CURRENTl氯吡格雷中文(解说词)

主要内容1、Current研究主要内容2、氯吡格雷药理学介绍目前一页\总数五十四页\编于十二点CURRENTOASIS7:拟行早期PCI介入治疗ACS患者中波立维和阿司匹林最佳剂量的2X2析因随机化试验OASIS-7ShamirR.MehtaonbehalfoftheCURRENTInvestigators声明:CURRENTOASIS7由赛诺菲-安万特和百时美施贵宝资助。所有数据由McMaster大学的PHRI的发起人独立管理，试验由专家组成的国际执行委员会监督。目前二页\总数五十四页\编于十二点背景波立维波立维300mg继以75mg/d降低所有ACS和PCI患者的主要心血管事件现有的数据提示波立维负荷剂量和维持剂量加倍可产生更高和更快的抗血小板作用阿司匹林欧洲和北美的ASA使用剂量存在差异目前尚无大规模RCTs比较ASA高剂量(300-325mg)与低剂量(75-100)分别在接受PCI治疗的ACS患者中疗效目前三页\总数五十四页\编于十二点相对危险降低（RRR）PCI非PCICURE:波立维300/75mgv安慰剂(CVD/MI)30%119%2STEMI:波立维300/75mgv安慰剂(CVD/MI)46%39%4TRITON:普拉格雷v波立维300/75mg(CVD/MI/卒中)19%5未评估ACS抗血小板带来的获益在接受PCI治疗的患者中更为显著1.MehtaSR,etal.Lancet2001;358(9281):527-33.2.FoxKAA,etal.Circulation2004;110:1202-83.SabatineMS,etal.JAMA2005;294(10):1224-32.4.ChenZMLancet2005;366:1607-214.BoersmaEetal.Lancet2002;359:1895.WiviottSetal.NEnglJMed2007;357:2001–15.目前四页\总数五十四页\编于十二点研究目的1CURRENT/OASIS7拟解决的关键问题是:在ACS患者（ST段抬高或非ST段抬高）计划行早期（72小时之内）冠脉介入治疗者，给予高剂量的波立维是否比标准剂量治疗更有效？临床获益如何？另外，利用2x2析因试验，同时观察高剂量ASA是否比低剂量ASA更有效预防缺血性事件？CURRENT/OASIS7还会评估波立维和ASA两个不同剂量组的出血风险ACS:Acutecoronarysyndrome1.MehtaSRetal.AmHeartJ2008;156:1080–1088e1.目前五页\总数五十四页\编于十二点CURRENT/OASIS7:

同一个临床研究解决两个关键问题波立维高剂量

vs.标准剂量:疗效(预防缺血性事件)安全性(严重和其它大出血事件)ASA

高剂量*

vs.低剂量†:疗效(预防缺血性事件)安全性(严重和其它大出血事件)1.MehtaSRetal.AmHeartJ2008;156:1080–1088e1.在ACS患者（ST段抬高型或非ST段抬高型），计划在72小时内接受经皮冠脉介入治疗者，本研究将会同时比较1：ACS:急性冠脉综合征

*高剂量=第一天ASA≥300mg;第2–30天300–325mg/day

†低剂量=第一天ASA≥300mg;第2－30天75–100mg/day目前六页\总数五十四页\编于十二点波立维剂量组1*所有患者同时接受开放标签的阿司匹林治疗治疗组剂量*第1天

(负荷量)第2–7天（维持量）第8–30天（维持量）高剂量组8片75mg片剂

(600mg)2片75mg片剂

(150mg)1片75mg片剂低剂量组4片75mg片剂(300mg)和4片安慰剂1片75mg片剂和1片安慰剂1片75mg片剂1.MehtaSRetal.AmHeartJ2008;156:1080–1088e1.目前七页\总数五十四页\编于十二点疗效终点1一级疗效终点:30天时首次发生的心血管（CV）死亡、心梗（MI）、或卒中的联合终点事件二级疗效终点:首次发生的CV死亡、心梗、卒中或复发性缺血事件30天时的单一疗效终点:CV死亡,全因死亡,MI,围手术期MI,卒中(缺血性、

出血性或原因不明类型),再发缺血事件,紧急血运重建和支架血栓形成。以下仅适用于STEMI患者人群：冠脉造影或出院时（无论何者在先）发现，梗塞(TIMI0级或1级血流)vs.开通(TIMI2级或3级血流）的梗死相关动脉比例1.MehtaSRetal.AmHeartJ2008;156:1080–1088e1.目前八页\总数五十四页\编于十二点安全性终点1一级安全性终点:

30天内发生的大出血(i.e.严重出血和其它大出血)严重出血:致命性出血血红蛋白下降≥5g/dl导致低血压需给升压药治疗需要外科手术干预止血

(除外受损血管的修复)

症状性颅内出血需输血≥

4单位红细胞或等量全血其它大出血:明显致残眼底出血导致视觉受损需要输注2-3单位红细胞或等量全血同时也评估TIMI大出血和轻微出血风险，以便同波立维的其它临床研究之间比较安全性1.MehtaSRetal.AmHeartJ2008;156:1080–1088e1.目前九页\总数五十四页\编于十二点研究设计、流程和依从性25,087例ACS患者(UA/NSTEMI70.8%,STEMI29.2%)拟行早期(<72h)介入治疗——拟行PCI缺血性ECG改变(80.8%)或心脏标记物↑(42%)PCI17,232(70%)冠脉造影24,769(99%)非PCI7,855(30%)无显著.CAD3,616CABG1,809CAD2,430首次症状发生后24小时内随机化入组(2X2析因):波立维:剂量加倍

(600mg，继以150mg/dx7d，随后75mg/d)vs

标准剂量

(300mg继以75mg/d)ASA:高剂量

(300-325mg/d)vs

低剂量

(75-100mg/d)有效性结局: 30天时CV死亡,MI或卒中

30天时支架内血栓安全性结局:

出血(CURRENT定义的大/严重出血和TIMI大出血)主要亚组:

PCIv非

PCI最初7天内波立维(均值)7d7d2d7d99.8%的患者完成随访依从性:目前十页\总数五十四页\编于十二点ASA剂量对比

主要结局和出血

ASA75-100mgASA300-325mgHR95%CIPCV死亡/MI/卒中PCI(2N=17,232)80.84-1.130.76非PCI(2N=7855)20.75-1.140.44总体(2N=25,087)60.85-1.080.47支架血栓形成10.73-1.120.37TIMI大出血1.030.970.940.73-1.210.71CURRENT大出血90.84-1.170.90CURRENT严重出血00.83-1.211.00ASA各剂量组间无差异消化道出血:30(0.24%)v47(0.38%),P=0.051目前十一页\总数五十四页\编于十二点在波立维的加倍剂量vs常规剂量对比时存在2个显著的交互作用:PCIv非PCI(P=0.016)ASA剂量(P=0.043)目前十二页\总数五十四页\编于十二点波立维:加倍剂量vs标准剂量

主要结局和各单一终点

标准剂量加倍剂量HR95%CIP交互性P值CV死亡/MI/卒中PCI(2N=17,232)50.74-0.990.0360.016非PCI(2N=7855)70.95-1.440.14总体(2N=25,087)50.84-1.070.370MIPCI(2N=17,232)2.62.00.780.64-0.950.0120.025非PCI(2N=7855)50.87-1.790.23总体(2N=25,087)60.73-1.030.097CV死亡PCI(2N=17,232)60.77-1.190.681.0非PCI(2N=7855)60.74-1.260.77总体(2N=25,087)60.81-1.140.628卒中PCI(2N=17,232)80.55-1.410.590.50非PCI(2N=7855)10.68-1.820.67总体(2N=25,087)90.70-1.390.950目前十三页\总数五十四页\编于十二点波立维加倍剂量vs标准剂量

出血（总体人群）波立维

标准剂量N=12579加倍剂量N=12508危险比（HR）95%CIPTIMI大出血10.951.041.090.85-1.400.50CURRENT大出血22.05-1.470.01CURRENT严重出血31.02-1.490.03致死性50.56-2.350.71颅内出血0.050.030.670.19-2.370.53输注RBC≥

2U1.762.211.261.06-1.510.01CABG相关大出血0.91.01.100.85-1.420.481颅内出血,血红蛋白降低≥5g/dL(每输注1U红细胞计算为血红蛋白降低1g/dL)或致命性出血2严重出血+致残或眼底出血或需输血2-3U3致死性或血红蛋白↓≥5g/dL,明显的低血压+升压剂/手术,颅内出血或输血≥4U目前十四页\总数五十四页\编于十二点分类CURRENT1*CURE2TIMI3严重性大出血大出血大出血诊断标准大出血明显致残眼底出血导致视觉受损需要输注2-3单位红细胞或等量全血严重出血包括下述情况之一:致命性出血血红蛋白下降≥5g/dl导致低血压需给升压药治疗需要外科手术干预止血

(除外受损血管的修复)

症状性颅内出血需输血≥

4单位红细胞或等量全血非致命性出血因出血迫使输血≥2单位红细胞眼底出血导致视觉受损致残致命性出血致死血红蛋白下降≥5g/dl需要外科手术干预止血引发出血性卒中需用升压药治疗需输血≥

4单位红细胞颅内出血明显出血导致血红蛋白下降≥5g/dL(或血球压积下降15%)严重性轻微出血轻微出血诊断标准其它出血导致治疗药物的中断可观察到的失血导致血红蛋白下降3–5g/dL(或血球压积下降10%－15%)未观察到的出血Hb下降≥4g/dL或血球压积下降≥12%自发性肉眼血尿或咯血CURRENT出血定义：与CURE,TIMI相比较1.MehtaSRetal.AmHeartJ2008;156:1080–1088e1;2.CURETrialInvestigators.NEnglJMed.2001;345:494-502.3.ChesebroJHetal.Circulation.1987;76:142-154.目前十五页\总数五十四页\编于十二点天累积危险比0.00.0040.0080.012036912151821242730波立维标准剂量波立维加倍剂量42%RRRHR0.5895%CI0.42-0.79P=0.001波立维加倍剂量vs标准剂量确诊的支架内血栓形成(冠脉造影证实)目前十六页\总数五十四页\编于十二点波立维：加倍剂量vs标准剂量

PCI患者的主要有效性结局30天波立维标准剂量N=8684%加倍剂量N=8548%危险比95%CIP值支架血栓形成10.57-0.890.002

确诊80.42-0.790.001MI2.62.00.780.64-0.950.012MI或支架血栓形成3.73.00.800.68-0.940.008CV死亡60.77-1.190.68卒中80.55-1.410.59CV死亡/心梗/卒中50.74-0.990.036目前十七页\总数五十四页\编于十二点天累积危险比0.00.010.020.030.04036912151821242730波立维：加倍剂量vs标准剂量主要结局:PCI患者波立维标准剂量波立维加倍剂量HR0.8595%CI0.74-0.99P=0.03615%RRRCV死亡,MI或卒中目前十八页\总数五十四页\编于十二点波立维：加倍剂量vs标准剂量

出血（PCI人群）波立维

标准剂量N=8684加倍剂量N=8548危险比95%CIPTIMI大出血60.70-1.610.79CURRENT大出血41.11-1.860.006CURRENT严重出血91.02-1.900.034致死性0.150.070.470.18-1.230.125颅内出血0.0350.0461.350.30-6.040.69RBC输注≥

2U0.911.351.491.11-1.980.007CABG相关大出血90.61-4.70.311颅内出血,血红蛋白降低≥5g/dL(每输注1URBC计算为血红蛋白下降1g/dL)或致死性2严重出血+致残或眼内出血或需要输血2-3U3致死性或血红蛋白↓≥5g/dL,明显低血压+升压剂/手术,颅内出血或输血≥4U目前十九页\总数五十四页\编于十二点0.501.50总体NSTEMI/UASTEMI男性女性年龄<=65yrs年龄>65yrs非糖尿病糖尿病史未使用GPIIb/IIIa院内用GPIIb未使用PPI使用PPI非吸烟者现行吸烟者ASA低剂量ASA高剂量17232108866346130094223109756257134003831122884936767555571084563808620863.96.06.03.50.8050.4190.7020.8360.4650.4080.0450.0240.501.503.00.2480.1480.4180.5670.8940.6130.0500.191CV死亡,MI或卒中MI或支架内血栓波立维：加倍剂量vs标准剂量PCI亚组队列标准剂量%加倍剂量%标准剂量%加倍剂量%交互性P交互性P剂量加倍更好剂量加倍更好标准剂量更好标准剂量更好2N目前二十页\总数五十四页\编于十二点波立维HR95%CIP交互性P值标准剂量加倍剂量CV死亡/MI/卒中(总体)ASA高剂量30.70-0.990.0360.043ASA低剂量70.91-1.270.42MI/支架内血栓形成(PCI患者)ASA高剂量10.56-0.900.0050.19ASA低剂量90.71-1.120.32大出血(总体)ASA高剂量80.86-1.370.510.099ASA低剂量31.13-1.810.003波立维:加倍剂量vs标准剂量与ASA析因对照目前二十一页\总数五十四页\编于十二点4个组中确诊的支架内血栓形成(冠脉造影证实)天累积风险0.00.0040.0080.012036912151821242730波立维标准剂量,ASA低剂量波立维标准剂量波立维加倍剂量HRPPIntn高剂量ASA90.003低剂量ASA0.0580.35波立维标准剂量,ASA高剂量波立维加倍剂量,ASA低剂量波立维加倍剂量,ASA高剂量目前二十二页\总数五十四页\编于十二点结论

波立维剂量对比波立维剂量加倍显著地降低了PCI患者的支架血栓形成率和主要心血管事件率(CV死亡,MI或卒中)。在未行PCI的患者中,波立维剂量加倍与标准剂量治疗无显著差异(70%无明显的CAD或因CABG过早停用研究用药）。研究中CURRENT定义的大出血略有增加，但TIMI大出血、颅内出血、致死性出血或CABG相关的出血发生率，在两个剂量组间无显著差异。目前二十三页\总数五十四页\编于十二点结论

ASA剂量对比ASA300-325mg和ASA75-100mg两个剂量组的有效性或出血发生率无显著差异.目前二十四页\总数五十四页\编于十二点临床意义对于接受PCI治疗的ACS患者，每1000人使用波立维加倍剂量(而非标准剂量)7天，可进一步预防6例心梗和7例支架血栓形成，仅增加3例严重出血，但不增加致死性出血、颅内出血、CABG相关出血或TIMI大出血。未行PCI治疗的患者应持续使用波立维标准剂量方案。目前二十五页\总数五十四页\编于十二点致谢S.Yusuf(Chair)D.FoleyP.PaisS.R.Mehta(P.I.)M.G.FranzosiR.J.G.PetersS.ChrolaviciusC.B.GrangerL.PiegasA.AjaniM.GuptaJ.ProbstfieldA.AvezumS.JollyJ.RankinJ.P.BassandC.JoynerM.RudaW.E.BodenN.KaratzasZ.RumboldtA.BudajA.KastratiH.J.RupprechtE.CardonaJ.H.KimP.G.StegS.ChrolaviciusT.H.KohJ-F.TanguayJ.ColF.LanasV.ValentinP.CommerfordB.LewisJ.VarigosG.DiPasqualeC.MacayaH.WhiteR.DiazT.MoccettiP.WidimskyJ.EhaG.MontalescotD.XavierJ.W.EikelboomK.NiemelaJ.Zhu

D.P.FaxonZ.OngenJ-RZhu

M.FlatherA.OrlandiniP.Sleight(Chair)J.L.AndersonD.L.DeMetsJ.HirshD.R.HolmesJrD.E.JohnstoneS.ChrolaviciusS.R.MehtaA.RobinsonB.JedrzejowskiJ.PogueR.AfzalL.BlakeW.ChenS.DiDiodatoM.LawrenceR.ManojlovicL.MastrangeloA.MeadE.PasadynT.SovereignL.WasalaM.Blumenthal(Bristol-MyersSquibb)C.Gaudin(Sanofi-Aventis)C.Marchese(Sanofi-Aventis)P.Hornick(Bristol-MyersSquibb)C.Joyner(Chair)M.Lawrence(Coordinator)科学指导委员会DSMB联络委员会申办者项目办公室顾问:R.PetoCURRENT研究者来自39个国家的597个临床研究中心目前二十六页\总数五十四页\编于十二点CURRENTOASIS7研究临床启示高（加倍）剂量的波立维（600mg/150mg/75mg），适用于大多数准备接受早期PCI治疗的ACS患者，具有临床净获益；而对于药物治疗的ACS患者，应给予标准剂量的波立维（300mg/75mg）治疗；没有证据表明阿司匹林剂量>100mg有临床获益值得关注的是，本研究中接受波立维加倍剂量组的ACS患者无论接受或不接受PPIs治疗，都呈现显著获益，且二组间无差异目前二十七页\总数五十四页\编于十二点主要内容1、Current研究主要内容2、氯吡格雷药理学介绍目前二十八页\总数五十四页\编于十二点影响氯吡格雷作用的因素理化因素晶型、稳定性－有效期杂质含量分析药剂学因素体外累积溶出度体内生物利用度给药剂量：50mgvs.75mgCYP遗传多态性的影响目前二十九页\总数五十四页\编于十二点氯吡格雷的两种晶型构象比较晶型I：单斜晶型.晶型II：斜方晶型目前三十页\总数五十四页\编于十二点晶型的转化：成为稳定性最好的构象晶型I晶型II氯吡格雷晶型II更具良好的稳定性热动力学试验表明，在不同湿度、温度（包含室温）条件下，氯吡格雷晶型II具有最佳的稳定性目前三十一页\总数五十四页\编于十二点

2003年,比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的18种声称含氯吡格雷的波立维®仿制药；这18种仿制药的质量直接与波立维®

相比较不同氯吡格雷产品杂质含量测定目前三十二页\总数五十四页\编于十二点检测方法说明

每个样本都在室温40°C、相对湿度75%条件下包装待检，包装即刻后分两个时间点分别测所有样本的纯度和杂质含量：

Time0:包装完成即刻

Time3m:初始包装后在上述规定的温度、湿度条件下存放3个月目前三十三页\总数五十四页\编于十二点样品含量－仿制品No.16含量低于允许范围检测标准：允许范围:液相色谱检测，标准品的95%～105％含量过低：液相色谱检测，<标准品的86%

含量<95%目前三十四页\总数五十四页\编于十二点杂质：关于R-旋光异构体?R-旋光异构体人体耐受性不能耐受它是氯吡格雷最为主要的杂质成分通常规定R-旋光异构体的检测范围应该是:在原料生产完成检测以及复检时，含量不得高于1.0%在药品出厂前检测，含量不得超过1.0%

在达到药品的有效期检测，含量不得超过1.5%目前三十五页\总数五十四页\编于十二点杂质含量－仿制品No.16高出波立维近5倍目前三十六页\总数五十四页\编于十二点%R-enantiomer主要杂质：R-旋光异构体含量比较3个月时主要杂质含量已超出检测范围GomezYetal.JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis.2004;34:341–348目前三十七页\总数五十四页\编于十二点溶出度比较美国药典（USP第24版):30分钟溶出达75%(Q75%)≥80%(Q+5%)结果3批原研94–96%

样本:2个样品不符合规定No.3:仅51.3%No.13:60.9%.当检测不同时间点时，几个样本显示出不同、更快或非同质性的溶出特性目前三十八页\总数五十四页\编于十二点小结各种仿制药的质量检测结果显示出很大的不稳定性与波立维Plavix®相比，多数仿制药（如No.16）的质量存在明显缺陷:

杂质含量很高氯吡格雷有效含量偏低体外溶出度数据离散，显示了很大不稳定性再次证明：大多数仿制药的质量是无法与原研药波立维®相提并论的目前三十九页\总数五十四页\编于十二点影响氯吡格雷作用的因素理化因素晶型、稳定性－有效期杂质含量分析药剂学因素体外累积溶出度体内生物利用度给药剂量：50mgvs.75mgCYP遗传多态性的影响目前四十页\总数五十四页\编于十二点75mg的氯吡格雷口服：主要药代动力学参数CaplainH,DonatF,GaudC,etal.Pharmacokineticsofclopidogrel.SeminThrombHemost.1999;25(suppl2):25-28.目前四十一页\总数五十四页\编于十二点75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的最佳治疗剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY7DAY28氯吡格雷安慰剂10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060Mean%Inhibition

血小板聚集抑制噻氯吡啶BoneuB,DestelleG(onbehalfofCAPRIEstudygroup).Plateletanti-aggregatingactivityandtoleranceofClopidogrelinatheroscleroticpatients.Thrombo&Haemo.1996;76(6):939-943目前四十二页\总数五十四页\编于十二点药品质量的差异－影响疗效

药品质量差异原料药的质量差异制剂工艺的差异质控标准的差异引起用药安全问题的主要因素目前四十三页\总数五十四页\编于十二点病人数出血胃肠道皮疹中国急救医学06年7月第26卷第7期P‹0.05国产氯吡格雷引起的副作用目前四十四页\总数五十四页\编于十二点美国家庭医师学会公