GLP1多方面协同调控血糖

GLP1多方面协同调控血糖目前一页\总数七十五页\编于十三点目前治疗2型糖尿病的药物MollerDE.Nature.2001;414:821-827.;PickupJC,WilliamsG,eds.TextbookofDiabetes2.Malden,MA:Blackwell;2003:45.5.药物分类分子标靶作用位点不良反应磺脲类磺脲类受体/K+ATP

通道胰腺细胞低血糖体重增加格列耐类双胍类不明肝脏、肌肉胃肠道反应乳酸性酸中毒α

葡萄糖苷酶抑制剂α-

葡萄糖苷酶肠道胃肠道反应噻唑烷二酮(TZDs)PPARγ(激动剂)肝脏肌肉脂肪体重增加水肿贫血胰岛素胰岛素受体低血糖体重增加目前二页\总数七十五页\编于十三点目前2型糖尿病治疗存在的问题未很好控制餐后血糖体重增加增加低血糖风险β

细胞功能的进行性丧失目前三页\总数七十五页\编于十三点理想的糖尿病治疗药物持续有效控制血糖极低的低血糖风险不增加或降低体重改善β

细胞功能，延缓疾病进程目前四页\总数七十五页\编于十三点治疗2型糖尿病的新希望肠促胰素及其类似物目前五页\总数七十五页\编于十三点静脉血浆葡萄糖(mg/dL)时间(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(min)0202肠促胰素效应口服葡萄糖

静脉注射葡萄糖*******Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.肠促胰岛素效应

－口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较目前六页\总数七十五页\编于十三点肠促胰岛素的生理功能肠促胰岛素:是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

目前七页\总数七十五页\编于十三点肠促胰岛素：GLP-1及GIPGLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素：胰高糖素样肽1(GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:胰腺β

细胞和

α

细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺

β

细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.目前八页\总数七十五页\编于十三点2型糖尿病中肠促胰岛素作用减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.目前九页\总数七十五页\编于十三点5002型糖尿病中葡萄糖负荷后GIP水平正常2型糖尿病患者

GIP(pg/mL)时间(min)050010001500200025006012018002时间(min)0100015002000250060120180正常人010201口服葡萄糖静脉注射葡萄糖Mean±SE;N=22;01-02=葡萄糖输注时间。NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.

GIP(pg/mL)目前十页\总数七十五页\编于十三点*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240时间(min)进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受损2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.目前十一页\总数七十五页\编于十三点2型糖尿病中GLP-1较GIP

具有更强的促进胰岛素分泌的作用胰岛素(pmol/L)2型糖尿病患者0306090120150180210025050075010001250150017502000时间(min)0306090120150180210025050075010001250150017502000时间(min)正常人低剂量GIP或GLP-1(7-36酰胺)高剂量GIP或GLP-1(7-36酰胺)GLP-1(7-36酰胺)GIP高糖钳夹Mean±SE;N=18.NauckMA,etal.JClinInvest.1993;91:301-307.目前十二页\总数七十五页\编于十三点两种主要的肠促胰岛素的比较GLP-1GIP主要合成部位L细胞(回肠和结肠)K细胞

(十二指肠和空肠)2型糖尿病患者中分泌减少是否抑制餐后胰高糖素分泌是否减少食物摄入是否延缓胃排空是否促进β

细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.目前十三页\总数七十五页\编于十三点在2型糖尿病的治疗中，

GLP-1较GIP更有治疗价值肠促胰岛素的效应在2型糖尿病患者中减弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小GIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起的相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受损因此开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床意义DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

目前十四页\总数七十五页\编于十三点GLP-1的作用及其机制目前十五页\总数七十五页\编于十三点GLP-1在人体中的效用:

肠促胰岛素调节血糖的作用机制促进饱胀感降低食欲细胞:

增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:

胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:

帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.提高β细胞反应减轻β细胞工作量进食促进GLP-1分泌目前十六页\总数七十五页\编于十三点2型糖尿病患者中持续6周皮下输注

GLP-1降低HbA1c平均血浆葡萄糖浓度

(mmol/L)时间(hour)25201510500123456788小时血糖谱Mean±SE;N=20;仅显示了用GLP-1治疗的患者的数据；*p=.003.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.HbA1c平均HbA1c(%)0246810129.2%7.9%*第0

周第6

周第0周第6周目前十七页\总数七十五页\编于十三点-10134625300250200150100500012826104GLP-1可降低磺脲类药物继发性失效后的

2型糖尿病患者血糖Mean±SEM;N=10;*安慰剂与GLP-1组相比p<.0001;†注意胰岛素数据所用的单位刻度不同。NauckMA,etal.DiabetesCare.1998;21:1925-1931.-10123456***************血糖(mmol/L)胰岛素(pmol/L)IVGLP-1或安慰剂IVGLP-1或安慰剂†GLP-1安慰剂时间(小时)时间(小时)目前十八页\总数七十五页\编于十三点GLP-1在2型糖尿病中的作用是

葡萄糖依赖的胰高糖素(pmol/L)3002001000

胰岛素(pmol/L)时间(min)-30060120180240********葡萄糖(mg/dL)270180900-30060120180240*******时间(min)-3006012018024020100时间(min)****安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1N=10;Mean±SEM;*p<.05.NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-744.目前十九页\总数七十五页\编于十三点GLP-1受体胰岛素颗粒葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.目前二十页\总数七十五页\编于十三点葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道GLP-1受体cAMPATPCa2+胰岛素颗粒缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体

仅引起少量胰岛素释放胰腺β细胞胰岛素释放葡萄糖GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.目前二十一页\总数七十五页\编于十三点GLP-1受体胰岛素颗粒GLP-1的促胰岛素分泌作用

是葡萄糖依赖的胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.目前二十二页\总数七十五页\编于十三点*磺脲类和GLP-1对大鼠胰岛素分泌的作用比较(体外)1501005010007505002500*†**磺脲类GLP-1Mean±SEM;数据用与5mmol/L葡萄糖的对照组平均值相比刺激作用的%表示；*药物与对照相比p<.05;†GLP-1与磺脲类药物相比p<.05。HargroveDM,etal.Metabolism.1996;45:404-409.安慰剂刺激%刺激%胰岛的胰岛素分泌反应5mmol/L葡萄糖胰岛的胰岛素分泌反应15mmol/L葡萄糖0目前二十三页\总数七十五页\编于十三点GLP-1增强2型糖尿病患者的第一时相胰岛素反应胰岛素pmol/L1800750时间(min)时间(min)1500120090060030006004503001500-1501530456075-1501530456075葡萄糖静脉推注葡萄糖静脉推注没有糖尿病的受试者糖尿病患者*盐水对照GLP-1-短时间用药GLP-1-长期间用药Mean±

SE;N=18;长时间输注p<.05;短时间输注p=.33;*注意胰岛素数据的单位刻度不同。QuddusiS,etal.DiabetesCare.2003;26:791-798.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.目前二十四页\总数七十五页\编于十三点6周连续输注GLP-1可改善β细胞功能GLP-1组生理盐水组C-肽(pmol/L)0100200300400500600700GLP-1组中，胰岛素敏感性升高77%(p=.002)p=.0062型糖尿病患者第0周第6周Mean±SE;N=19;变化值的组间差别p=.02.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.目前二十五页\总数七十五页\编于十三点大鼠糖尿病模型中GLP-1激活

β

细胞新生未经处理的糖尿病大鼠用GLP-1治疗的糖尿病大鼠7天龄大鼠的胰岛素免疫组化TourrelC,etal.Diabetes.2002;51:1443-1452.目前二十六页\总数七十五页\编于十三点对照GLP-1第1天第3天第5天GLP-1有助于维护人胰岛的正常形态胰岛在无GLP-1的培养基中培养5天后组织结构消失到第5天,45%的在对照培养基中培养的胰岛失去3维结构而含GLP-1培养基中培养的胰岛在第5天仅15%的胰岛失去3维结构(与对照相比p<.01)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.目前二十七页\总数七十五页\编于十三点对照体外试验中GLP-1减少细胞凋亡细胞内bcl-2水平

和第一天测定的值相比的％与对照组相比，培养的人胰岛细胞中加入GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表达明显上调(*与对照组相比p<.01)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.53时间(天)GLP-10501001502001*GLP-1目前二十八页\总数七十五页\编于十三点细胞内Caspase-3水平和第一天测定的值相比的％培养的人胰岛细胞中加入GLP-1后，促进凋亡的

细胞凋亡蛋白酶-3的表达明显下调(*与对照组相比p<.001)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.35时间(天)GLP-1050010001*体外试验中GLP-1减少细胞凋亡对照目前二十九页\总数七十五页\编于十三点葡萄糖依赖的胰岛素分泌GLP-1增强人胰岛细胞对高血糖的反应第1天第3天第5天p<0.05p<0.01p<0.05NSNSNS时间(min)0102060010206001020600102060012345010206001234501020600123450123450123450123456mM

葡萄糖15mM

葡萄糖胰岛素

µU/mL/µg

蛋白质胰岛素

µU/mL/µg

蛋白质对照GLP-1Mean±SD.FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.Copyright2003,TheEndocrineSociety©.目前三十页\总数七十五页\编于十三点GLP-1对胰腺外的作用目前三十一页\总数七十五页\编于十三点2型糖尿病患者注射GLP-1延缓胃排空时间(min)进食流质皮下注射GLP-1胃容量(mL)*****0100200300400500-300601201802403090150210安慰剂GLP-1Mean±SEM;N=7;*p<.0001.NauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553.目前三十二页\总数七十五页\编于十三点平均视觉模拟评分（mm）对时间（小时）作图的的平均曲线下面积持续6周输注GLP-1增加饱胀感减少摄食时间(周)0100200300400500016***†饱胀感饱胀感饱感摄食期望饥饿感Mean±SE;N=10;仅显示了用GLP-1治疗的患者的数据。*第0周与第6周相比p<.05；†第0周与第1周相比p<.05。ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.目前三十三页\总数七十五页\编于十三点在重度充血性心衰患者中GLP-1对心脏的作用Mean±SEM.患者有纽约心脏协会III级或IV级充血性心衰。对照组N=9(5例患者有糖尿病);GLP-1组N=12(8例有糖尿病).LVEF=左室射血分数。SokosGG,etal.JCardFail.2006;12:694-699.米LVEF(%)6分钟步行距离的平均变化050100150200250300基线第5周051015202530基线第5周左室射血分数的平均变化(%)p<.001p<.001GLP-1对照目前三十四页\总数七十五页\编于十三点GLP-1对急性心肌梗死和左心室功能障碍患者

心脏的作用Mean±SEM;对照组N=10;GLP-1组N=11(急性心肌梗死患者(AMI)和LVEF<40%的患者直接血管成形术成功后。LVEF=左室射血分数。IV用GLP-1后=72小时静脉输注GLP-1后。包括糖尿病和非糖尿病患者NikolaidisLA,etal.Circulation.2004;109:962-965.A.S.E局部室壁运动评分LVEF(%)局部室壁运动评分的平均变化0123基线IV用GLP-1后01020304050基线IV用GLP-1后左室射血分数的平均变化(%)p<.01p<.01GLP-1对照目前三十五页\总数七十五页\编于十三点GLP-1在外周组织中的作用BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157.ReprintedwithpermissionfromElsevier©2007.脂肪组织脑肝脏胰腺肌肉胃葡萄糖摄取和储存胰岛素敏感性胰岛素分泌胰高糖素分泌胰岛素生物合成β细胞增殖β细胞凋亡胃排空食欲神经保护心脏保护心脏功能葡萄糖生成心脏GLP-1肠道{目前三十六页\总数七十五页\编于十三点T2D缺陷1,3持续灌注GLP-11,2胰岛素生成

1相胰岛素分泌胰高糖素分泌

葡萄糖输出胃排空摄食1.AronoffSL,etal.DiabetesSpectrum.2004;17:183-190;2.NielsenLL,etal.RegulPept.2004;117:77-88;3.DruckerDJandNauckMA.Lancet.2006;368:1696-1705.持续输注GLP-1可改善2型糖尿病的病理缺陷目前三十七页\总数七十五页\编于十三点GLP-1的药理作用和面临的问题目前三十八页\总数七十五页\编于十三点在体内DPP-4快速降解GLP-1限制其持续作用一次性皮下注射后时间(hour)LogMean(SE)

血浆GLP-1(pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶-4(DPP-4)降解GLP-150nmol5nmol0.5nmolHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR–NH2GLP-1人Mean±SEM;N=4-7(大鼠);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267;EngJ,etal.JBiolChem.1992;267:7402-7405.6目前三十九页\总数七十五页\编于十三点快速灭活限制了GLP-1的临床治疗价值快速灭活(DPP-4),清除半衰期短(~1-2min)GLP-1必须持续给药(静脉注射)用于治疗2型糖尿病这样的慢性疾病非常不便DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.目前四十页\总数七十五页\编于十三点目前以GLP-1为标靶的改善血糖控制的方法模拟GLP-1作用的药物(肠促胰岛素类似物)不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类GLP-1受体激动剂延长内源性GLP-1活性的药物DPP-4抑制剂DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940目前四十一页\总数七十五页\编于十三点GLP-1受体激动剂与DPPIV抑制剂作用机制的不同目前四十二页\总数七十五页\编于十三点艾塞那肽作用机制目前四十三页\总数七十五页\编于十三点艾塞那肽(Exendin-4)人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质与人GLP-1约有50％的同源性体外试验中与人细胞表面GLP-1受体结合,对GLP-1受体的激活作用至少和GLP-1相近能抵抗DPP-4降解灭活作用艾塞那肽:一种肠促胰岛素分泌激素拟似物AdaptedfromNielsenLL,etal.RegulatoryPeptides.2004;117:77-88.ReprintedfromRegulatoryPeptides,117,NielsenLL,etal,Pharmacologyofexenatide(syntheticexendin-4):apotentialtherapeuticforimprovedglycaemiccontroloftype2diabetes,77-88,2004,withpermissionfromElsevierforEnglishuseonly.DPP-4灭活位点HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS–NH2H

AEGT

FTSDVSSY

L

EGQAAKEFIAWLVKGR–NH2艾塞那肽人GLP-1目前四十四页\总数七十五页\编于十三点GLP-1被DPP-4降解及灭活目前四十五页\总数七十五页\编于十三点艾塞那肽不被DPP-4降解目前四十六页\总数七十五页\编于十三点艾塞那肽的糖调节作用目前四十七页\总数七十五页\编于十三点艾塞那肽降低2型糖尿病患者空腹血糖安慰剂艾塞那肽0.05μg/kg艾塞那肽0.10μg/kgMean(SE);N=12;p<.0001forglucose;p<.001forinsulin.AdaptedfromKoltermanOG,etal.Syntheticexendin-4(exenatide)significantlyreducespostprandialandfastingplasmaglucoseinsubjectswithtype2diabetes.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.Copyright2003,TheEndocrineSociety.血清胰岛素浓度(pmol/L)时间(小时)血浆葡萄糖浓度(mmol/L)皮下注射血清胰岛素空腹血糖时间(小时)02468571012689110246805090150200皮下注射目前四十八页\总数七十五页\编于十三点安慰剂艾塞那肽降低2型糖尿病患者餐后高血糖时间(min)时间(min)餐后血糖(mmol/L)艾塞那肽进餐第一天基线Mean(SE);N=109;p≤.004.FinemanMS,etal.DiabetesCare.2003;26:2370-2377.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.681012141618-300306090120150180210240进餐681012141618-300306090120150180210240安慰剂对照组安慰剂治疗组艾塞那肽目前四十九页\总数七十五页\编于十三点艾塞那肽减少2型糖尿病患者β细胞负荷N=20;Mean(SE).AdaptedfromKoltermanOG,etal.Syntheticexendin-4(exenatide)significantlyreducespostprandialandfastingplasmaglucoseinsubjectswithtype2diabetes.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.Copyright2003,TheEndocrineSociety.血胰高糖素(ng/L)时间(min)进餐艾塞那肽/安慰剂血糖(mmol/L)时间(min)安慰剂艾塞那肽0.10μg/kg进餐0120180605010015020002006012018024030010515艾塞那肽/安慰剂目前五十页\总数七十五页\编于十三点艾塞那肽给药2周后改善24小时血糖谱安慰剂艾塞那肽晚餐午餐早餐夜间28825221618036144721084P12P8A4A12A8P4P6P血糖(mg/dL)PatientswithT2DreceivingMET±TZD;LSmean±SE;N=30;TZDindicatesthiazolidinedione

AdaptedfromSchwartzSL,etal.ClinTher.2008;30:858-867.目前五十一页\总数七十五页\编于十三点N=217;Mean±SE;ReductionsfrombaselinetoWk12weresustainedtoWk156(P<0.0001);A1C,glycosylatedhemoglobinA1C;CI,confidenceinterval.AdaptedfromKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.艾塞那肽可持续降低HbA1c：3年研究完成者基线A1C:8.2%±0.1%安慰剂对照研究开放标签非对照延长期研究156周-1.0%(95%CI:-1.1%to-0.8%)Treatment(week)A1C(%)目前五十二页\总数七十五页\编于十三点Mean(SE);N=25.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997.

Copyright2005,TheEndocrineSociety.2型糖尿病患者中短时间输注艾塞那肽可恢复1相胰岛素分泌正常人,安慰剂2型糖尿病,安慰剂2型糖尿病,艾塞那肽ExenatideversusHealthyExenatideversusPlacebop=.0002p=.0002p=.0029Time(min)InsulinSecretion(pmol•kg-1•min-1)ExenatideincreasedAUC0-10minandAUC10-120minofinsulinandC-peptideby~180%to310%目前五十三页\总数七十五页\编于十三点Exendin-4每日一次治疗2周后增加糖尿病小鼠胰岛体积生理盐水Exendin-4生理盐水Exendin-40123胰岛面积

(ArbitraryUnitsX104)Mean(SE).StoffersD,etal.Diabetes.2000;49:741-748.Copyright©2000AmericanDiabetesAssociation.FromDiabetes,Vol49,2000;741-748.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.目前五十四页\总数七十五页\编于十三点Exendin-4增加链脲霉素处理的大鼠细胞量对照–STZ(细胞量=2.2mg/个胰腺)GLP-1–STZ(细胞量=3.1mg/个胰腺)Exendin-4–STZ(细胞量=3.6mg/个胰腺)p<.001GLP-1orexenatidecomparedwithcontrol.TourrelC,etal.Diabetes.2001;50:1562-1570.Copyright©2001AmericanDiabetesAssociation.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.目前五十五页\总数七十五页\编于十三点胰腺部分切除的大鼠中Exendin-4诱导的胰岛新生Mean(SE).XuG,etal.Diabetes.1999;48:2270-2276.Copyright©1999ReprintedwithpermissionfromAmericanDiabetesAssociation.Sham+SalineSham+Exendin-4Pancreatectomy+SalinePancreatectomy+Exendin-4-CellMass(mg)p

<.050246p<.01Exendin-4处理后

细胞新生引起的

细胞量增加目前五十六页\总数七十五页\编于十三点艾塞那肽可剂量依赖地延缓胃排空安慰剂5µg艾塞那肽BID10µg艾塞那肽BIDT50:半排空时间(min)固体食物液体食物LeastSquaresGeometricMeansshown.*p<.01vsplacebo.LinnebjergH,etal.Diabetes.2006;55(Suppl1):A28Abstract116-OR.****目前五十七页\总数七十五页\编于十三点艾塞那肽持续降低体重：3年研究完成者体重变化(kg)N=217;Mean±SE;Changefrombaselineto3y,P<0.0001AdaptedfromKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.基线体重:99.3±1.2kg156周-5.3kg(95%CI:-6.0to-4.5kg)治疗(周)安慰剂对照研究开放标签非对照延长期研究目前五十八页\总数七十五页\编于十三点2型糖尿病患者中艾塞那肽作用小结增加1相及2相胰岛素反应1抑制胰高糖素分泌的不适当升高2延缓食物胃排空时间3降低空腹及餐后血糖4降低24小时血糖谱53年内持续改善A1C*,63年内持续降低体重*,6*Open-labeluncontrolledextensionsof30-wkplacebo-controlledtrials1.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997;2.KoltermanOG,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089;3.LinnebjergH,etal.RegulPept.2008Jul16.[Epubaheadofprint];4.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.;5.SchwartzSL,etal.ClinTher.2008;30:858-867;6.KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.目前五十九页\总数七十五页\编于十三点DPP-4抑制剂作用机制目前六十页\总数七十五页\编于十三点DPP-

4抑制血浆GLP-1水平DPP-

4抑制剂可阻止活性GLP-1降解,但不刺激GLP-1分泌或阻止GLP-1从肾脏的快速清除1-3DPP-

4抑制剂还可能通过对L细胞的负反馈抑制作用降低GLP-1的分泌3,4欧洲有两种DPP-4抑制剂上市:西他列汀和维格列汀5美国仅有西他列汀上市61.DruckerDJ.DiabetesCare.2007;30:1335-1343;2.HermanGA,etal.JClinEndocrinolMetab.2006;91:4612-4619;3.DPP-4:glucagon/dpp4.html.UpdatedJune9,2008.AccessedJune25,20084.DeaconDF,etal.JEndocrinology.2002;172:355-362.5.Vildagliptinapproval:drugdevelopment-technology/projects/vildagliptin/.AccessedJune25,2008;6.FDANews:/bbs/topics/NEWS/2006/NEW01492.html.PublishedOctober17,2006.AccessedAugust7,2008.目前六十一页\总数七十五页\编于十三点DPP-4抑制剂可阻止GLP-1降解目前六十二页\总数七十五页\编于十三点OGTTGLP-1生理范围2活性GLP-1(pM)1Randomized,double-blind,placebo-controlled,3-period,single-dosecrossoverstudy;PatientswithT2D,n=54-55;Geometricmean±SE;*P<0.001vsplacebo;OGTTindicatesoralglucosetolerancetest1.HermanGA,etal.JClinEndocrinolMetab.2006;91:4612-4619;2.Toft-NielsenMB,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.DPP-4抑制剂（西他列汀）可阻止GLP-1降解但不刺激其分泌西他列汀25mg西他列汀200mg安慰剂西他列汀25及200mg分别增加加权平均活性GLP-1增加部分的曲线下面积约1.3及1.9倍研究药物时间(小时)*2001234560510157目前六十三页\总数七十五页\编于十三点

西他列汀增加胰岛素AUC0-120min~113%至122%*DPP-4抑制剂（西他列汀）改善OGTT中胰岛素分泌Randomized,double-blind,placebo-controlled,3-period,single-dosecrossoverstudyPatientswithT2D,n=54-55;Geometricmean±SE;*P0.001vsplacebo,geometricLSmeanratioAdaptedfromHermanGA,etal.JClinEndocrinolMetab.2006;91:4612-4619.时间(小时)研究药物血浆胰岛素(µIU/mL)OGTT西他列汀25mg西他列汀200mg安慰剂目前六十四页\总数七十五页\编于十三点血浆胰高糖素(pg/mL)OGTTDPP-4抑制剂（西他列汀）抑制OGTT中胰高糖素分泌Randomized,double-blind,placebo-controlled,3-period,single-dosecrossoverstudyPatientswithT2D,n=54-55;Geometricmean±SE;*P<0.05vsplacebo,geometricLSmeanratioAdaptedfromHermanGA,etal.JClinEndocrinolMetab.2006;91:4612-4619.

西他列汀降低血浆胰高糖素AUC0-120min~7%至14%*西他列汀25mg西他列汀200mg安慰剂研究药物时间(小时)目前六十五页\总数七十五页\编于十三点DPP-4抑制剂(维格列汀)不影响胃排空Randomized,double-blind,placebo-controlled,crossoverstudy;PatientswithT2D,N=14;Mean±SE;10-dtreatmentperiodsseparatedbya2-wkwashoutperiod;Solidmeallabeledwith99mTc-sulfurcolloidand[1-13C]glucoseAdaptedfromVellaA,etal.Diabetes.2007;56:1475-1480.安慰剂维格列汀50mgBID时间(分)CountsRetained(%)0255075100060120180240进餐目前六十六页\总数七十五页\编于十三点DPP-4抑制剂(西他列汀)降低餐后血糖餐后2小时血糖24周基线Randomized,double-blind,placebo-controlled,24-wkstudyinpatientswithT2D;standardmealtolerancetest(SMTT);2-hPPG:placebo,n=205;sitagliptin100mg,n=202;Mean±SE;*P<0.001;QD,oncedailyAdaptedfromAschnerP,etal.DiabetesCare.2006;29:2632-2637.安慰剂校正的和基线相比的差值:-46.7mg/dL*060120144180216252288PlasmaGlucose(mg/dL)时间(分)目前六十七页\总数七十五页\编于十三点DPP-4抑制剂（维格列汀）降低空腹血糖Randomized,double-blind,placebo-controlled,24-wkstudyinpatientswithT2DITTpopulation:placebo,n=88;vildagliptin,n=89;AdjustedmeanΔ±SE;*P=0.001AdaptedfromPi-SunyerFX,etal.DiabetesResClinPract.2007;76:132-138.

ΔinPlasmaGlucoseFromBaseline(mg/dL)安慰剂维格列汀100mgQD

*-19.8-30-20-10010-19.8+1.8基线空腹血糖:191mg/dL目前六十八页\总数七十五页\编于十三点时间(周)平均A1C(%)7.47.0-404824121620安慰剂维格列汀100mgQDDPP-4抑制剂(维格列汀)降低A1CRandomized,double-blind,placebo-controlled,24-wkstudyinpatientswithT2D;ITTpopulationPlacebo,n=88;vildagliptin,n=89;Mean±SEAdaptedfromPi-SunyerFX,etal.DiabetesResClinPract.2007;76:132-138.维格列汀100mgQD时，基线至24周HbA1c改变：-0.8%±0.1%(P<0.001vs安慰剂)目前六十九页\总数七十五页\编于十三点时间(周)平均体重(kg)维格列汀100mgQD+MET吡格列酮30mgQD+