慢性乙型肝炎知识

关于慢性乙型肝炎知识PPT第1页，课件共51页，创作于2023年2月乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布WHOandCDCfactsheets,availableatand全球60亿人口20亿人曾感染HBV，占全球人口1/3慢性HBV感染者3.5-4.0亿，其中亚洲占2/3，中国占1/425%~40%最终将死于肝功能失代偿、肝硬化或肝癌KewMC.Viralhepatitis&liverdisease,2004每年因HBV感染相关死亡者100万例,占传染病死亡率第7位第2页，课件共51页，创作于2023年2月

全国HBV感染的流行情况

根据1992年和2006年全国HBV感染的血清流行病

学调查：

一般人群HBsAg阳性率1992年为9.75%；2006年为

7.18％；

慢性乙型肝炎患者约2000万~3000万

中华医学会肝病分会、感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南2005卫生部公布2006年全国人群乙肝血清流行病学调查结果

卫生部网站2008第3页，课件共51页，创作于2023年2月FattovichGetal.Hepatology1995;LiawYFetal.Liver1989;

IkedaKetal.JHepatol1998.肝硬化失代偿期肝硬化肝细胞癌(HCC)20–23%6–15%12–20%慢性乙肝是进展性疾病

5年内慢性乙型肝炎的病情进展情况慢性乙肝死亡第4页，课件共51页，创作于2023年2月慢性乙型肝炎的难治性疾病

▲

HBVcccDNA不易清除，难以消除HBV；

▲免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒；

▲病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药；

▲HBVDNA与宿主细胞DNA整合。第5页，课件共51页，创作于2023年2月

慢性乙肝的长期性疾病

慢性乙肝的长期性，表现为病程长和疗程长。

第6页，课件共51页，创作于2023年2月慢性乙肝的治疗目标

持久抑制及消除HBV；

改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展；

减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生；改善生活质量和提高生存率。

1.AASLDguideline.20072.EASLguideline20093.APASLguideline20084.中国“慢性乙型肝炎防治指南2005”“第7页，课件共51页，创作于2023年2月如何达到慢乙肝治疗目标持续病毒抑制可导致：减轻炎症、坏死.、纤维化减少肝功能失代偿减少肝硬化、HCC发生率降低死亡率持久抑制HBV复制病毒抑制对肝病进展的影响第8页，课件共51页，创作于2023年2月通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到

不同的疗效及治疗终点HBVDNA下降及转阴ALT,AST复常HBeAg转阴AntiHBe出现HBsAg转阴或血清转换HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者组织学改善第9页，课件共51页，创作于2023年2月国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物

干扰素

■普通干扰素（conventionalinterferon-）

■聚乙二醇化干扰素(peg-interferon-)核苷（酸）类似物（nuc1eos(t)ideanalogs）

■拉米夫定(lamivudine,LVD)

■阿德福韦酯(adefovirdipivoxil,ADV)

■恩替卡韦(entecavir,ETV)

■替比夫定(telbivudine,LdT)

■

替诺福韦(tenofovir,TDF),美国、欧盟已批淮

第10页，课件共51页，创作于2023年2月α干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝

优缺点的比较核苷（酸）类似物抑制病毒作用强而快；不良反应少而轻微，可口服给药，适应证较广，可用于肝功能失代偿患者。疗程相对不固定,须长期维持治疗;疗效不够持久，停药后易复发，病情恶化；HBeAg血清学转换率低；长期应用可产生抗病毒耐药，使病毒突破及病情恶化；干扰素有免疫调节和抗病毒作用;HBeAg血清学转换率较高;疗效持久;无耐药变异;有固定疗程。抑制病毒作用较弱、较慢；不良反应较明显；需要注射给药；适应证较窄，不适用于肝功能失代偿患者。第11页，课件共51页，创作于2023年2月抗病毒药优化治疗的背景抗病毒治疗对慢性乙肝的治疗有了极大进步，但目前的抗病毒疗效尚不满意，需要进一步优化治疗提高疗效；优化治疗的目的是提高疗效，最大程度减少疾病进展：提高病毒学应答；提高生化学应答；提高HBeAg和HBsAg血清学应答；提高组织学应答；减少和预防耐药的发生。优化抗病毒治疗对干扰素和核苷（酸）类似物具有共性。第12页，课件共51页，创作于2023年2月慢性乙肝的优化治疗实现优化的个体化治疗方案，应达到以下优化指标。

基线低载量HBVDNA和高ALT水平；达到早期病毒学应答；提高HBeAg和HBsAg转阴和血清转换率；降低抗病毒耐药率。

第13页，课件共51页，创作于2023年2月基线低载量HBVDNA和高ALT水平，能提高抗病毒治疗的疗效第14页，课件共51页，创作于2023年2月患者比例(%)HBeAg血清转换=HBeAg阴性,HBeAb阳性姚光弼肝脏杂志2007年第12卷N=355n=284n=270n=237n=227拉米夫定长期治疗,高ALT较患者的HBeAg血清转换率高第15页，课件共51页，创作于2023年2月LamperticoPetal.AASLD2008.Abstract896.

HBeAg状态HBVDNA转阴率(%)

65P<.0001

95HBeAg阳性HBeAg阴性75P<.0001

92HBVDNA>8logHBVDNA<8log月基线HBVDNA020406080100036912020406080100036912月ETV治疗：基线HBVDNA低水平及

HBeAg阴性患者病毒学应答率高第16页，课件共51页，创作于2023年2月77%61%0%20%40%60%80%100%

ALT≥2ULN

ALT≥2ULN和HBVDNA<9logHBVDNA检测不到的比例(％)n=295n=80HanSHetal.DDW2007

ZeuzemS.etal.Hepatology2007;46:4(suppl.1):681ALdT治疗104周时,基线ALT≥2ULN和HBVDNA<9log10的HBeAg阳性患者，HBVDNA检测不到的比例更高56%

全部病例n=458HBeAg阳性患者第17页，课件共51页，创作于2023年2月

30%47%36%0%20%40%60%全部病例ALT≥2ULNandDNA<9logHBeAg血清转换率%n=295n=80HanSHetal.DDW2007

ZeuzemS.etal.Hepatology2007;46:4(suppl.1):681ADataonfileALT≥2ULNn=458LdT治疗慢性乙肝104周时,基线ALT水平增高和

HBVDNA载量低降患者HBeAg血清转换率增高HBeAg阳性患者第18页，课件共51页，创作于2023年2月小结基线HBVDNA低载量或(和)ALT高水平患者，抗病毒的疗效增高。这种基线指标的改变是免疫清除期的表现，正是抗病毒治疗的时机。这种基线指标的疗效预测，是各种抗病毒药所共有。第19页，课件共51页，创作于2023年2月

早期(24周)病毒应答，可以预测

慢性乙肝的疗效及降低耐药率第20页，课件共51页，创作于2023年2月早期病毒应答可预测持久病毒应答01020304050607080<400≥40061%31%治疗12周HBVDNA水平(copies/mL)P<.001FarciP,etal.JHepatol.2005;42(suppl2):175.43/7033/106PEGIFNalfa-2a治疗176例HBeAg(-)慢性乙肝病人72

周时HBVDNA<20,000copies/mL病人数(％)第21页，课件共51页，创作于2023年2月拉米夫定治疗HBeAg(+)病人治疗24周HBVDNA水平，预测52周的疗效ALT复常率52周应答率(%)<300300–103103–104>104LaiCL,etal.Hepatology2005;42(suppl1):232A–233A(Abstract92)HBeAg转阴率0204060801004728145888979530204060801000HBVDNA<300c/mL916930620406080100<300300–103103–104>104<300300–103103–104>104治疗24周血清HBVDNA水平(copies/mL)n=329n=115n=158n=259第22页，课件共51页，创作于2023年2月L-dt治疗慢性乙肝，24周HBVDNA水平

预测2年病毒学应答2035783107178181610104周时HBVDNA转阴率(%)61402088786320820102030405060708090100<QLQL-33-4>4<QLQL-33-4>4HBeAg+HBeAg–24周时的HBVDNA(log10copies/mL)

DiBisceglieAetal.Hepatology2006;44(Suppl1):230A.Abstract112.QL=<300copies/mL第23页，课件共51页，创作于2023年2月n=183n=54n=81n=10724周血清HBVDNA水平,log10copies/mL替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝，早期(24周)病毒应答预测治疗2年HBeAg血清学转换率HBeAg阳性患者Hanetal2007QL=300copies/mL治疗2年血清HBeAg血清转换率（%）第24页，课件共51页，创作于2023年2月早期病毒学应答可以减少耐药的发生拉米夫定29个月(中位数)的耐药率

48周时HBVDNA水平（拷贝/ml）n=114HBeAg(–)CHB阿德福韦144周的耐药率24周时HBVDNA水平（拷贝/ml）n=159HBeAg(+)CHBYuenMF,etal.Hepatology2001;34(4):785–791LocarniniS,etal.JHepatol2005;42(Suppl2):17(Abstract36)8123264020406080100<200<3log<4log>4log%耐药率42667020406080100<3log3–6log>6log%Resistance

第25页，课件共51页，创作于2023年2月替比夫定治疗慢性乙肝，早期(24周)病毒应答与治疗2年的耐药率明显相关24周血清HBVDNA水平（copies/ml）HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者DiBisceglieA,LaiCL,GaneE,etal.Hepatology,2006,44(4,Suppl1):230A.Abstract112.QL=300copies/ml第26页，课件共51页，创作于2023年2月核苷(酸)类似物治疗路线图概念核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答，决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药率，实现优化的个体化治疗。第27页，课件共51页，创作于2023年2月开始治疗

初始应答:从基线下降≥1logIU/ml核苷(酸)类似物治疗路线图概念(一)

12周病毒学应答的管理流程继续治疗至24周再评估疗效

原发性无应答:从基线下降<1log/IU/ml依从性差依从性好教育患者应加用或换用有效抗病毒药12周:评估初始疗效-排除原发性无应答*Keeffeetal2007*原发性无应答：经初始治疗12周，HBVDNA水平较基线下降<11ogIU/ml第28页，课件共51页，创作于2023年2月核苷(酸)类似物治疗路线图概念(二)

24周病毒学应答的管理流程完全病毒应答<60IU/mL(<300copies/ml)部分病毒应答≥60–<2000IU/mL

(≥300–<10000copies/ml)不充分病毒应答>2000IU/mL

(≥10000copies/ml)评估24周病毒学应答Keeffeetal2007继续治疗每6个月监测一次高耐药基因屏障抗病毒药*，每3个月监测一次，至48周病毒仍阳性应加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药低耐药基因屏障抗病毒药†，可加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药应加用或换用其它抗病毒药应加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药†指LVD、LdT*指ETV、ADV、TDF第29页，课件共51页，创作于2023年2月理想应答

≤103拷贝/ml

HBeAg阳性患者ALT≥2×ULN和HBV<109拷贝/毫升国內对替比夫定和拉米夫定优化治疗方案流程图

24周HBVDNA水平评估加用阿德福韦酯并进行疗效及耐药监测部分应答

>103拷贝/ml继续单药治疗并进行疗效及耐药监测HBeAg阴性患者HBVDNA<107拷贝/毫升12周治疗评估病毒学应答，排除原发性无应答**

应答不理想的患者应首先评估依从性问题

中华传染病杂志2009；27（4）:255-256庄辉，翁心华,等.中华传染病杂志，2008，26(5):257-259.第30页，课件共51页，创作于2023年2月小结早期病毒应答可预测抗病毒治疗的长期疗效和耐药率。核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答，决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药率，实现优化的个体化治疗。HBVDNA检测应尽可能使用敏感性高，重复性好的实时PCR法检测。早期病毒应答应使HBVDNA降至最低的检测水平。第31页，课件共51页，创作于2023年2月提高HBeAg血清转换率及HBsAg转阴率和血清转换率第32页，课件共51页，创作于2023年2月HBeAg血清转换是重要的疗效指标

Hoofnagle.AnnInternMed1981;Fattovich.Hepatology1986.

DiBisceglie.Gastroenterology1987;Niederau.NEngJMed1996.

Chu.Gastroenterology2002;vanZonneveld.Hepatology2004.HBeAg血清转换(自发

or治疗后)疾病缓解

(↓HBVDNA;↓ALT)治疗终点HBsAg消失/血清转换(理想治疗终点)减少/阻止肝硬化、

HCC发生提高生存率第33页，课件共51页，创作于2023年2月HBeAg和HBsAg清除可降低HCC的发生率

YangetalNEJM2002HBsAg

HBeAg

调整的相关危险性

+

+ 60.2(35.5-102.1)

+

-- 9.6(6.0-15.2)

-- -- 1.011893例台湾患者随访10年第34页，课件共51页，创作于2023年2月Fattovichetal.AmJGastroenterol1998HBsAg消失是最接近临床康复的指标伴和不伴HBsAg清除的患者存活率0 2 4 6 8101214年不伴HBsAg

清除20406080100存活率

(%)伴HBsAg

清除P<0.001309例患者的回顾性研究，平均随访5.7年第35页，课件共51页，创作于2023年2月IFN-治疗

患者

(n=233)配对未处理的对照组

(n=233)肝硬化18%p=0.041*34%肝癌3%p=0.011*13%生存率98%p=0.003*53%Linetal.EASL2005andJHepatol2007*pvs对照随访时间:平均11年(中位数6.6年;范围:1.1到16.5年)IFN治疗亚洲HBeAg阳性慢乙肝患者的长期预后

11年随访结果第36页，课件共51页，创作于2023年2月*停药6个月后的应答LokAS,etal.

Hepatology.

2007;45:507-539.HeathcoteEJ,etal.AASLD2007.AbstractLB6.不同抗病毒药物治疗1年的HBeAg血清转换率

（未按基线分层）HBeAg血清转换率(%)100806040200LAMADVETVLdTTDFPeg-

IFNPLB21122132*4-62221非头对头;不同患者人群及研究设计第37页，课件共51页，创作于2023年2月59/6914/1031.Lauetal.NEnglJMed2005;2.Lauetal.EASL2006派罗欣停药后1年的HBeAg血清转换率达到42％

172例接受派罗欣单药治疗48周，停药隨访48周。入选此长期随访研究中(63%为原始研究):69例患者应答和103例患者没有应答86%的起始应答患者在1年后维持应答01020304032%患者(%)

87/27150原始研究1治疗后24周长期随访研究2治疗后48周14%的起始无应答的患者在治疗后6-12月出现延迟应答42%总体应答率第38页，课件共51页，创作于2023年2月24周时HBsAg水平与治疗后一年的效应相关HBsAglevel(IU/mL)<15001500–20,000>20,00032%52%16%在24周时HBsAg<1500IU/mL的病人51%获得治疗后1年的HBeAg血清学转换及HBsAg转阴和血清转换率增高38.50102030405060总数HBeAgseroconversion(%患者)Lauetal.APASL2009Poster083<15001500–20,000>20,000HBsAg(IU/ml)5132190102030405060病人比例第39页，课件共51页，创作于2023年2月PEGIFN-2a单药治疗24周HBeAg定量的价值

（NPV优于HBVDNA定量的预测）AllPatients(n=263)52%(n=137)21%(n=54)27%(n=72)HBeAg血清转换

72周HBeAg(PEIU/ml)

24周52%(71/137)20%(11/54)>100

<1010-1004%(3/72)NPV=96%Friedetal.Hepatology2008.第40页，课件共51页，创作于2023年2月治疗中

HBsAg水平动态检测，可以区分应答者和复发者以及无应答者应答者(N=12)无应答者(N=18)Moucarietal.Hepatology2009HBsAglogIU/mL治疗

治疗应答者(N=12)复发者(N=18)第41页，课件共51页，创作于2023年2月核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的耐药管理第42页，课件共51页，创作于2023年2月

抗病毒耐药的危害及后果使抗病毒治疗失效；导致肝脏疾病进展；病毒学突破(viralbreakthrough)、生化学突破(biochemicalbreakthrough)、HBV血清学逆转及组织学恶化发生肝炎急性恶化,肝脏失代偿和肝衰竭肝移植失败降低后续抗病毒治疗的疗效及产生耐药；疗效降低耐药率升高产生多药耐药抗病毒耐药株的传播?LocariniSA,Seminarinliverdisease.2006,26:163第43页，课件共51页，创作于2023年2月几种核苷类似物在初治患者中的耐药发生率LVD基因型耐药2HBeAg(+)患者234655716502040608010012345耐药率(%)年数HBeAg(+)及(-)患者ETV基因型耐药0204060801001234年数累积耐药发生概率(%)0.20.51.251.21.2ADV基因型耐药3HBeAg(-)患者0311182902040608010012345年数耐药累积发生概率(%)020406080100年数耐药率(%)HBeAg(+)HBeAg(-)LdT基因型

耐药与病毒学突破4,552521112345663278149120108N=NDNDND998796688592N=159183134NANA60N=458222458222N=对现有数据的综合(非直接比较性数据)1.TenneyDJ,etal.HepatolInt2008;2:A88–A89,andoralpresentationatAPASL2008.

2.LokA,etal.Gastroenterology2003;125:

1714–1722.3.HadziyannisS,etal.

Gastroenterology2006;131:1743–1751.4.AdaptedfromStandriggDN,etal.JHepatol2006;

44(Suppl.2):S191(Poster514),andpresentationatEASL2006.5.AdaptedfromLiawYF,etal.