注射剂生产设备

第十二章注射剂生产设备目前我国的水针剂生产大多采用灭菌生产工艺，其特点是将已灌封的半成品经过高压蒸汽或水浴式灭菌从而达到成品无菌的要求。概念水针剂是指水溶性注射剂。它是四类针剂(即溶液型针剂、注射用灭菌粉末、混悬剂及乳剂）中应用最为广泛，也最具代表性的一种注射剂。水针剂生产是用注射用水作为溶媒溶解药物灌封在安瓿瓶内的生产过程，故又称小针。针剂的生产过程有灭菌工艺及无菌工艺两种。第一节水针剂生产设备饮用水安瓿原料配制粗滤精滤

灌装封口切割粗洗精洗干燥灭菌冷却灭菌检漏离子交换纯水蒸馏注射用水过滤过滤灯检印字贴签包装入库100000级10000级水针剂生产工艺流程及环境要求水针剂使用的玻璃容器称为安瓿,国家标准（GB2637—1995)规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿.规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml五种.在外观上分为两种,即色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿,均可平整折断。安瓿洗涤设备第二节水针剂大输液生产设备\安瓿瓶生产线.flv目前安瓿的洗涤方法有喷淋式洗涤法，加压喷射气水洗涤法，超声波洗涤法。点刻痕易折安瓿色环易折安瓿喷淋式安瓿洗瓶机组由喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器及水泵等机件组成。

1.喷淋机主要由传送带、淋水喷嘴及水循环系统三部分组成。

安瓿经清洗液(通常为纯净水)冲淋安瓿内、外壁浮尘，冲淋并注满水后，需送入蒸煮箱消毒。在蒸煮箱内通蒸汽加热约3Omin，随即趁热将蒸煮后的安瓿送入甩水机将安瓿内积水甩干。常见的安瓿甩水机，主要由外壳、离心架框、固定杆、不锈钢丝网罩盘、机架、电机及传动机件组成。1.电机；2.安瓿盘；3.淋水喷嘴；4.进水管；5.传送带；6.集水箱；7.泵；8.过滤器一、喷淋式安瓿洗瓶机组安瓿蒸煮箱1-箱体2-压力表3-温度计4-安全阀5-淋水排管6-密封圈7-箱内温度计8-小车导轨9-蒸汽排管主要由外壳、离心架框、固定杆、不锈钢丝网罩盘、机架。电机及传动机件组成。

机器开动后利用安瓿盘离心力原理将水甩脱干。1.安瓿；2.固定杆；3.铝盘;4.离心架框；5.丝网罩盘；6.刹车踏板；7.电机；8.机架；9.外壳；10.皮带；11.出水口安瓿甩水机1、结构：主要由供水系统、空气压缩及过滤系统、洗瓶机等三大部分组成。

2、工作原理：洗涤时，利用洁净的洗涤水及经过过滤的压缩空气，通过喷嘴交替喷射洗涤安瓿内外部，将安瓿喷洗干净。

3应用：适用于大规格安瓿和曲颈安瓿的洗涤。二、气水喷射式安瓿洗瓶机组气水喷射式安瓿洗瓶机组工作原理示意1.安瓿;2.针头;3.喷气阀;4.喷水阀;5.偏心轮;6.脚踏板;7.压缩空气进口;8.木炭层;9,11.双层涤纶袋滤器;10.水罐;12.瓷环层;13.洗气罐三、超声波安瓿洗瓶机超声安瓿洗涤机是一种利用超声技术清洗安瓿的先进设备。

作用机理：在超声振荡作用下，水与物体的接触表面将产生空化现象。所谓空化是在声波作用下，液体中产生微气泡，小气泡在超声波作用下逐渐长大，当尺寸适当时产生共振而闭合。在小泡湮灭时自中心向外产生微驻波，随之产生高压、高温，小泡涨大时会摩擦生电，湮灭时又中和，伴随有放电、发光现象，气泡附近的微冲流增强了流体搅拌及冲刷作用。超声波的洗涤效果是其它清洗方法不能比拟的，当将安瓿浸没在超声波清洗槽中时，它不仅保证外壁洁净，也可保证安瓿内部无尘、无菌，而达到洁净指标。18工位连续回转超声波洗瓶原理图1.引瓶;2.注循环水;3,4,5,6,7.超声清洗;8,9.空位;10,11,12.循环水冲洗；13.吹气排水；14.注新蒸馏水；15，16.吹净化气；17.空位；18.吹气送瓶；A，B，C，D―过滤器；E―循环泵；F―吹除玻璃屑；G―溢流回收注射液灌封是注射剂装入容器的最后工序，亦是注射剂生产中最重要的工序，灌封区域环境及灌封设备对注射剂质量有直接的影响。因此，灌封区域是整个注射剂生产车间的关键区域，要保持较高的洁净度。同时，灌封设备的合理设计及正确使用注射剂对注射剂质量也有直接的影响。

拉丝灌封机是目前安瓿灌封的主要设备。根据安瓿规格的不同，拉丝灌封机有1~2ml、5~10ml和20ml三种机型，其机械结构形式基本相同。

安瓿灌封的工艺过程主要包括安瓿的排整、灌注、充氮和封口等工序，因此，安瓿灌封机一般由传送、灌注和封口等部分组成，以完成安瓿灌封的各个工序操作。安瓿灌封机LAGI—2安瓿拉丝灌封机结构示意图

1.进瓶斗；2.梅花盘；3.针筒；4.导轨；5.针头架；6.拉丝钳架；7.移瓶齿板；8.曲轴；9.封口压瓶机构；10.移瓶齿轮箱；11.拉丝钳上、下拨叉；12.针头架上下拨叉；13.气阀；14.行程开关；15.压瓶装置；16，21，28.圆柱齿轮；17.压缩气阀；18.皮带轮；19.电动机；20.主轴；22.蜗杆；23.蜗轮；24，30，32，33，35，36.凸轮；26.拉丝钳开口凸轮；27.机架；29.中间齿轮；31，34，37，39.压轮；38.摇臂压轮；

40.火头让开压轮摇臂；41.电磁阀；42.出瓶斗传送部分的作用是在一定的时间间隔(灌封机动作周期)内，将定量的安瓿按一定的距离间隔排放于灌封机的传送装置上，并由传送装置输送至灌封机的各个工位，完成相应的工序操作，最后将安瓿送出灌封机。安瓿灌封机传送部分的结构与工作原理1-安瓿斗；2-梅花盘；3-安瓿；4-固定齿板；5-出瓶斗；6-偏心轴；7-移瓶齿板偏心轴在旋转一周的周期内，前1/3周期用来使移瓶齿板完成托瓶、移瓶和放瓶的动作；后2/3周期内，安瓿在固定齿板上滞留不动。以供完成药液的灌注和安瓿的封口。当偏心轴带动移瓶齿板运动时，先将安瓿从固定齿板上托起，然后越过其齿顶，将安瓿移过2个齿距。偏心轴每转一周，安瓿右移2个齿距，依次经过灌药和封口二个工位，最后将安瓿送入出瓶斗。固定齿板有上、下两条,安瓿上、下两端恰好被搁置其上并与水平保持450倾角,以便灌注药液。移瓶齿板也有上、下两条,与固定齿板等距地装置在其内侧,齿形为椭圆形,以防在送瓶过程中将瓶撞碎。传送部分1.凸轮；2.扇形板；3.顶杆；4.电磁阀；5.顶杆座；6.压杆；7.针筒；8，9.单向玻璃阀；10.针头；11.压簧；12.摆杆；13.安瓿；14.行程开关；15.拉簧；16.螺丝夹；17.贮液罐；18.针头托架；19.针头托架座；20.针筒芯灌注部分凸轮一杠杆机构：系由凸轮1、扇形板2、顶杆3、顶杆座5及针筒7等构件组成。整个传动系统：凸轮1的连续转动，通过扇形板2，转换为顶杆3的上、下往复移动，再转换为压杆6的上下摆动，最后转换为筒芯20在针筒7内的上下往复移动

注射灌液机构：由针头10．针头托架18及针头托架座19组成。针头10固定在针头架18上，随它一起沿针头架座19上的圆柱导轨作上下滑动，完成对安瓶的药液灌装。充气针头与灌液针头并列安装在同一针头托架上，一起动作。安瓿的充气和灌药都是两个为一组同时完成的，先后的次序是：压缩空气——第一次充氮气——灌注药液——第二次充氮气。缺瓶止灌机构：由摆杆、行程开关、拉簧及电磁感应器组成。当灌装工位因故致使安瓿空缺时，拉簧将摆杆下拉，直至摆杆触头与行程开关触头相接触，行程开关闭合，致使开关回路上的电磁阀动作，使顶杆失去对压杆的上顶动作，从而达到了止灌的功用。行程开关摆杆拉簧

封口部分的作用是用火焰加热已灌装药液的安瓿颈部，并使其熔融，然后采用拉丝封口工艺使安瓿密封安瓿灌封机封口部分的结构与工作原理1-压瓶凸轮2-摆杆3-拉簧4-压瓶滚轮5-燃气喷嘴6-安瓿7-固定齿板8-滚轮9-半球形支头10-蜗轮蜗杆箱11-钳座12-拉丝钳13-气阀14-凸轮封口部分1，9、钳爪；2，8、连杆；3，7、销轴；4、弹簧；5、气缸；6、机架；10、安瓿丝颈封口过程：①安瓿到达封口工位，被压瓶滚轮压住不能移动，但安瓿绕自身轴线转动；

②高温火焰加热使安瓿瓶颈处于熔融状态，同时气动拉丝钳沿钳座导轨下移钳住安瓿头，然后上移拉成丝头；

③当拉丝钳上升到一定位置时，钳口再次启闭二次.拉断丝头。（当气缸活塞杆向前时，钳爪张开；气缸活塞杆往后时，钳爪闭合。）注意:拉丝钳的启闭由偏心凸轮及气动阀机构控制;加热火焰由煤气、氧气及压缩空气的混合气体燃烧而得.火焰温度约14000C左右.三、安瓿洗、烘、灌封联动机组优点：设备紧凑、节省了车间、厂房、场地的投资；生产能力高；减少了半成品的中间周转，减少污染机会，符合GMP要求，产品质量高、生产能力高等优点。安瓿洗、烘、灌封联动机组工艺流程安瓿上料喷淋水计数压缩空气吹干超声波洗涤第一次冲循环水第二次冲循环水二次吹压缩空气冲注射用水灌药前充气螺杆分离进瓶冷却高温灭菌预热拉丝封口预热后充气出成品联动机组由安瓿超声波清洗机、烘干灭菌机和安瓿灌封机等3台单机组成，集安瓿洗涤、烘干灭菌、灌封于一体。清洗预热+消毒+冷却灌封+充氮+封口

安瓿洗、烘、灌封联动机工作原理图

1.水加热器；2.超声波换能器；3.喷淋水；4.冲水、气喷嘴；5.转鼓；6.预热器；7，10.风机；8.高温灭菌区；9.高效过滤器；11.冷却区；12.不等距螺杆分离；13.洁净层流罩；14.充气灌药工位；15.拉丝封口工位；16.成品出口第二节水针剂大输液生产设备\注射剂洗灌封.mp4灭菌干燥机与跟它前后相衔接的清洗机及灌封机的速度匹配是技术关键。1．中效过滤器；2．风机；3．高效过滤器；4．隔热层；5．电热石英管；6．水平网带；7．排风1、灭菌干燥机2、安瓿灌封机结构示意图1．进料斗（与烘干灭菌烘箱接口）2．进瓶输送网带；3．进瓶螺杆；4．扇形齿板；5．推送齿条；6．出瓶料斗；7．前充氮；8．后充氮；9．灌药液；10．预热火焰；11．拉丝封口；12．电源控制箱；13．吸风；14．灌液安全装置；15．装置调节装置；16．投受光器；17．进瓶安全装置；18．接口控制箱

排瓶机构原理图1、变距螺杆；2、传送盘；3、梅花盘；变距螺旋推进器梅花盘机构对灌封后的安瓿必须进行高温灭菌，以杀死可能混入药液或附在安瓿内壁的细菌。一般为双扉式灭菌柜。

（1）高温灭菌

（2）色水检漏：灭菌后的热安瓿遇到有色的冷水后，瓶内产生真空，若安瓿封口不好，色水便进入安瓿内，便于检查剔除。色水的进入用真空气吸法或水泵压送法。

（3）冲洗色迹。3、安瓿灭菌设备4、安瓿异物检查设备

（1）国内厂家以前基本上采用人工目测法检查安瓿的澄明度。

GMP规定，一个灯检室只能检查一个品种的安瓿。

检查时采用40W的日光灯作光源，并用挡板遮挡以避免光线直射入眼内，背景为白色或黑色，使其具有明显对比度，安瓿距光源约200mm处，轻轻转动安瓿，目测药液内有无微粒。

缺点：劳动强度大；检出效果差异较大。

（2）光电检测：

作用原理一般均是采用将待测安瓿高速旋转随后突然停止的方法，通过光电系统将动态的异物和静止的干扰物加以区别，从而达检出异物的目的。

光电检出系统有以下二种方法：

散射光法：利用安瓿内动态异物产生散射光线的原理检出异物；

透射光法：利用安瓿动态异物遮掩光线产生投影的原理检出异物。安瓿澄明度检查工位示意1―输瓶盘；2―拨瓶盘；3―合格贮瓶盘；4―不合格贮瓶盘；5―顶瓶；6―转瓶；7―异物检查；8―空瓶、液量过少检查第二节水针剂大输液生产设备\全自动安瓿灯检机视频演示.flv

异物检查安瓿瓶停止转动，瓶内药液仍高速运动，光源从瓶底部透射药液，检测头接收药液中异物产生的散射光或投影，然后向微机输出检测信号1―光；2―处理；3―合格品与不合格品的分选

空瓶、药液量过少检测光源从瓶侧面透射，检测头接收信号整理后输入微机程序处理1―光；2―处理；3―合格与不合格品的分选第二节输液剂生产设备一、概述定义：静脉滴注输入体内的大剂量注射剂，50ml。（一）输液的种类1、电解质输液：等渗电解质溶液、碱性溶液、高渗溶液。2、营养：复方氨基酸脂肪乳维生素矿物、质葡萄糖、蛋白质、脂肪等输液。3、胶体：右旋糖酐、淀粉衍生物、代血浆、血液制品。4、药物输液：左氧氟沙星、甲硝唑等输液。（二）输液的质量要求1、无菌；2、无热原；3、澄明度；4、等渗、偏等渗；5、不加抑菌剂。（三）玻璃瓶输液剂联动线送瓶机构外洗机洗瓶机组灌装机塞塞机轧盖机储瓶台灭菌柜灯检工段贴签机装箱二、大输液联动生产线及流程灌装机外洗机洗瓶机组轧盖机灭菌柜灯检贴签机包装贮瓶台送瓶机组大输液生产联动线流程图原辅料

成品输液瓶胶塞配制过滤灌装加膜上胶塞轧铝盖灭菌贴签质检包装隔离膜塑料瓶塑料袋洗涤洗涤洗涤输液剂的制备工艺流程第一代全开放广口玻璃瓶第二代半开放玻璃瓶（或塑料瓶）第三代全封闭塑料软袋塑料袋分为PVC和非PVC多层共挤复合膜PVC：聚氯乙烯缺点其增塑剂邻苯二甲酸DEHP疑有致癌和破坏生殖系统，长期使用可导致有害物资蓄积；在深埋和焚烧时释放二恶英影响环境。非PVC聚烯烃多层共挤膜材料，耐磨、耐热、抗低温、不变形，安全性好。输液剂的包装材料输液剂其容器经历三代变化按各岗位操作要求进行生产前准备填写领料单，领取物料容器的洗涤药液的配置灌封质量检查包装与贮存输液剂的生产技术

※粗洗※

※精洗※

※灌装※

※锁口

※

※灌装完毕※※玻璃瓶灭菌※※玻瓶出柜※※送瓶灯检※※玻璃瓶灯检※※玻璃瓶包装※

圆盘式理瓶机1.转盘；2.拨杆；3.围沿；4.输送带三、输液剂生产设备（一）理瓶机圆盘式理瓶机

靠固定的拨杆将运动着的瓶子拨向转盘周边，引导至输送带上。（二）外洗机目的是清洗输液瓶的外表污物。两边有刷子、中间走瓶子、上部喷淋水。

毛刷固定外洗机1.淋水管；2.毛刷；3.瓶子；

4.传动装置；5.输送链

毛刷转动外洗机1.毛刷；2.瓶子；3.输送链；

4.传动齿轮外洗瓶机外形图示

粗洗段精洗段输送带图4-39滚筒式清洗机外形（三）玻璃瓶洗瓶机1、滚筒式清洗机滚筒式清洗机是一种带毛刷刷洗玻璃瓶内腔的清洗机，分粗洗段和精洗段，中间用长2m的输送带连接。精洗段要在C级下操作，且瓶子出口要A级层流保护。生产能力20~60瓶/分。外形图示

工作位置示意图：滚筒式清洗机碱液冲毛刷冲碱液冲热水冲热水冲注射用水冲回收蒸馏水冲常水冲图4-40滚筒式清洗机的工作位置示意图2、箱式洗瓶机有带毛刷和不带毛刷两种清洗形式由于我国玻璃瓶制造和贮运过程受到污染，达不到药用标准，因此我国的箱式洗瓶机大多配置了毛刷粗洗工序热水喷淋碱水喷淋冷水喷淋毛刷带冷喷蒸馏水喷淋箱式洗瓶机特点洗瓶产量大倒立式装夹进入各洗涤工位，瓶内不挂余水冲刷准确可靠密闭条件下工作符合GMP要求进瓶凸轮箱式洗瓶机工位示意图1.碱水冲洗；2，3，4．热水喷淋冲洗；5．毛刷带冷水；6．回收蒸馏水冲洗；7．蒸馏水喷淋冲洗；8．碱水收集槽；9，10，11．热水收集槽；12．残液收集盘；13．回收蒸馏水收集槽；14．蒸馏水收集槽；15．沥水翻瓶；16．进瓶凸轮；17．瓶套；18．隔板；19．手控停转（四）大输液灌装机按计量方式分有流量定时式、量杯容积式、计量泵注射式3种。按运动形式分有直线式间歇运动、旋转式连续运动。按灌装方式分有常压灌装、负压灌装、正压灌装和恒压灌装4种。这几种机型的灌装设备计量误差均在2％以内。1、旋转式量杯式负压灌装机该机由药液量杯、托瓶装置及无级变速装置三部分组成。盛料桶中装有10个计量杯，量杯与灌装套用硅橡胶管连接，玻璃瓶进入托瓶装置由凸轮控制升降，灌装头套住瓶肩形成密封空间，通过真空管道抽真空，药液负压流进瓶内。旋转式量杯式负压灌装机的优点量杯计量、负压灌装，药液与其接触的零部件无相对机械摩擦，没有微粒产生，保证了药液在灌装过程中的澄明度。计量块调节计量，调节方便简捷。连续回转式运动，十个充填头产量约为60瓶／分钟。设有无瓶不灌装等自动保护装置。缺点机器回转速度加快时，量杯药液产生偏斜，可能造成计量误差。

量杯计量示意图误差调节是通过计量调节块在计量杯中所占的体积而定，旋动调节螺母使计量块上升或下降，从而达到装量。1.吸液管；2.调节螺母；3.量杯缺口；4.计量杯；5.计量调节块2、计量泵注射式灌装机通过注射泵对药液进行计量并在活塞的压力下将药液充填于容器中。机型有直线式和回转式两种。直线式玻璃瓶为间歇运动，产量不能很高。回转式为连续作业，产量相对较高。以八泵直线式灌装机为例进行简介。药液进口终端过滤器星轮星轮操作箱八泵直线式灌装机特点灌装前先预充氮气，灌装时边充氮边灌液。采用容积式计量，计量调节范围较广，从100～500ml之间可按需要调整。计量泵控制装量精度高。改变进液阀出口型式可对不同容器进行灌装，如玻璃瓶、塑料瓶、塑料袋及其他容器。活塞式强制充填液体，可适应不同浓度液体的灌装。无瓶时计量泵转阀不打开，可保证无瓶不灌液。灌注完毕，计量泵活塞杆回抽时，灌注头止回阀前管道中形成负压，止回阀能可靠地关闭，加之注射管的毛细管作用，保证灌装完毕不滴液。注射泵式计量易清洗的死角，清洗消毒方便。

计量泵是以活塞的往复运动进行充填，常压灌装。计量原理同样是以容积计量。首先粗调活塞行程，达到灌装量，装量精度由下部的微调螺母来调定。单向阀单向阀灌装管计量缸活塞活塞升降板微调螺母计量泵示意图（五）封口设备封口机械是与灌装机配套使用的，药液灌装后必须在洁净区内立即封口，以免药品的污染和氧化。包括塞胶塞机、轧盖机。合成橡胶“T”型塞：表面包涂有未经硫化的硅橡胶膜，耐高温灭菌。1、塞胶塞机主要用于“T”型塞对A型玻璃瓶封口工作过程：输瓶、螺杆同步送瓶、理塞、抓塞、扣塞头扣塞、瓶中抽真空、塞塞。进瓶螺杆缺瓶装置进瓶拨轮真空泵接口料斗水平振荡装置出瓶拨轮分塞装置堆积装置T型塞塞塞原理图当夹塞爪抓住“T”型塞。玻璃瓶瓶托在凸轮作用下上升，密封圈套住瓶肩形成密封区间。真空吸孔使瓶内成负压；瓶子继续上升，夹塞爪对准瓶口中心，外力和瓶内负压吸力下将塞插入瓶口。真空吸孔弹簧夹塞爪“T”型塞密封圈“T”型塞塞塞原理图真空封口（压盖）轧盖机包括理盖、上盖、揿盖、轧盖等工序。轧刀示意图轧盖时瓶不转动，轧刀机构沿主轴旋转，又作上下运动。凸轮收口座下降，压瓶头抵住铝盖平面，滚轮沿斜面运动，使三把轧刀（图中只绘一把）向铝盖下沿收紧并滚压，即起到轧紧铝盖作用。1.凸轮收口座；2.滚轮；3.弹簧；4.转销；5.轧刀；6.压瓶头注：从配制到灭菌不超过4h灭菌：采用热压灭菌法

输液瓶：115℃、30min塑料袋：109℃、45min（六）输液的灭菌设备1、蒸气灭菌柜卧式高压蒸汽灭菌柜2、快冷式灭菌柜（双扉式）3、水浴式灭菌柜4、回转式水浴灭菌柜第二节水针剂大输液生产设备\大容量注射剂.mp4一、单项选择题（）1.口