中性粒细胞缺乏患者细菌感染的诊治ppt

中性粒细胞缺乏患者细菌感染的诊治ppt第一页，共74页。一、感染流行病学

细菌感染：

●革兰阴性（G－

）菌●革兰阳性（G＋

）菌大肠埃希菌金黄色葡萄球菌肺炎克雷伯菌表皮葡萄球菌铜绿假单胞菌溶血性链球菌不动杆菌属肠球菌

第二页，共74页。

真菌感染：●念珠菌粒减2周左右●曲霉菌粒减第3周或以后粒缺期延长——真菌感染的高危因素严重的真菌感染，如侵袭性曲霉菌感染如未接受治疗，死亡率高达100％即便充分治疗，预后仍恶劣第三页，共74页。病毒感染：●单纯疱疹病毒（HSV）●水痘带状疱疹病毒（VZV）●巨细胞病毒（CMV）●EB病毒（EBV）●腺病毒●呼吸道合胞病毒●副流感病毒●其他第四页，共74页。感染流行病学●近年G－菌感染率及死亡率下降，而G＋菌感染率呈上升趋势●侵袭性真菌感染率及死亡率上升

（念珠菌、曲霉菌及其它真菌）●病毒感染（如疱疹病毒、巨细胞病毒等），合并免疫缺陷者常见●其它病原微生物感染（如结核等）在粒缺患者发生率高于普通人群第五页，共74页。细菌感染的流行病学

50－60年代金黄色葡萄球菌占主导地位

β-内酰胺酶抑制剂的引进70－80年代G-杆菌成为主要病原体常见：大肠埃希杆菌属、克雷白杆菌属及假单胞菌属

可能与更多的留置导管第三代头孢和氟喹诺酮类的广泛使用及大剂量放/化疗所致黏膜炎有关

90年代革兰氏阳性菌比例明显升高第六页，共74页。●国外：G+菌感染占主导●国内：G-菌感染为主，但G+菌感染呈上升趋势●不同的地区，不同的流行病学细菌感染的流行病学第七页，共74页。宿主、药物和病原三者间的相互关系知“己”知“彼”知“彼”第八页，共74页。温故-知新---对粒缺常见感染细菌的认识

G+菌：G+菌感染的重要来源：患者自身菌群●

皮肤：凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌●

口腔：草绿色链球菌●上呼吸道：肺炎球菌●肠道：肠球菌第九页，共74页。凝固酶阴性葡萄球菌

●

粒缺或恢复期、中心静脉置管的BMT患者最常见的医源性致病菌●可致伤口感染和导管相关感染●

推荐的治疗方案：甲氧西林敏感菌：氯唑西林或第一代头孢菌素甲氧西林耐药菌：糖肽类药物

第十页，共74页。金黄色葡萄球菌

●常定植于皮肤、鼻腔●中心静脉导管相关金葡菌感染：插管部位感染、导管内感染和血栓性静脉炎等●部分菌株对甲氧西林耐药（MRSA）金葡菌感染者、带菌患者和医务工作者：均可成为MRSA院内感染的传播途径●推荐治疗方案：甲氧西林敏感菌：半合成青霉素MRSA：糖肽类药物（万古霉素、去甲万古霉素或替考拉宁）第十一页，共74页。草绿色链球菌

●兼性厌氧菌，分布：口腔，上呼吸道及胃肠道●感染相关的危险因素：粒缺、粘膜炎、单纯疱疹病毒感染、预防性抗生素、质子泵抑制剂或2型组胺受体拮抗剂●减少口腔来源草链菌感染风险：BMT前处理病齿，粒缺期坚持抗菌溶液漱口●推荐治疗：青霉素敏感菌株：首选青霉素严重感染如心内膜炎等：同时加用氨基糖甙类青霉素高度耐药菌株：推荐糖甙类第十二页，共74页。肺炎链球菌

●BMT后长期的最常见致病菌，可致浸润性甚至致死性感染●BMT后对肺链易感性：可能与移植后产生肺炎球菌特异性抗体的能力降低有关●

移植后肺链感染可表现：肺炎、播散性脓毒症、脑膜炎（常可致命）●推荐治疗：敏感菌株：首选青霉素肺链菌脓毒症：推荐静脉使用头孢菌素存在耐药菌株的单位：加用糖肽类第十三页，共74页。

肠球菌●粪肠球菌：80％～90％，屎肠球菌：5％～10％●BMT后可发生粪肠球菌菌血症（多术后3～51天），可合并其它细菌引起肛周感染●常合并其它细菌参与多重感染●可存在：天然耐药（如氨基糖甙类、β-内酰胺类耐药）获得性耐药（如万古霉素、利奈唑胺耐药）●治疗：敏感菌首选青霉素耐药菌可选万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺第十四页，共74页。诺卡菌

●厌氧革兰阳性杆菌●诺卡菌肺部感染胸片表现：变化较大，最常见为结节、结节状浸润性病变、胸膜腔积液或厚壁偏心空洞●采用真菌培养基可以提高阳性率●治疗首选:磺胺类药物，治疗持续时间>3个月第十五页，共74页。难辨梭状芽胞杆菌

●产芽孢G+厌氧杆菌，条件致病菌，可医源性传播●3种毒力因子：毒素A（肠毒性）、毒素B（细胞毒性)及抑制肠道蠕动物质●

化疗后、多种广谱抗生素应用，产生菌群失调，该菌过度生长，致病菌株产生毒素，引起腹泻及伪膜性结肠炎●BMT后腹泻的常见病原体症状多于抗生素治疗中出现，1/3患者在结束后1-10天出现临床表现相差大，从单纯的稀便到伴有血性腹泻、腹痛、发热、白细胞增多的活动性结肠炎及蛋白丢失性肠病第十六页，共74页。如何诊断难辨梭状芽胞杆菌相关性腹泻？●毒素检测及毒素中和试验：通常被认为是“金标准”●产毒素培养：检测艰难梭菌毒素产生情况，具有较高的敏感性和相当的特异性●直接粪便标本毒素中和实验：已确诊患者中有15％～38％检测不到毒素●多数对万古霉素、甲硝唑、替硝唑等敏感口服万古霉素疗法：可保留用于最严重或耐药的病例第十七页，共74页。革兰阴性菌

G-杆菌：●大肠杆菌●克雷伯杆菌●绿脓杆菌●流感嗜血杆菌●沙门氏菌第十八页，共74页。肠杆菌科细菌

◆常栖于胃肠道，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌及柠檬酸杆菌等◆BMT后肠杆菌感染表现多种多样，最严重的是G-菌血症引起的脓毒症性休克◆肠杆菌对碳青酶烯类很少耐药，对β-内酰胺类或喹诺酮类敏感，发生耐药机制为产β-内酰胺酶，严重G-杆菌感染，碳青霉烯类常是最后的有效药物第十九页，共74页。

大肠杆菌

●肠道正常栖居菌，正常条件下不致病，进入胆囊、膀胱等处可引起炎症●肠道外感染：多为内源性感染，以泌尿系感染为主，也可引起腹膜炎、胆囊炎、阑尾炎等，或侵入血流致败血症●急性腹泻：某些血清型肠杆菌可致腹泻：细菌侵入肠道，十二指肠、空肠和回肠上段大量繁殖

●治疗：β-内酰胺类或喹诺酮类敏感，严重感染：碳青霉烯类第二十页，共74页。克雷伯杆菌

◆常存在于上呼吸道和肠道◆机体抵抗力降低，可经呼吸道进入肺内，引起大叶或小叶融合性实变。病变渗出液粘稠而重，致叶间隙下坠。◆院内感染败血症中，克雷伯杆菌、绿脓杆菌和沙雷菌等为常见病原菌，病死率高◆

X线：肺叶或小叶实变，多发性蜂窝状肺脓肿，叶间隙下坠◆仅占细菌性肺炎的2％，但病死率高（约30％）

第二十一页，共74页。◆急性肺炎、中毒症状重、且有血性粘稠痰者考虑本病可能◆确诊有待于痰细菌学，并与葡萄球菌、结核菌以及其它G-杆菌所致肺炎鉴别

◆治疗：首选氨基甙类，重症宜加用头孢菌素哌拉西林/美洛西林与氨基甙类联用、或氧氟沙星均可第二十二页，共74页。

非发酵类G-杆菌

●铜绿假单胞菌●不动杆菌●嗜麦芽窄食单胞菌第二十三页，共74页。铜绿假单胞菌◆自然界广泛分布，在人类属条件致病菌◆长期应用激素、免疫抑制剂，化疗/放疗等免疫功能低下者易致感染，院内感染的重要病原之一◆存在复杂耐药机制，严重感染多选择联合用药：最常见为哌拉西林或替卡西林加氨基糖甙类第二十四页，共74页。鲍曼不动杆菌●院感重要病原菌，近年增多趋势，耐药性日益严重●多引起呼吸道感染，也可引发败血症、泌尿系感染、继发性脑膜炎等●医院环境中分布广，可长期存活，尤威胁危重或ICU患者（“ICU获得性感染”）●不动杆菌属中临床分离率和耐药率最高，用药最棘手的是鲍曼不动杆菌，已被冠名为“革兰氏阴性杆菌的MRSA”●研究表明：鲍曼不动杆菌耐药谱存在地区差异，与环境和抗生素使用模式有关，抗生素使用起点越高则耐药株产生的越快，亚胺培南耐药率越高第二十五页，共74页。嗜麦芽窄食单胞菌◆自然界广泛存在，咽部、痰及粪便中均可分离出院感主要致病菌之一◆对多种抗生素耐药，尤其是对碳青酶烯类天然耐药大部分菌株对替卡西林-克拉维酸敏感氨苄西林-舒巴坦和哌拉西林-他唑巴坦耐药通常对所有氨基糖甙类耐药◆甲氧苄氨嘧啶－磺胺甲噁唑、替卡西林-克拉维酸等可作为首选药物，严重感染时可考虑联合用药第二十六页，共74页。流感嗜血杆菌●分为荚膜菌株及无荚膜菌株●多数为机会性感染菌●对磺胺、青霉素、链霉素、四环素、氨苄青霉素和氯霉素均敏感第二十七页，共74页。二、粒缺并发感染患者的病原学特点：耐药菌株增加多重感染第二十八页，共74页。中国细菌耐药性监测（2006年）

菌种分布100.034468

合计其中2005年流感嗜血杆菌0.6%（139株），溶血性链球菌1.3%、肺炎链球菌0.4%。2006年均有增加！1.35467奇异变形杆菌1.77609流感嗜血杆菌0.77217草绿色链球菌3.211105肠杆菌属1.88596肺炎链球菌3.501207嗜麦芽窄食单胞菌2.07599

溶血性链球菌8.783026不动杆菌属7.721334肠球菌属10.233526克雷伯菌属9.301835金葡菌14.034837铜绿假单胞菌10.302721凝固酶阴性葡萄球菌17.916172大肠埃希菌革兰阳性菌

革兰阴性菌％株数细菌％株数细菌第二十九页，共74页。耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)及耐万古霉素肠球菌(VRE)在血液科内检出率：

MRSA：48.8%(methicillin-resistantStaphylococcusaureus

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)MRCNS：89.4%(MethicillinResistantCoagulase-NegativeStaphylococci

耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌)

VRE：28%（VancomycinresistantEnterococcus

耐万古霉素肠球菌）沈杨等，中华血液学杂志，2004;6:328-332第三十页，共74页。产超广谱β内酰胺酶（ESBL）菌

（extended-spectrumbeta-lactamase

）瑞金医院血液科ESBL＋菌检出率中大肠埃希菌占27．3％肺炎克雷佰菌占33．3％常乃柏等，中国全科医学，2008，11：1063－1066第三十一页，共74页。2006-2007年度

卫生部全国细菌耐药监测结果全国革兰阴性杆菌耐药情况报告第三十二页，共74页。卫生部全国细菌耐药监测-革兰阴性杆菌菌种分布

2006-2007年度报告

革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）74859株革兰阴性菌分布第三十三页，共74页。20987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉第三十四页，共74页。10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉第三十五页，共74页。13720株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟第三十六页，共74页。7613株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟第三十七页，共74页。

三、粒缺并发细菌感染的诊断及鉴别第三十八页，共74页。粒缺患者感染的临床特点●临床症状及体征变化迅速，病情凶险，死亡率高●败血症、肺炎等严重感染发生率高，混合感染多●临床表现常不典型，不易形成局部化脓病灶绿脓杆菌败血症致ARDS颈部蜂窝织炎：链球菌＋念珠菌第三十九页，共74页。粒缺并细菌感染：临床特点●肺部感染最常见，其次为皮肤及肛门感染●由于炎症反应不完全，临床症状多不典型肺炎患者咳嗽、咯痰、脓性痰和捻发音：分别仅为67％、58％，8％和59％咽炎患者脓性渗出：仅22％会阴蜂窝织炎或脓肿患者触痛和波动感：仅6％第四十页，共74页。●隐藏于腋下、臀和生殖器的坏疽性深部脓肿：多提示绿脓杆菌菌血症●粘膜、齿龈或牙龈疾病：常提示草绿色链球菌或厌氧菌感染●毛霉菌或曲霉菌感染：可表现为脸部肿胀或腭及鼻粘膜部黑色焦痴皮肤丘疹和皮下结节：提示为霉菌种植第四十一页，共74页。肺部影像学

X线检查常滞后于临床，高分辨CT有助早期诊断及鉴别●细菌性肺炎：大小不等片状阴影。G-杆菌易破坏肺泡壁，出现坏死液化，表现为大片浸润阴影伴空洞形成。混合感染表现为实质浸润中密度不等，合并结节、肺不张等多形态●真菌：多样性。曲霉菌常表现为孤立或多个结节影，可有特异性的晕轮征，新月征第四十二页，共74页。●肺孢子菌：

进展迅速，由肺门向外扩展的弥漫性双侧肺泡和间质浸润●病毒性肺炎：

两肺弥漫性间质性浸润，毛玻璃样改变、网状改变●结核：

多样性第四十三页，共74页。早期、准确的病原学诊断

是改善预后、降低费用的关键！第四十四页，共74页。病原体的实验室诊断

标本

组织活检

体液血液尿CSF分泌物痰液黏液

体表口腔伤口皮肤诊断直接

镜检

普通荧光培养免疫组化染色间接代谢产物，如1-3-ß-D-葡聚糖酶，如烯醇化酶细胞壁，如内毒素，半乳甘露聚糖核酸PCR细胞裂物其他特异性抗原第四十五页，共74页。Diagnosis-obtainingaspecimenbodyfluidbiopsycommensalflorasterilefineneedleaspirateInfectionsuperficialspecimenBloodbodyfluid第四十六页，共74页。血培养●粒缺发热应常规进行血培养（寒战－发热之间至少应采血两组20毫升）●怀疑发生导管相关性血流感染，建议联合应用导管接头血培养和外周血培养，发现皮肤损害可联合导管周围皮肤一同培养。怀疑持续性菌血症，需要几次取血监测●勿弃取初段血，勿用抗凝剂冲管第四十七页，共74页。

导管相关性血流感染诊断依据：●从导管片段和外周血标本分离出同一病原微生物，且包括以下几种情况之一:●导管远端部分半定量培养≥15个菌落，或定量培养≥102菌落●从中心静脉导管得到血标本的细菌定量培养≥外周静脉血标本的5倍●从中心静脉导管得到的血标本定性培养呈阳性时间较外周静脉血标本早2小时以上第四十八页，共74页。痰标本采样●抗生素应用前采集痰标本●标本采集后1～2h内必须立即进行实验室处理●对于细菌性肺炎，痰标本送检每天1次，连续2～3天。不建议24h内多次采集，除非痰液外观性状出现改变

●怀疑分枝杆菌感染者，应连续收集3天清晨痰液送检第四十九页，共74页。下呼吸道标本采样●经支气管吸引物（TTA）●经胸壁针刺吸引物（TNA）●经支气管镜采样标本（支气管肺泡灌洗BAL）避免上呼吸道菌群污染，用于发现不寄殖于上呼吸道的病原体如肺炎支原体、分支杆菌、军团茵、巨细胞病毒、卡氏肺孢子虫等，另加作定量培养尚可有效地区分污染茵和病原菌●人工气道吸引标本第五十页，共74页。痰和下呼吸道标本的比较咳痰下呼吸道标本方便＋—风险无或少大敏感性＋＋～＋＋防污染－＋～＋＋成本低高指导用药＋＋＋～＋＋＋第五十一页，共74页。肺部细菌性感染病原学诊断：确定意义

血或胸液培养到病原菌 纤支镜或人工气道吸引标本

细菌>105cfu/ml（2+）

BALF：细菌≥104cfu/ml（1-2+）痰或下呼吸道标本分离到通常非呼吸道定植的细菌或其它特殊病原体组织病理依据第五十二页，共74页。

肺部细菌性感染病原学诊断：●

合格痰标本培养致病或条件致病菌≥3+●

少量生长，但与镜检结果一致 （如肺球、流感、卡他莫拉菌）●

入院3天内多次培养到相同细菌●痰培养到上呼吸道正常菌 （草链、表葡、非致病奈瑟菌、类白喉杆菌等）●多种病原菌少量生长有意义无意义第五十三页，共74页。呼吸道标本细菌培养结果阴性的原因●抗生素影响●苛养菌●特殊病原体●检验技术受限●采样运送不当●非感染性疾病第五十四页，共74页。肺活组织检查●纤支镜经支气管肺活检(TBLB）●

经胸壁穿刺肺活检●

开胸肺活捡

指证：●疑及特殊病原体感染而呼吸道标本很难发现者●已经用多种抗生素治疗无效者●需要与非感染性肺病鉴别者第五十五页，共74页。肺部感染--临床诊断困难---“类肺炎”充血性心衰、肺栓塞急性肺损伤与ARDS过敏性肺炎，嗜酸细胞浸润性肺炎放射性肺炎血管炎，Wegener’s肉芽肿特发性间质性肺炎肺泡蛋白沉积症结缔组织病肺累及肿瘤引起阻塞性肺炎增生性淋巴性疾病，假性淋巴瘤，淋巴瘤白血病肺内浸润结节病……第五十六页，共74页。粒缺肺部细菌感染的鉴别诊断●侵袭性真菌病●CMV肺炎●特殊病原体●非感染性肺部并发症第五十七页，共74页。

四、粒缺并发感染的治疗第五十八页，共74页。

哪些病人需要经验性抗生素治疗粒缺（ANC<500/mm3）或预计48小时后ANC降低至500/mm3以下），符合标准发热（T≥38.3或≥38.0超过1小时）的病人粒缺，未发热，但有新的腹痛发作、精神状态改变、呼吸系统症状或其他与感染可能相关的体征或症状的病人IDSA:肿瘤合并粒缺患者抗生素使用临床实践指南（2007Update）需要经验性抗生素治疗需评估并作为潜在高危患者进行经验治疗第五十九页，共74页。

高危◆预期粒缺持续>7天◆合并有下列医学问题：

-血液动力学不稳定

-口腔或胃肠道粘膜炎－吞咽困难/腹泻

-腹部或肛周疼痛

-恶心/呕吐

-腹泻（≥6次/天）

-神经系统/精神状态改变

-导管感染

-新的肺浸润病灶，低氧血症，或潜在COPD-肝功能损害（转氨酶>5倍正常值）-肾功能损害（肌酐清除率<30ml/min)

低危◆预期粒缺7天内恢复◆没有任何高危标准所列问题◆肝肾功能良好IDSA：粒缺伴发热风险标准,2007第六十页，共74页。低危组并发症及死亡率均较低2007年ISDA:MASCC评估系统证实：95％低危患者口服用药也可成功治疗临床实验和临床经验对于认识高危因素更为重要第六十一页，共74页。评估可能感染的部位及病原菌◆血管内装置◆皮肤◆肺、窦道◆消化道腔隙（口、咽、食管、肠道、直肠）◆阴道周围/直肠周围第六十二页，共74页。初始培养●2组血培养（每组2个培养瓶）导管+外周血或均为外周血或均为导管●尿培养（如有症状、尿管、尿检异常）●其他特异部位培养腹泻（艰难梭状芽孢杆菌，肠道病原菌筛选）皮肤（皮肤病变针吸/活检）血管通道经皮部位出现炎症常规/真菌/分枝杆菌病毒培养皮肤或粘膜的水疱或溃疡部位喉/咽出现呼吸道症状，尤其在季节性发生期间第六十三页，共74页。患者的初始评估

血液标本×2部位肺部影像学检查其它部位标本血常规＋分类、尿素氮/肌酐、高危患者肝功监测IL-6、IL-8、CRP及降钙素原检测？--尚未推荐外周血＋导管标本强调“时效性”外周血标本2份（如无导管）呼吸道症状/体征者所有高危患者均须考虑拟排除肺部浸润视症状/体征而定NijuisJCO,2005;23:7437第六十四页，共74页。

发热（≥38.3℃)+粒缺

低危组

高危组环丙沙星+阿莫西林/克拉维酸（成人）

不需万古霉素需万古霉素单药治疗头孢吡肟头孢他啶或碳青霉烯类联合治疗氨基糖甙类+抗绿脓青霉素头孢吡肟头孢他啶碳青霉烯类万古霉素+头孢吡肟头孢他啶碳青霉烯类±氨基糖类IDSA：粒缺肿瘤患者抗生素经验性用药指南

口服用药

静脉用药以上处理3-5天后评估第六十五页，共74页。●患者临床特征●抗生素抗菌谱，毒副作用●当地流行性耐药病原学，如MRSA，绿脓或其他产ESBL菌等经验性治疗：因地制宜，因人而异

经验性抗生素治疗注意：第六十六页，共74页。何时主张联合治疗？◆导管穿刺部位感染◆MRSA定植◆严重的粘膜炎◆局灶性感染体征◆非发酵性G-菌感染◆近期使用过β内酰胺类抗生素◆严重的败血症◆感染性休克◆呼吸窘迫◆对β内酰胺类抗生素过敏第六十七页，共74页。

何时加用抗耐药G+药物？证实为导管相关的感染皮肤/软组织感染肺炎（除达托霉素）血流动力学不稳定M