慢性肾脏病骨代谢指南解读

CKD-MBD治疗

国际共识与指南解读

张凌慢性肾脏病骨代谢指南解读背景

关于CKD-MBD自2005年KDIGO建议将以往的“肾性骨营养不良”及“肾性骨病”范畴扩大为“慢性肾病（CKD）相关性矿物质及骨代谢紊乱（CKD-MBD）”，CKD-MBD已成为当前全球肾脏病界关注及研究的热点1。卜磊,etal.,ChinJNephrol,January2010,Vol.26,No.1.KidneyInternational(2009)76(Suppl113),S3-S8.慢性肾脏病骨代谢指南解读继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）SHPT是矿物质代谢紊乱的重要表现类型之一1，也是CKD-MBD患者中最常见的异常表现之一2。PTH水平的明显增高与患者死亡、住院治疗和骨折的发生率增加显著相关3。活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,ChinJNephrol2005,21(11):698-699.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.FrancescaTentori,etal.,AmJKidneyDis2008;52:519-530.KidneyInternational2009;76(Suppl113):S22-S49.PTH的合成和分泌增强SHPT的发病机制1,4慢性肾脏病骨代谢指南解读SHPT在CKD患者中大量存在ALevinetal.,KidneyInternational2007;71:31-38.WHHörl.NephrolDialTransplant2004;19(Suppl5):v2-v8.MMichaelandDGarcia.NephrologyNursingJournal.FindA.26Apr,2011.CKD患者血钙、血磷和血iPTH异常的患病率随疾病进展而不断升高1钙＜8.4mg/dl磷＞4.6mg/dliPTH＞65pg/ml患者比例（%）GFR水平（ml/min/1.73m2）CKD：慢性肾病；GFR：肾小球滤过率；iPTH：全段甲状旁腺激素。SHPT以PTH水平过度升高、甲状旁腺增生和钙磷代谢失衡为特征2。SHPT严重程度随CKD患者GFR水平的下降而不断加重，至病情发展至第5期及开始透析治疗时，几乎所有患者均有受累3。慢性肾脏病骨代谢指南解读关于CKD-MBD患者治疗的国内外指南《活性维生素D的合理应用》专家协作组

|中国2活性维生素D在CKDSHPT中合理应用的专家共识K/DOQI|美国1慢性肾病骨代谢及疾病临床实践指南JSDT|日本3对长期透析患者SHPT治疗的临床实践指南KDIGO|国际性4CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南20032005200620094份指南均对CKD患者血钙、血磷、血iPTH的监测进行了规范，并就如何使用VitD、控制异常iPTH水平提出了建议。K/DOQI,AmJKidneyDis,Vol42,No.4,Suppl3(October),2003.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,ChinJNephrol,Nov.2005,Vol21,No.11.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KDIGO,KidneyInternational(2009)76(Suppl113)K/DOQI：美国肾脏病基金会肾脏病预后质量倡议；JSDT：日本透析治疗协会；KDIGO：改善全球肾脏病预后组织。慢性肾脏病骨代谢指南解读PTH、钙、磷监测

各指南间的比较iPTH3期每12个月1次6月内至少1次/月；6月后1次/3个月—视基线水平和CKD进展情况而定4期每3个月1次—每6-12个月1次5期或透析每3个月1次3月内至少1次/月；3月后1次/3月通常1次/3个月每3-6个月1次Ca3期每12个月1次3月内1次/月；3月后1次/3个月—每6-12个月1次4期每3个月1次—每3-6个月1次5期或透析每月1次1月内1次/2周；1月后1次/月至少1-2次/月每1-3个月1次P3期每12个月1次3月内1次/月；3月后1次/3个月—每6-12个月1次4期每3个月1次—每3-6个月1次5期或透析每月1次1月内1次/2周；1月后1次/月至少1-2次/月每1-3个月1次CKD分期K/DOQI1中国专家共识2JSDT3KDIGO4K/DOQI,AmJKidneyDis2003;42(4Suppl3):S1-S201.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,ChinJNephrol2005,21(11):698-699.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113)慢性肾脏病骨代谢指南解读PTH、钙、磷监测

解读：推荐的监测起始时间K/DOQI指南和KDIGO指南均建议从CKD3期（GFR＜60ml/min/1.73m2）开始对患者的血钙、磷、PTH等生化指标进行监测1,2。K/DOQI指南认为：当患者GFR低于60ml/min/1.73m2时，血PTH水平开始上升。SHPT随着肾功能恶化而进展，在此期间，血磷、血钙水平发生改变且造成SHPT病情持续恶化。因而上述指标的监测应GFR降至60ml/min/1.73m2以下时开始1。KDIGO指南指出：患者可能在CKD3期开始出现CKD-MBD生化异常的改变，因此，需从CKD3期开始进行CKD-MBD的检测2。KDIGO指南建议儿童患者的生化监测应从CKD2期开始1。研究显示：儿童患者，尤其是肾脏疾病缓慢进展的儿童患者，早在CKD2期时即发生PTH升高。CKD-MBD儿童患者生物化学异常与儿童患者成长及心脏功能异常显著相关。K/DOQI,AmJKidneyDis2003;42(4Suppl3):S1-S201.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113)慢性肾脏病骨代谢指南解读血钙、血磷的目标范围

各指南间的比较K/DOQI1中国专家共识2JSDT3KDIGO4,5血钙的目标范围CKD3期正常范围8.6-10.3mg/dl8.4-9.6mg/dl—正常范围4（健康人：8.5-10.0或10.5mg/dl；CKD患者的血钙有一定波动5）CKD4期—CKD5期或透析8.4-9.5mg/dl8.4-10.2mg/dl8.4-10.0mg/dl血磷的目标范围CKD3期2.7-4.6mg/dl2.7-4.6mg/dl—正常范围4（2.5-4.5mg/dl5）CKD4期—CKD5期或透析3.5-5.5mg/dl3.5-5.5mg/dl3.5-6.0mg/dl尽量接近正常范围5K/DOQI,AmJKidneyDis2003;42(4Suppl3):S1-S201.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,ChinJNephrol2005,21(11):698-699.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KUhligetal.,AmJKidneyDis2010;55:773-799.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113)慢性肾脏病骨代谢指南解读血钙、血磷的目标范围

解读：如何使用钙、磷相关数据JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113)活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,ChinJNephrol2005,21(11):698-699.JSDT1：推荐将血P、血钙维持在目标范围置于维持PTH在目标范围更高的优先级使用血磷和纠正后的血钙作为选择治疗方法的指征KDIGO2：对高血磷的治疗提出“酌情推荐”——降低升高的血磷，维持正常的血钙尚无安慰剂对照RCT就治疗高血磷是否对CKD患者临床结局的改善有益进行过研究在某些患者中，将血磷水平降至目标水平可能难以实现中国专家共识3：要求钙、磷水平维持在目标值范围。Ca×P应<55mg2/dL2KDIGO2：治疗方案的确定基于病情的动态变化，而非某一项检测数据血磷的波动性高于血钙，因此Ca×P主要由血磷水平决定，其临床实用性不大建议对个体的血钙和磷的水平共同评估，来指导临床治疗，而非Ca×P慢性肾脏病骨代谢指南解读DOPPSJuly26,2011

SerumCalcium(albumincorrected)Excludespatientswithalbumin<1g/dloralbumin>7g/dl.Mean=慢性肾脏病骨代谢指南解读SerumPhosphorusMean=慢性肾脏病骨代谢指南解读元素钙含量：醋酸钙(CaAc)=每1g含元素钙250mg

碳酸钙(CaCO3)=每1g含元素钙400mg结合磷的量：醋酸钙(CaAc)=每1g可结合磷45mg

碳酸钙(CaCO3)=每1g可结合磷39mg

经计算，每mg醋酸钙元素钙的磷结合力（45÷250）约为每mg碳酸钙元素钙的磷结合力（39÷400）的2倍临床研究结果表明1,2,3：醋酸钙与磷的结合能力约为碳酸钙的2

倍!

相比碳酸钙发生高钙血症率低，安全性更高！

1.d‘AlmeidaFilhoEJ,etal.SaoPauloMedJ.2000Nov9;118(6):179-84.2.EmmettM,KidneyInt.Suppl.2004;(90):S25-323.ClinicalNephrology,Vol.45No.2-1996(111-119)醋酸钙与碳酸钙比较慢性肾脏病骨代谢指南解读KDOQIguideline2003慢性肾脏病骨代谢指南解读摘自：慢性肾脏病（及透析）的临床实践指南Ⅱ王海燕王梅P360页表22图中红色虚线表示K/DOQI对含钙的磷结合剂所提供的元素钙每日所摄入量的限制值：＜1500mg/日--1800mg--1000mg1800mg1500mg1200mg1000mg180mg175mg270mg117mg醋酸钙与碳酸钙比较慢性肾脏病骨代谢指南解读在含相等量的元素钙情况下：碳酸钙结合了(43±39mg)磷，醋酸钙却结合了其2倍多的磷！(106±23mg)P＜0.05MaiML,etal.Kidneyinternational.1989;36:690-695醋酸钙与碳酸钙比较慢性肾脏病骨代谢指南解读PTH水平的目标范围

各指南间的比较CKD3期CKD4期CKD5期或透析*CKD5期患者的最佳iPTH水平未知5K/DOQI,AmJKidneyDis2003;42(4Suppl3):S1-S201.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,ChinJNephrol2005,21(11):698-699.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113)KUhligetal.,AmJKidneyDis2010;55:773-799.慢性肾脏病骨代谢指南解读PTH水平的目标范围

解读：iPTH目标范围的差异iPTH既是甲状旁腺功能指标，也反映骨代谢状态1，4项指南均采用血iPTH作为重要的评价指标。除KDIGO外，其他指南均对患者的iPTH指定了明确且相对较窄的目标范围1-4。CKD5期中，JSDT建议的iPTH水平最低。KDIGO指南建议的目标范围最广。K/DOQI指南中CKD5期患者的目标PTH水平（150-300pg/mL）是基于PTH预测低转化型和高转化型骨病的能力确定的4。该目标的制定使用了NicholsiPTH测定方法，但该方法将不再使用4KDIGO近期研究显示iPTH在150-300pg/ml的范围内时并不总能预测潜在的骨组织学或骨折，尤其在单独使用该指标时更是如此4,5JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.K/DOQI,AmJKidneyDis2003;42(4Suppl3):S1-S201.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,ChinJNephrol2005,21(11):698-699.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113).KUhligetal.,AmJKidneyDis2010;55:773-799.慢性肾脏病骨代谢指南解读血液透析患者，n=27404P=0.0320P=0.0180P=0.0173P=NSP=NSP=NSNS：无统计学显著性。图表中所有P值均为与参考组相比的P值。ShigeruNakai,etal.,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(1):49-54.PTH水平的目标范围

解读：JSDT指南iPTH目标水平的界定：3年纵向研究慢性肾脏病骨代谢指南解读DOPPSJuly26,2011

SerumPTHMean=RestrictedtopatientswithPTHvalues<3000pg/mL慢性肾脏病骨代谢指南解读PTH水平的目标范围

解读：iPTH目标水平的界定——KDIGO指南KDIGO,KidneyInternational(2009)76(Suppl113):s50-s99.KatrinUhlig,etal.,AmJKidneyDis,Vol55,No5(May):773-779,2010.RCT：随机对照试验慢性肾脏病骨代谢指南解读维生素D（VitD）水平的监测

K/DOQI指南与KDIGO指南的比较观察性研究显示VitD水平低与临床预后不良有关，CKD患者VitD缺乏或不足可能导致PTH水平增高。因此K/DOQI指南和KDIGO指南均提及VitD的监测1。K/DOQIKDIGO监测范围iPTH水平升高的CKD3-4期患者CKD3-5D期患者监测频率首次发现血iPTH水平升高时开始检测，如VitD正常则每年复查一次根据基线水平和治疗干预措施决定复查的频率VitD不足/缺乏定义（以25(OH)D为指标）VitD严重缺乏＜5ng/ml（12nmol/L）—VitD缺乏5~15ng/ml（12~37nmol/L）＜10ng/mlVitD不足16~30ng/ml（40~75nmol/L）10ng/ml~20-32ng/mlVitD不足/缺乏的处理25(OH)D＜30ng/ml，则应开始VitD治疗建议按照普通人群的治疗方案纠正CKD患者的VitD缺乏和不足K/DOQI指南与KDIGO指南对于25(OH)D的建议比较2,3KatrinUhlig,etal.,AmJKidneyDis,Vol55,No5(May):773-779,2010.K/DOQI,AmJKidneyDis,Vol42,No.4,Suppl3(October),2003.KDIGO,KidneyInternational(2009)76(Suppl113)慢性肾脏病骨代谢指南解读SHPT治疗建议

K/DOQI指南不能有效降低血PTH水平；血清总钙＜9.5mg/dl，且血磷＜4.6mg/dlCKD3-4期CKD5期或透析K/DOQI,AmJKidneyDis,Vol42,No.4,Suppl3(October):s26,2003.慢性肾脏病骨代谢指南解读SHPT治疗建议

中国专家共识专家共识建议的SHPT治疗原则活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,ChinJNephrol,Nov.2005,Vol21,No.

11.CKD3-5期的患者，血浆iPTH超过相应目标范围（CKD3期＞70pg/ml，CKD4期＞110pg/ml，CKD5期或透析＞300pg/ml）时，需给予活性VitD制剂；治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使钙磷乘积小于55mg2/dl2。慢性肾脏病骨代谢指南解读SHPT治疗建议

JSDT指南JSDT控制慢性透析患者甲状腺功能的临床实践指南JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.慢性肾脏病骨代谢指南解读SHPT治疗建议

KDIGO指南重症SHPT药物治疗失败者，建议行甲状旁腺切除术CKD3-5期患者CKD5D患者KDIGO,KidneyInternational(2009)76(Suppl113):s50-s99.慢性肾脏病骨代谢指南解读PercentofPatientswithPrior

ParathyroidSurgery* Numberofpatientswithnon-missingforPriorParathyroidSurgery.Dataforcomparisoncountriesarefromtheinitialprevalentcross-sectionofpatientsateachfacility,DOPPS4(2009-2011).慢性肾脏病骨代谢指南解读活性VitD治疗SHPT

K/DOQI指南活性VitD治疗的适用情况：活性VitD制剂：骨化三醇、阿法骨化醇或度骨化醇等。应用活性VitD治疗时，应综合患者的血钙、血磷和血PTH水平，任意上述指标发生改变时均建议调整治疗剂量。K/DOQI,AmJKidneyDis,Vol42,No.4,Suppl3(October):s16-s19,2003.慢性肾脏病骨代谢指南解读活性VitD治疗SHPT

JSDT指南透析患者开始活性VitD治疗的时机：iPTH水平远高于目标范围的上限，同时血磷、血钙均低于目标水平的上限。如果血磷、血钙在目标范围内，且iPTH水平在活性VitD大剂量间歇治疗后维持在目标范围内，则可转换为口服活性VitD制剂或其类似物进行维持治疗。仅在透析患者循环磷、钙及PTH水平同时维持在目标范围内时，才能判定活性VitD治疗成功。JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.慢性肾脏病骨代谢指南解读活性VitD适应证

KDIGO指南骨化三醇或VitD类似物对CKD3-5D期患者的作用改善体内异常的矿物质平衡减少SHPT发生和进展的风险VitD的适应证CKD3-5期：纠正了可调控因素后PTH仍进行性升高且持续维持在正常上限以上，建议使用骨化三醇或VitD类似物CKD5D期：PTH增高或正在升高，建议使用骨化三醇、或VitD类似物、钙激动剂、或钙激动剂与骨化三醇/VitD类似物联合用药。CKD5期患