗原则第十二页，共103页。诊断标准1990年美国风湿病学会(ACR)1994年美国ChapelHill会议(CHCC)第十三页，共103页。美国1990年WG分类诊断标准鼻或口腔炎，痛或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物胸片示结节，固定性浸润或空洞尿沉渣示镜下血尿（＞5RBC/HP），或RBC管型活检见动脉壁，动脉周围，或血管外部位有肉芽肿性炎症 有2项阳性，即可诊断为WG第十四页，共103页。ChapelHill会议WG诊断标准肉芽肿性炎症，可累及呼吸道，为坏死性血管炎，受累血管为小血管和中等血管（如毛细血管、小静脉、微小动脉和小动脉）

第十五页，共103页。1990年美国PAN及MPA诊断标准体重下降≥4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛、无力、腿肌压痛单或多神经病变舒张压≥90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV标记阳性动脉造影异常活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）第十六页，共103页。ChapelHill会议MPA诊断标准坏死性血管炎，少或无免疫沉积，侵犯小血管（如毛细血管、小静脉和微小动脉）

第十七页，共103页。1990年ACR-CSS诊断标准哮喘史血嗜酸性粒细胞增高＞10%单神经炎，多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润副鼻窦炎病理血管壁及周围嗜酸粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断第十八页，共103页。ChapelHill会议CSS诊断标准富含嗜酸性粒细胞的肉芽肿性炎症，累及呼吸道，为坏死性血管炎，受累血管为小血管到中等血管，常伴有哮喘和嗜酸性粒细胞升高

第十九页，共103页。基本概念发病情况病因和发病机理ANCA相关小血管炎诊断标准临床表现实验室检查治疗第二十页，共103页。肺受累的表现咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞

易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎肺大出血第二十一页，共103页。韩xx，M/61。病史2个月，发烧、乏力、体重下降10kg。关节肌肉

痛、咯血。咽鼓管炎7年。被疑为“肺结核”、“肺癌”或“肺转移癌”第二十二页，共103页。韩xx，M/61。发现蛋白尿+，血尿+。肾功能正常。C-ANCA/PR3-ANCA阳性。诊为“WG”，予Pred40mg/dx2周治疗前治疗2周后第二十三页，共103页。肺活检-肉芽肿形成第二十四页，共103页。赵xx，F/43入院前3周诊为“肺炎”，多种抗菌素无效入院当天大咯血出现Ｉ型呼衰经MP冲击治疗后3周第二十五页，共103页。曹xx，F/17，贫血3年，痰中带血、皮疹。诊为“缺铁性贫血”和“肺间质纤维化”。P-ANCA/MPO-ANCA阳性治疗前双下肺毛玻璃样改变治疗60天后第二十六页，共103页。F/68，病史4个月，发烧、咳嗽、痰中带血。诊为“支扩”、“肺间质纤维化”第二十七页，共103页。头颈部受累的表现眼色素膜炎、结膜炎等“红眼病”、畏光流泪、视力下降耳耳鸣，听力下降鼻鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大脓性或血性分泌物，鼻出血咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄耳痛，呼吸困难，声音嘶哑第二十八页，共103页。胡xx，M/31，”WG”12年鼻窦中大量软组织填充第二十九页，共103页。胡xx，M/31，”WG”12年，“声门下狭窄”声门下气管内纤维组织形成，气道狭窄第三十页，共103页。听力图左耳聋、右耳高频区听力下降第三十一页，共103页。眼受累表现为“红眼病”第三十二页，共103页。小血管炎肾损害临床表现血尿、蛋白尿急性肾衰竭可缓慢发生可为急进性肾炎多为非少尿性第三十三页，共103页。小血管炎肾损害病理检查免疫病理和电镜—微量或阴性光镜肾小球袢坏死新月体，多新旧不等肾小动脉10%-50%可有小动脉纤维素样坏死肾间质-小管炎症，偶见肉芽肿样病变第三十四页，共103页。局灶节段纤维素样坏死第三十五页，共103页。肉芽肿形成第三十六页，共103页。新月体形成第三十七页，共103页。肾脏小动脉纤维素样坏死第三十八页，共103页。中等动脉纤维素样坏死（肾脏弓状动脉和小叶间动脉）第三十九页，共103页。小管间质炎第四十页，共103页。其他脏器受累外周神经系统多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤---皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道---食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎第四十一页，共103页。外周神经炎和肌肉萎缩第四十二页，共103页。正常腓肠神经x200腓肠神经内小动脉炎x200有髓神经纤维变性、崩解x400正常腓肠神经x400第四十三页，共103页。董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎应用激素前胃镜检查为食道炎、胃炎应用强的松后2.5个月复查胃镜正常第四十四页，共103页。临床应怀疑ANCA相关小血管炎中老年，消耗性全身炎症反应多系统受累肺肾综合征久治不愈的肺炎不明原因的贫血ESR快、CRP阳性活检ANCA，抗GBM抗体协助诊断第四十五页，共103页。基本概念发病情况病因和发病机理ANCA相关小血管炎诊断标准临床表现实验室检查治疗第四十六页，共103页。实验室检查一般指标ESR多增快，甚至大于100mm/hCRP（+）Hb低，WBC和PLT高特异性指标-ANCA诊断，指导治疗，判断复发第四十七页，共103页。ANCA检测方法IIF法cANCA-WG pANCA-MPA 抗原特异性ELISA法抗PR3抗体--WG抗MPO抗体—MPA建议同时应用上述两种方法特异性达99%Hagenetal.KidneyInt1998;53:743第四十八页，共103页。药物引起的ANCA阳性性血管炎及其靶抗原常见药物丙基硫氧嘧啶（PTU）肼苯哒嗪普鲁卡因酰胺其它临床表现类似系统性小血管炎第四十九页，共103页。PTU诱发的ANCA郭晓慧等。中华医学杂志2003；83（11）：932-935分组例数IIF-ANCA(%)IIF-ANA(%)未治疗组341（2.9%）1（2.9%）PTU组6214（22.6%）0MMI组7705（6.5%）PTU和MMI组437（16.2%）7（16.2%）合计21622（10.2%）13（6.0%）Gaoetal.EndocrineResearch2004;30(2):205-13第五十页，共103页。ANCA靶抗原分组IIF阳性数MPOPR3LFHLEAZUCGBPI未治疗组20000000PTU143395321MMI50032001PTU&MMI121052110合计3343179432郭晓慧等。中华医学杂志2003；83（11）：932-935Gaoetal.EndocrineResearch2004;30(2):205-13第五十一页，共103页。PTU-ANCA靶抗原ANCAAgMPOLFHLECGAZUPR3BPI有血管炎者（n=5）5/54/54/54/54/52/51/5无血管炎者（n=3）01/32/31/3000徐旭东等中华内科杂志2002;41(6):404-407第五十二页，共103页。何XX，F/20甲亢2年余，应用PTU治疗6个月前发现贫血Hb9.9g/L5个月前心慌、突眼加重，PTU加量至300mg/d，后出现关节痛、皮疹。2个月前发烧，咳嗽、咯血，血尿和蛋白尿，Hb最低为3.5g/L，不能走动。出现“眼红”，耳堵、听力下降发病以来体重下降4kg2002-12-8第五十三页，共103页。2002-12-11，入院前1天第五十四页，共103页。肾活检：局灶坏死性新月体肾炎第五十五页，共103页。第五十六页，共103页。2002-12-8，入院前4天2002-12-16，入院后4天第五十七页，共103页。李x，F/76，PTU引起的ANCA阳性血管炎，肺间质纤维化。治疗前后CT的变化第五十八页，共103页。治疗前后肺通气功能的变化（1个月）治疗前治疗后静息PO2（mmHg）51.476.8限制性通气功能障碍+-弥散功能DLCOSB30.2%49.5%第五十九页，共103页。PTU可诱发ANCAPTU可诱发ANCA阳性小血管炎PTU引起的ANCA为多克隆，滴度高停用PTU或应用免疫抑制治疗可达到临床缓解，ANCA滴度下降，但可长期阳性徐旭东等。中华内科杂志2002;41(6):404-407郭晓慧等。中华医学杂志2003:83(11):932-935Gaoetal.EndocrineResearch2004;30(2):205-13YeHetal.ClinExpImmunol2004;138(1):179-182第六十页，共103页。基本概念发病情况病因和发病机理ANCA相关小血管炎诊断标准临床表现实验室检查治疗第六十一页，共103页。治疗原则诱导治疗：3--12个月维持治疗：1-2年不推荐单独应用糖皮质激素2003UpToDate6/03第六十二页，共103页。诱导治疗：糖皮质激素和CTX强的松剂量：1mg/kg·d，4-6周10-15mg/d维持CTX口服：2-3mg/kg·d2上述剂量直到病情缓解monthstoonetotwoyears2003UpToDate6/03第六十三页，共103页。口服激素联合口服CTX一线诱导缓解治疗方案缓解率85~90%完全缓解：75%时间3-12个月，少数需要2年CTX毒副作用大2003UpToDate6/03第六十四页，共103页。新月体性肾炎纤维素样坏死肺出血MP冲击的适应症第六十五页，共103页。血浆置换的适应症合并抗GBM抗体肺出血ARF依赖透析第六十六页，共103页。血浆置换--HammersmithRCT48名ANCA相关小血管炎伴ARFScr<500Scr>500但不用透析依赖透析随机分为两组药物：Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+AZA1mg/kg/d药物+PE，每次4L，至少4次Puseyetal.KidneyInt1991;40:757-763第六十七页，共103页。病例药物+PE药物Scr<500179/97/8Scr>500但不用透析125/57/7依赖透析1910/113/8Pusey：Kidney-Int1991（40）：757-7631个月后肾功能改善的情况第六十八页，共103页。RCT小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者血浆置换vsMP冲击?实验组：接受7次血浆置换对照组：MP冲击3次，15mg/kg研究终点：病情诱导缓解EUVAS--

MEPEX研究第六十九页，共103页。初步结果：随访3个月两组病人死亡率均为16%血浆置换组肾脏存活率高（85.2%vs63.5%）进展：资料正在最后的分析中第七十页，共103页。其他诱导缓解治疗方案CTX静脉点滴MTX第七十一页，共103页。每月静点CTXvs每日口服 “InfurtherefforttolowertheburdenofCTXexposureandassociatedtoxicity,theuseofpulsedratherthancontinuousadministrationhasbeenproposed”NDT2004,19(Aug):1964-1968第七十二页，共103页。A组B组CTX0.7g/m2iv，q3w至缓解，q4w,4mq5w,4mq6w至2年2mg/kg/d，至缓解，每4m减1/4病例数27236m时缓解率24/27（88.9%)18/23(78.3%)结束时缓解率（60m）18/27(66.7%)13/23(56.5%)副反应发生率66.7%69.6%感染40.7%69.6%*卡氏肺囊虫感染11.1%30.4%死亡9/27(33.3)10/23(43.5)复发59.2%13%*Guillevinetal.

Arthritis&Rheum1997;40(12):2187-98CTX：静点vs口服—RCT（1）第七十三页，共103页。RCT（2）47名小血管炎病人（WG或MPA），随机分组激素+每日口服CTX（2mg/kg）激素+每月静点CTX（0.75g/m2）CTX用至病情缓解至少6个月后停药，随访3年。 两组存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别CTX每月静点组WBC减少发生率低（P<0.01）严重感染发生率低（P<0.05）性腺抑制发生率低（P<0.05）累积剂量小（16.4±3.7vs38.4±10.4，P<0.05）Haubitzetal.Arthritis&Rheum1998,41(10):1835-1844第七十四页，共103页。EUVAS的CYCLOPS研究RCT非致命性小血管炎患者（Scr150~500）诱导缓解治疗静点CTX与口服CTX比较实验组（N=80）：激素+间断静点CTX对照组（N=80）：激素+每日口服CTX第七十五页，共103页。随访已完成，资料正在收集和整理中。部分研究结果 捷克：18/28人完成实验，7人静点，11人口服口服组死亡率高（4/11vs1/7）缓解率相似，静脉组1人复发初步印象静脉组累积量低（17gvs34g）静脉组感染率低，但复发率高第七十六页，共103页。激素联合MTX “ThetoxicityassociatedwithCTXadministrationhaspromptedstudiesofalternativeimmuno-suppression,suchasMTXastherapyforpatientswithearlyornorenaldisease.”NDT2004,19(Aug):1964-1968第七十七页，共103页。EUVAS---NORAM研究(Non-RenalWegener'sgranulomatosistreatedAlternativelywithMethotrexate)RCT研究，无肾脏受累强的松：1mg/kg/d,4wMTX：15~25mg/w，12个月CTX：2mg/kg/d，3-6M→1.5mg/kg/dCTX累积至少20g12m时停药，观察到18个月研究终点：诱导缓解率deGrootK,etal.Arthritis&Rheum2005,52:2461-9第七十八页，共103页。初步结果6个月的缓解率相似MTX：83%CTX：84%MTX的复发率高MTX的副作用小deGrootK,etal.Arthritis&Rheum2005,52:2461-9第七十九页，共103页。目前激素联合MTX诱导缓解的评价用于非致命性的血管炎肾功能正常或接近正常（Scr<177μmol/L）适用于CTX禁忌者补充叶酸UpToDate2003第八十页，共103页。卡氏肺囊虫（PCP）的预防TMP-SMX（160+800mg，Tiw）Arthritis&Rheum1995,38(5):608-613Up

ToDate2003Arthritis

&Rheum1999,42(12):2666-2673第八十一页，共103页。应用CTX避免两种极端： 用到累积量6-8g之后不再继续使用； 过分使用，特别是在诱导缓解完成之后仍然继续使用第八十二页，共103页。诱导缓解治疗总结激素和CTX为一线方案不推荐单独使用激素激素应及时减量激素联合MTX可以用于轻型患者血浆置换有助于ARF患者脱离透析注意卡氏肺囊虫感染第八十三页，共103页。维持缓解治疗小剂量激素细胞毒药物第八十四页，共103页。依赖免疫抑制药物CTXAZAMTXMMF莱氟米特其它：CsA等第八十五页，共103页。CTX:0.6-0.8g静点，每2-3月一次，1-2年CTX维持缓解减少复发鉴于其副作用，不建议在维持缓解期长期应用第八十六页，共103页。免疫抑制药物CTXAZA：目前用于维持期证据最强的药物MTXMMF莱氟米特其它：CsA等第八十七页，共103页。EUVAS--CYCAZAREM研究RCT以AZA替代CTX维持缓解入选病人：在应用激素+CTX治疗3~6个月后达到诱导缓解的血管炎患者Jayneetal.NEnglJMed2003;349:36-44第八十八页，共103页。诱导缓解治疗（3-6m）CTX：2mg/kg/dx3-6mPred：1/mg/d---12周0.25mg/kg/d维持治疗1（--12m）---分组CTX：1.5mg/kg/dx6-9mAZA:2.0mg/kg/dx6-9mPred:10mg/d维持治疗2（--18m）AZA:1.5mg/kg/dPred:7.5mg/d随访18个月研究终点：复发Jayneetal.NEnglJMed2003;349:36-44CTX累计9-27gCTX再累计9-27g第八十九页，共103页。研究结果： 144/155（93%）缓解，8例死亡（7例在3个月内）维持期AZACTXNo.7173复发(%)11(15.5)10(13.7)p=0.65严重副作用(%)8(11)7(10)P=0.94结论：在维持缓解阶段，应用AZA的复发率与继续应用CTX的复发率相似Jayneetal.NEnglJMed2003;349:36-44第九十页，共103页。免疫抑制药物CTXAZAMTXMMF莱氟米特其它：CsA等第九十一页，共103页。关于MTX用于维持期的总体评价可以应用于维持治疗限于Scr<177μmol/L者补充叶酸。Up

ToDate20