HER阳性复发转移乳腺癌诊疗策略演示文稿

HER阳性复发转移乳腺癌诊疗策略演示文稿目前一页\总数四十七页\编于十三点HER阳性复发转移乳腺癌诊疗策略目前二页\总数四十七页\编于十三点HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关SlamonDJ.etal.Science1987,235:177–182.时间（月）总生存概率无疾病生存概率HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-2扩增（>5个拷贝）HER-2扩增（>5个拷贝）HER-2扩增（>2个拷贝）HER-2扩增（>2个拷贝）HER-2的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关目前三页\总数四十七页\编于十三点HER-2是乳腺癌重要的预后指标，

同时也是靶向HER-2药物的预测指标预后因素（所有患者）TNM分期组织学分级组织学类型激素受体状态HER-2表达淋巴结和脉管浸润目前四页\总数四十七页\编于十三点HER-2检测方法比较

操作和判读方法与IHC相似同时可以进行组织学评估与FISH检测结果相关性高国内有多家中心可以进行

准确、重复性好与疗效相关性好需置备荧光显微镜等设备操作者需非常有经验检测费用较高

成熟的技术

快速同时得到许多病例结果

读片较为简单免疫组织化学（IHC）

检测HER2受体蛋白过度表达荧光原位杂交(CISH）检测HER2基因扩增的水平显色原位杂交(FISH）目前五页\总数四十七页\编于十三点HER-2检测现状国际多中心研究(B-31)也有18-26%的误差国内阳性率报道6–50%(实际上20%左右)普遍存在假阳性(过去)假阴性(现在)病理医生的”保守心理”样品固定、保存很重要内部、外部质控都很重要目前六页\总数四十七页\编于十三点HER2检测的标准化进程首次检测采用IHC实验室应符合开展IHC方法检测HER-2的质量认证标准不符合符合IHC检测IHC0,+IHC++IHC+++将标本送至参比实验室HER-2（－）交界性结果HER-2（+）FISH检测首次检测采用FISH实验室应符合开展FISH方法检测HER-2的质量认证标准不符合符合FISH检测将标本送至参比实验室FISH（－）交界性结果FISH（+）HER-2（－）HER-2（+）IHC检测再次FISH检测计数更多细胞HER-2（－）交界性结果乳腺癌临床实践指南（NCCN中国版）2016年第一版.HER-2检测原则浸润性乳腺癌目前七页\总数四十七页\编于十三点HER-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

标准HER-2检测和结果判定1、HER-2是乳腺癌重要的预后指标和靶向HER-2药

物的预测指标2、靶向HER2药物治疗适应症是HER2阳性乳腺癌目前八页\总数四十七页\编于十三点HER-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

标准HER-2检测和结果判定如果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2阳性或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会建议进行HER-2的重新检测可以用原发肿瘤标本更提倡复发病灶再活检方法可以用IHC或FISH免疫组化检测HER-2（+++）HER-2(++)HER-2(+)或HER-2(-)HER-2阳性再进行FISH检测以明确HER-2阴性比值>2.2HER-2阳性结合免疫组化结果确HER-2阴性FISH检测临界值：1.8-2.2比值<1.8目前九页\总数四十七页\编于十三点HER-2阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER-2检测和结果判定HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗目前十页\总数四十七页\编于十三点HER2阳性的MBC治疗方法内分泌治疗±

曲妥珠单抗曲妥珠单抗

+

其他化疗曲妥珠单抗

+紫杉ER-阳性;不伴内脏危象曲妥珠单抗单药治疗使用过紫杉治疗先前未使用过紫杉类HER2阳性MBCER-阴性

ER-阳性;伴内脏危象ER=oestrogenreceptor;CT=chemotherapy目前十一页\总数四十七页\编于十三点II期NeoSphere研究评价四个周期多西他赛（D）和/或曲妥珠单抗（T）和/或帕妥珠单抗（P）新辅助治疗的5年分析LGianni,etal.2015ASCOAbstract505.目前十二页\总数四十七页\编于十三点NeoSphere:研究目的和pCR结果可手术或者局部晚期/炎症的HER2阳性乳腺癌患者没有经过化疗并且肿瘤直径>2cm（N=417）TD（N=107）曲妥珠单抗（8→6mg/kg）多西他赛（75→100mg/m2）PTD（N=107）帕妥珠单抗（840→420mg）曲妥珠单抗（8→6mg/kg）多西他赛（75→100mg/m2）PT（N=107）帕妥珠单抗（840→420mg）曲妥珠单抗（8→6mg/kg）PD（N=96）帕妥珠单抗（840→420mg）多西他赛（75→100mg/m2）SURGERY研究剂量：q3w×4所有治疗组手术后续的化疗方案和曲妥珠单抗的治疗方案都是相同的LGianni,etal.2015ASCOAbstract505目前十三页\总数四十七页\编于十三点病人的基线特征（ITT人群）TD（n=107）PTD（n=107）PT（n=107）PD（n=96）中位年龄范围50（32-74）50（28-77）49（22-80）49（27-70）ECOGPS，%0194.35.789.710.386.014.083.316.7HR阳性（ER和/或PR阳性）%46.746.747.747.9HR阴性（ER和/或PR阴性）%53.353.351.952.1可手术%59.860.760.762.5局部晚期%33.629.932.732.3炎症性%6.59.36.55.2LGianni,etal.2015ASCOAbstract505目前十四页\总数四十七页\编于十三点新辅助和辅助化疗的耐受性：

10个常见≥3级的AE事件（安全性人群）病人,n%新辅助辅助TD（n=107）PTD（n=107）PT（n=108）PD（n=94）TD（n=103）PTD（n=102）PT（n=94）PD（n=88）嗜中性粒细胞减少及粒细胞减少62（57.9）49（45.8）1（0.9）54（57.4）24（23.3）25（24.5）45（47.9）21（23.9）发热性嗜中性粒细胞减少8（7.5）9（8.4）07（7.4）3（2.9）3（2.9）5（5.3）10（11.4）腹泻4（3.7）6（5.6）04（4.3）01（1.0）3（3.2）1（1.1）无力02（1.9）02（2.1）1（1.0）03（3.2）1（1.1）皮疹2（1.9）2（1.9）01（1.1）----药物过敏01（0.9）2（1.9）0----ALT升高3（2.8）001（1.1）----呕吐----3（2.9）01（1.1）2（2.3）恶心----2（1.9）1（1.0）1（1.1）0放射性皮肤伤害----2（1.9）1（2.0）2（2.1）0LGianni,etal.2015ASCOAbstract505目前十五页\总数四十七页\编于十三点治疗全程和后续的联合化疗的心脏安全性：安全性人群病人事件，n%TD（n=107）PTD（n=107）PT（n=108）PD（n=94）LVD/CHF（任意级别）2（1.9）9（8.4）4（3.7）7（7.4）LVD/CHF（≥3级）01（0.9）1（0.9）0LVEF从基线下降到<50%并且≥10%2（1.9）9（8.4）2（1.9）7（7.4）所有的LVDs和LVEF的下降都是可以恢复的除了一例患者的无症状性LVD事件，发生于PT方案的随访中并且在最后分析的时候仍然在继续LGianni,etal.2015ASCOAbstract505目前十六页\总数四十七页\编于十三点PFS：所有治疗组的ITT人群LGianni,etal.2015ASCOAbstract505目前十七页\总数四十七页\编于十三点DFS：所有治疗组的ITT人群LGianni,etal.2015ASCOAbstract505目前十八页\总数四十七页\编于十三点基于tpCR的PFS：所有治疗组联合的ITT人群LGianni,etal.2015ASCOAbstract505目前十九页\总数四十七页\编于十三点tpCRvsnotpCR的PFS：ITT人群的亚组分析LGianni,etal.2015ASCOAbstract505目前二十页\总数四十七页\编于十三点HR阴性的ITT人群的tpCR和notpCR的PFSLGianni,etal.2015ASCOAbstract505目前二十一页\总数四十七页\编于十三点HR阳性的ITT人群的tpCR和notpCR的PFSLGianni,etal.2015ASCOAbstract505目前二十二页\总数四十七页\编于十三点ITT人群的TDvsPTD方案的PFSLGianni,etal.2015ASCOAbstract505目前二十三页\总数四十七页\编于十三点ITT人群的TDvsPTD方案的PFS：亚组分析LGianni,etal.2015ASCOAbstract505目前二十四页\总数四十七页\编于十三点ITT人群的TDvsPTD方案的DFSLGianni,etal.2015ASCOAbstract505目前二十五页\总数四十七页\编于十三点研究水平相关的化疗（CT）和化疗（CT）加直接的抗HER2治疗的pCR和EFSLGianni,etal.2015ASCOAbstract505目前二十六页\总数四十七页\编于十三点总结联合帕妥珠单抗，曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗能够延长生存获益

-虽然结果是这样的，但是研究评估的首要终点仍然是pCR-激素受体阴性的患者获益更加的明显研究中取得tpCR的降低了达到PFS或者DFS事件的风险没有新的长期的安全性事件，也没有因为帕妥珠单抗加入到曲妥珠单抗和多西他赛治疗中出现额外的心脏毒性LGianni,etal.2015ASCOAbstract505目前二十七页\总数四十七页\编于十三点结论PFS和DFS是在首要研究终点（pCR）之后的结论，证明了帕妥珠单抗加入到曲妥珠单抗和多西他赛的新辅助治疗中能够有一个持续的获益（虽然辅助化疗是一样的）在长期的随访中安全性没有出现变化NeoSphere研究中：

-为pCR和长期生存结果之间提供了新的观点

-支持pCR作为首要研究终点和早期预测新辅助HER2靶向治疗方案获益的指标LGianni,etal.2015ASCOAbstract505目前二十八页\总数四十七页\编于十三点WSG-ADAPTHER+/HR+II期研究：

早期HER2+、HR+乳腺癌患者12周新辅助TDM1±内分泌治疗获显著疗效HarbeckNetal.2015ASCOAbstract506.目前二十九页\总数四十七页\编于十三点MARIANNE初步结果：

T-DM1±帕妥珠单抗vs.曲妥珠单抗+紫杉类

一线治疗HER2+MBC的随机、III期研究PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.目前三十页\总数四十七页\编于十三点MARIANNE：研究设计原理曲妥珠单抗+紫杉初治HER2+MBC临床研究标准治疗方案T-DM1已证实在曲妥珠联合紫杉治疗后的HER2+MBC中是安全有效的在初治HER2+MBC的2期随机研究中获得良好的有效性及安全性T-DM1+帕妥珠单抗在培养细胞中具有协同细胞毒性作用，在移植瘤模型中可增强抗肿瘤活性1b/2期研究中显示可接受的安全性数据及药物活性PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.目前三十一页\总数四十七页\编于十三点MARIANNE：由IRF统计的PFSPaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.目前三十二页\总数四十七页\编于十三点MARIANNE：OS（首次中期分析）NR：未达到终点PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.目前三十三页\总数四十七页\编于十三点MARIANNE：客观缓解率及其持续时间客观缓解率客观缓解率持续期PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.目前三十四页\总数四十七页\编于十三点MARIANNE：不良反应事件HT（n=365）T-DM1（n=367）T-DM1+P（n=363）所有AE，%98.698.998.6≥3级AE，%54.145.446.2导致死亡的AE，%1.71.11.9导致任何治疗药物中断的AE，%29.718.319.1LVEF<50%和对比基线减少≥15%，%4.50.82.5PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.目前三十五页\总数四十七页\编于十三点MARIANNE：发生率≥3%的≥3级AEsAE类别，≥3级，%HT（n=365）T-DM1（n=367）T-DM1+P（n=363）中性粒细胞减少19.84.42.7发热性中性粒减少6.500腹泻4.20.32.5高血压3.14.44.9贫血2.84.76.0ALT增高0.84.45.2AST增高0.36.63.0血小板减少06.47.9在HT组发生率较高在含T-DM1组发生率较高PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.目前三十六页\总数四十七页\编于十三点MARIANNE：结论证实T-DM1和T-DM1+P非劣效于HT，但也未优于HTT-DM1联合紫杉醇并未增加PFST-DM1对比HT，前者耐受性更好前者≥3级AEs较少，因≥3级AEs而中断治疗的发生率较低前者无发热性中性粒减少发生；神经症、腹泻及秃头症较少；前者转氨酶升高、血小板减少发生率较高T-DM1组健康相关生活质量维持时间更长在未治HER2+MBC中，T-DM1是HT的一个替代治疗选择PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.目前三十七页\总数四十七页\编于十三点ExteNET研究：一项关于Neratinib在早期HER2+乳腺癌患者辅助化疗和曲妥珠单抗治疗后的随机、安慰剂对照III期研究（2年首次分析）ArieneChan,etal.2015ASCOAbstract508.目前三十八页\总数四十七页\编于十三点首要研究终点：ITT人群的iDFSArieneChan,etal.2015ASCOAbstract508.目前三十九页\总数四十七页\编于十三点首要终点：iDFS（ITT）ArieneChan,etal.2015ASCOAbstract508.目前四十页\总数四十七页\编于十三点iDFS事件N(%)Neratinib(n=1420)安慰剂（n=1420）所有iDFS70（4.9）109（7.7）局部/局限浸润复发8（0.6）25（1.8）同侧乳腺癌4（0.3）4（0.3）对侧乳腺癌2（0.1）5（0.4）远处复发52（3.7）73（5.1）骨21（1.5）21（1.5）脑11（0.8）15（1.1）肝13（0.9）21（1.5）淋巴结6（0.4）10（0.7）其他13（0.9）20（1.4）首次复发之前死亡4（0.3）2（0.1）ArieneChan,etal.2015ASCOAbstract508.目前四十一页\总数四十七页\编于十三点次要终点：DFS-DCISArieneChan,etal.2015ASCOAbstract508.目前四十二页\总数四十七页\编于十三点iDFS：HR+vs.HR-ArieneChan,etal.2015ASCOAbstract508.目前四十三页\总数四十七页\编于十三点预分组亚人群分析ArieneChan,etal.2015ASCOAbstract508.目前四十四页\总数四十七页\编于十三点安全性（副反应事件≥10%）N（%）Neratinib(n=1420)Placebo(n=1420)所有分级3-4级所有分级3-4级腹泻1343（9504）562（39.9）499（35.4）23（1.6）恶心