HBeAg从量变到质变过程中的临床意义沈阳

内容HBeAg在治疗过程中变化及其对治疗应答的作用基线HBeAg血清学转换降低肝癌、肝硬化的发生如何管理HBeAg处于“量变”阶段的慢乙肝患者？量变质变如何管理HBeAg发生“质变”后的慢乙肝患者？HBeAg血清学转换及其对远期治疗结局和影响目前一页\总数二十七页\编于十三点内容HBeAg在治疗过程中变化及其对治疗应答的作用基线HBeAg血清学转换降低肝癌、肝硬化的发生如何管理HBeAg处于“量变”阶段的慢乙肝患者？量变质变如何管理HBeAg发生“质变”后的慢乙肝患者？HBeAg血清学转换及其对远期治疗结局和影响目前二页\总数二十七页\编于十三点基线的HBeAg水平可预测病毒学应答目前三页\总数二十七页\编于十三点基线HBeAg水平预测

治疗1年时HBeAg血清学转换率HBeAg<100PEIU/ml是1年时HBeAg血清学转换的最强预测因素HBeAg<100PEIU/ml和ALT≥200IU/L预测10年累积HBeAg血清学转换率HBeAg:100PEIU/mL3.BaeSK,etal.MedSciMonit,2012;18(12):698-705.组A：基线HBeAg<100PEIU/ml和ALT≥200IU/L组B：基线HBeAg<100PEIU/ml和ALT<200IU/L组C：基线HBeAg≥100PEIU/ml和ALT≥200IU/L组D：基线HBeAg≥100PEIU/ml和ALT<200IU/L

组A组B组C组D治疗1年时HBeAg血清学转换的预测因素随访10年时HBeAg的累积血清学转换率P<0.01目前四页\总数二十七页\编于十三点基线HBeAg水平预测病毒学应答基线特征联合治疗1年时HBVDNA检测不到的患者联合治疗3年时HBVDNA检测不到的患者基线特征(n=39)多因素分析基线特征(n=47)多因素分析OR值P值OR值P值LAM治疗时间a（月）30±1630±16HBVDNA<300copies/ml34(89%)6.91(1.17-40.8)0.03338(83%)1.01(0.96-1.06)0.81年龄a（岁）55±1055±9性别b（女/男）17/220.28(0.06-1.27)0.1019/280.42(0.06-2.99)0.39BMIa22±323±30.84(0.64-1.09)0.19HBVDNA(log10copies/ml)5.7±1.45.8±1.41.15(0.51-2.59)0.74HBeAgc(阴性/1.0～100IU/ml/>100IU/ml)19/9/10.25(0.09-0.70)0.00924/22/10.15(0.03-0.67)0.013ALTa（IU/L）98±671.01(1.00-1.03)0.05191±67Ccra(ml/min)73±1873±17*日本冈山大学附属医院67例LAM治疗过程发生病毒学突破的HBeAg阳性患者，联合ADV治疗，随访5.0±1.6年（3.0-8.4年），评估1年和3年疗效的预测因素。其中LAM单药治疗时长30±16个月。基线HBVDNA<300copies/ml和HBeAg≤100IU/ml是评估1年疗效的预测因素；基线HBeAg≤100IU/ml是评估3年疗效的预测因素注：a.均数

±标准差；b.多因素分析,性别男性；c.多因素分析，HBeAg>100IU/ml.4.IkedaF,etal.JMedVirol.2012;84(10):1562-70.目前五页\总数二十七页\编于十三点HBeAg下降幅度及模式可预测疗效及耐药目前六页\总数二十七页\编于十三点基线HBeAg水平和12周HBeAg下降幅度

可预测治疗1年HBeAg血清学转换率5.HuangJ,etal.Hepatology.AASLDabstract983.58(4):681A.基线HBeAg水平和12周HBeAg下降>1logPEIU/ml是LdT组104周时HBeAg血清学转换的预测因素多元逐步Logistic回归分析LDT组104周时HBeAg血清学转换的预测因素参数回归系数偏回归系数标准差Waldχ2值P值OR（95%CI）基线HBeAg-0.0020.0016.4640.0110.998(0.997-1.000)12周时HBeAg下降>1logPEIU/mL1.2370.5624.8340.0283.444(1.144-10.312)率(%)P<0.01P<0.01LdT与ETV治疗HBeAg阳性患者104周血清学应答目前七页\总数二十七页\编于十三点治疗24周HBeAg<10PEIU/L相比HBVDNA检测不到更具预测远期完全应答价值与治疗24周时HBVDNA检测不到相比，HBeAg<10PEIU/L预测完全应答的AUC较高(0.7908对0.6979)，P值较小(P<0.0001)。6.TeerhaP.etal;Hepatology2013;58(Suppl):696A.目前八页\总数二十七页\编于十三点24周HBeAg下降幅度预测病毒学应答24周HBeAg下降>2log10S/CO预测48周HBVDNA下降和肝组织HBVcccDNA水平24周HBeAg下降程度与48周HBVDNA下降模式的关系图注:A组治疗前24周内快速下降；B组下降速度较A组缓慢，在36周达到检测下限；C1、C2两组在前24周下降缓慢；C2组在24周加用拉米夫定后快速下降。HBVcccDNA(copies/mg)24周HBeAg下降程度与肝组织HBVcccDNA水平

P<0.05P<0.057..纪永健,等.中华肝脏病杂志.2013;21(5):335-9.A组：HBeAg下降>2log10S/COB组：HBeAg下降1～2log10S/COC1组：HBeAg下降<1log10S/COC2组：HBeAg下降<1log10S/COA组注：A组明显低于B组和C1组(p<0.05),B组和C1组间差异无统计学意义(p<0.05),C1、C2两组间差异无统计学意义(p<0.05).(n=24)(n=29)(n=43)(n=43)目前九页\总数二十七页\编于十三点目前十页\总数二十七页\编于十三点HBeAg“量变”的总结关注HBeAg，不仅在状态，还在于“量”量变的过程可以带来的临床判断：基线HBeAg水平预测长期治疗病毒学和血清学应答12周或24周HBeAg水平下降预测病毒学和血清学应答HBeAg动力学变化预测耐药的发生为实现“管理患者”贡献临床所需依据目前十一页\总数二十七页\编于十三点内容HBeAg在治疗过程中变化及其对治疗应答的作用基线HBeAg血清学转换降低肝癌、肝硬化的发生如何管理HBeAg处于“量变”阶段的慢乙肝患者？量变质变如何管理HBeAg发生“质变”后的慢乙肝患者？HBeAg血清学转换及其对远期治疗结局和影响目前十二页\总数二十七页\编于十三点HBeAg和慢乙肝长期治疗结局：

随访25年后的死亡率9.FattovichG,etal.Gut2008;57:84–90.目前十三页\总数二十七页\编于十三点发生HBeAg血清学转换的患者

肝硬化发生风险降低10.LinSM,etal.JHepatol.2007;46:45-52.未发生HBeAg转换161412108642020103040发生HBeAg转换0P=0.03150肝硬化累积发病率(%)随访期(年)IFN治疗组中，发生HBeAg血清学转换患者的肝硬化累计发生率显著低于未发生HBeAg血清学转换的患者未治疗组中，发生HBeAg血清学转换患者的肝硬化累计发生率显著低于未发生HBeAg血清学转换的患者161412108642020103040未发生HBeAg转换发生HBeAg转换0P=0.02350随访期(年)10.4%21.6%13.5%45.3%目前十四页\总数二十七页\编于十三点目前十五页\总数二十七页\编于十三点HBeAg血清学转换伴随着

众多免疫标志物的变化12.LauGK,etal.JHepatol2012;56(4):753-5.HBeAg阳性CHB患者HBVDNA抑制ALT复常HBeAg血清学转换HBsAg血清学转换免疫学指标短暂性、可逆性改变T细胞应答↑Pdc/mDC↑Treg/PD-1↓IL-12,IL-10,IL-21↑其他？

？第1步第2步第3步抗病毒治疗目前十六页\总数二十七页\编于十三点可以停药吗？目前十七页\总数二十七页\编于十三点指南的治疗终点患者类型AASLD(2009.11)EASL(2012.2)APASL(2012.3)中国(2010.12)HBeAg阳性（无肝硬化者）HBVDNA检测不到并且HBeAg血清学转换≥6个月HBVDNA检测不到并且HBeAg血清学转换≥12个月HBVDNA检测不到并且HBeAg血清学转换≥12个月HBVDNA检测不到并且HBeAg血清学转换，ALT正常≥12个月。总疗程至少2年。延长治疗可减少复发目前十八页\总数二十七页\编于十三点预测因素：年龄随访（月）年龄≤20岁和介于20-30岁患者的累计复发率分别为9.1%和22.5%,而年龄介于30-40岁和＞40岁的患者分别为63.5%和52.0%(时序检验,x2=13.597,P=0.004)，年龄为复发的预测因子13.WangL,etal.JViralHepat,2010;17(4):298-304.14.LiuF,

etal.JGastroenterolHepatol.

2011Mar;26(3):456-60.15.LeeHW,etal.Hepatology2010;51(2):415-421.≤20,n=3320-30,n=2330-40,n=16＞40,n=10年龄（岁）年龄是拉米夫定治疗HBeAg-患者持久应答的唯一预测因素:

<20岁复发率最低≤20岁20-30岁30-40岁>40岁年龄≤40岁患者累计复发率24.6%,＞40岁患者累计复发率为36.9%，P=0.039，WangL,etal研究LiuF,

etal研究LeeHW,etal研究目前十九页\总数二十七页\编于十三点预测因素：巩固治疗时间16.LeeHW,etal.Hepatology2010;51(2):415-421.HBeAg转阴后再治疗时间≥12个月的患者累计复发率为8.7%，＜12个月的患者累计复发率为61.9%不同巩固治疗时间患者的累计复发率109例患者继续接受拉米夫定治疗748例HBeAg阳性CHB患者接受拉米夫定治疗287例患者实现完全应答平均治疗26个月178例患者停用拉米夫定随访至少6个月，5年复发率=30.2%研究设计回顾性、多中心研究完全应答：完全应答：DNA转阴+HBeAg消失+ALT复常目前二十页\总数二十七页\编于十三点预测因素：HBsAg水平HenryL-YChan,etal研究治疗结束时HBsAg水平≤2.0logIU/ml和HBsAg水平>2.0logIU/ml的患者，随访5年时累计持久应答率分别为88%，35%17.HenryL-YChan,eral.AntiviralTherapy2011;16:1249–125718.WeiCai,etal.JournalofClinicalVirology.2010;48:22-26WeiCai,etal研究治疗104周时血清HBsAg水平＜2log10IU/ml对替比夫定停药2年获得SR具有高度预测作用，其阳性预测值达93%治疗24周时HBsAg下降>0.8logIU/ml，52周时>1logIU/ml是预测SR的因素目前二十一页\总数二十七页\编于十三点关于HBeAg“质变”的总结实现HBeAg血清学转换给患者带来的远期和近期利益肝癌、肝硬化发生风险的降低激活机体免疫系统中诸多与慢乙肝疾病相关的重要细胞因子的应答对于合适的患者，在实现HBeAg血清学转换的前提下，完成足够的巩固治疗后，可以进行停药临床试验结果证实，HBsAg、年龄以及巩固治疗时间均可作为停药后实现持久应答率的预测因素目前二十二页\总数二十七页\编于十三点内容HBeAg在治疗过程中变化及其对治疗应答的作用基线HBeAg血清学转换降低肝癌、肝硬化的发生如何管理HBeAg处于“量变”阶段的慢乙肝患者？量变质变如何管理HBeAg发生“质变”后的慢乙肝患者？HBeAg血清学转换及其对远期治疗结局和影响如何让更多的患者从“量变”转化为“质变”？目前二十三页\总数二十七页\编于十三点目前二十四页\总数二十七页\编于十三点EFFORT研究：

基线HBcAb水平是评估104周疗效最佳预测指标

比值比（95%CI）病毒学应答治疗策略P＜0.001

基线HBVDNAP＜0.001

基线HBeAgP=0.048基线HBcAbP＜0.001HBeAg血清转化

年龄P＜0.001

基线HBeAgP=0.003基线HBcAbP