临床研究中实验室的全面质量管理童明庆

药物临床研究中

临床实验室的全面质量管理

(GLP)

南京医科大学第一附属医院抗菌药药效动力学研究室童明庆第一页，共四十八页。临床实验室的定义临床实验室是以为诊断、预防、治疗人体疾病或评估人体健康提供信息为目的，对来自人体的材料进行生物学、微生物学、免疫学、化学、血液免疫学、血液学、生物物理学、细胞学、病理学等检验的实验室(参见ISO15189)。第二页，共四十八页。临床实验室

在新药临床研究中的重要性新药临床研究的目的：了解药物是否安全、有效药物安全、有效的许多重要信息均来自于临床实验室检查。例如:为了观察药物对受试者肝脏、肾脏和血液的影响,我们常常需要在受试者给药前后检查肝功能、肾功能、尿常规和血常规.再如:为了评价抗菌药物对感染菌的抗菌活性,我们要培养、分离致病菌并做药物敏感试验。我们可以毫不过分地这么说:离开临床实验室检查,似乎不可能对药物是否安全、有效作出评价。为了对药物进行正确评价，必须实行临床实验室的全面质量管理(GLP)

第三页，共四十八页。实行临床实验室全面质量管理

所依据的文件《药物临床试验质量管理规范》(GCP)《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)ISO15189：2007《医学实验室－质量和能力的专用要求》(我国的等同文件CNAL/CL02-2007),在2003的基础上对沟通和信息管理提出了要求GB/T19001－2000/ISO9001：2008质量管理体系

要求，2000的基础上强调了过程方法：组织内诸过程的系统的应用，连同这些过程的识别和相互作用及其管理，可称之为“过程方法”。

GB/T15481－2000/ISO/IEC17025：1999检测和校准实验室能力的通用要求

第四页，共四十八页。有关质量管理的几个概念质量：一组固有特性满足要求的程度。Deming:好的质量并不一定意味着高的质量，而是在低的成本上，使符合市场要求的质量达到一致和可靠的程度。质量是“对目的的适用性”。第五页，共四十八页。有关质量管理的几个概念质量管理：在质量方面，指挥和控制之组织的协调活动。管理是和别人一起，或通过别人使活动完成得更有效的过程。管理的五大要素：计划、组织、指挥、协调和控制。第六页，共四十八页。有关质量管理的几个概念质量管理体系：在质量方面，指挥和控制之组织建立质量方针和目标，并实现这些目标的体系；为实施质量管理所需的组织结构、程序、过程和资源。第七页，共四十八页。有关质量管理的几个概念质量控制：质量管理的一部分，致力于满足质量要求。质量保证：质量管理的一部分，致力于提供质量要求会得到满足的信任。第八页，共四十八页。临床实验室

全面质量管理的人员要求人员的管理：人事政策、工作指导（制度等）、组织和规划；人员的评价：背景、经验、能力；实验室的工作的人员：应熟悉GCP、GLP和ISO15189的有关要求,具有严谨的科学作风和职业道德,具有相关的教育背景和专业资格,应有一定的培训和工作经历，具有从事试验检测的业务能力,应能严格履行职责和各项标准操作规程。第九页，共四十八页。临床实验室

全面质量管理的人员要求实验室领导人：具有基础教育，研究生教育，继续教育，以及若干年的临床实验室培训或工作经验的背景。实验室负责人的职责应包括专业、学术、咨询、组织、管理以及教育事务,制定、实施并监控临床实验室的服务和质量改进标准。实验室负责人应能对临床提供试验的选择，实验室服务的应用，以及实验数据的解释等方面的建议。第十页，共四十八页。临床实验室

全面质量管理的人员要求其他关键人员：技术主管：是实验室主任在各个部门的助手，他们的工作职责是：监督和保证本部门职工能按质量标准和在规定时间内完成检验任务，改进实验室的规定和程序并报经主任批准执行，保证本部门工作遵守政府和(或)国家实验室认可委员会的规定，安排并评价职工的工作……。第十一页，共四十八页。临床实验室

全面质量管理的人员要求其他关键人员：质量主管(或质量内审员等其他称谓):监督质量管理体系的执行,根据质量管理体系的规定对体系的所有管理及技术要素进行定期的内部审核，以证实体系运作持续符合质量管理体系的要求。授权签字人：可以签发报告的人。能对检测、校准和检查结果作出正确的评价。第十二页，共四十八页。质量管理体系的建立质量管理体系的框架

质量手册A

程序文件（族）B

SOP，作业指导书

卡片文件C第十三页，共四十八页。质量管理体系的建立质量手册:质量手册应对临床实验室进行概述，阐明其法律地位、资源以及主要职责(包括实验室提供的服务范围)；对质量管理体系及其所用文件的架构进行描述；明确质量方针,即临床实验室总的质量宗旨和方向；应该包括或指明含技术程序在内的支持性程序；质量手册中还应规定技术管理层及质量主管的权力和职责，包括确保遵循相关文件、标准的责任。还包括文件控制、质量控制、设施和环境、安全、信息、检验及其结果的确认和报告等的说明……第十四页，共四十八页。质量管理体系的建立程序文件：是指临床实验室各项活动或过程的实施途径,将这些途经写成文件即为程序文件。

执行程序文件可以规范各级人员的行为。临床实验室主要的程序文件有:操作规程建立与修改程序、质控程序、合同评审程序(对检验任务、方法、人力、物力、信息资源、质量保证计划等的评审)、试剂和仪器选购程序、内部审核程序、临床抱怨解决程序、管理评审程序等。

第十五页，共四十八页。质量管理体系的建立标准操作规程（SOP）或作业指导书:标准操作规程是指具体检验项目的操作指导书标准操作规程可来自国际、国家、地区的法规中规定的程序,可来自公认或权威教科书,来自同行评议的书刊和杂志,亦可来自试剂盒制造商(SFDA批准的)的说明书；自建的标准操作规程要用经确认的程序进行验证,经过一定的评审程序评审后才可授权使用。

第十六页，共四十八页。自建操作的标准操作规程（方法）的评价（Validation）灵敏度（Sensitivity），即最低检出限（Limitofquantitation，LOQ）：批间变异为20％的最小检测值；最低定量限指的是具有不确定度的最低检出限。精密度（Precision）：批内、批间CV＜15％，LOQ附近CV＜20％；准确度（Accuracy）：回收率100％±15％，在LOQ附近为100％±20％；线性（Linerity）和线性范围：r≥0.99；（分析）特异性和敏感性（specificityandsencitivity）诊断特异性和诊断敏感性指的是真阳性和真阴性率标本的稳定性（Samplestability）干扰（Interferences）来源质控（Qualitycontrol）：质控样品占5％。经专家会议按审评程序审评（要有记录），证明所建方法能满足临床研究要求后（必要时做临床预试验）方可应用。第十七页，共四十八页。安全和有效性评价方法的挑战关注特殊安全性评价方法根据文献和临床前毒理学研究的结果增加新的安全性评价检测项目。如：抗凝和促凝，心肌损伤，免疫原性等。建立特殊的药效评价方法根据药物的疗效特点建立客观可靠的实验观察指标。如：戒烟药的评价，溶栓药的评价，BV治疗药的评价等。第十八页，共四十八页。合同评审：人机料环境技术方法检测工作独立性授权第十九页，共四十八页。质量管理体系的建立标准操作规程通常包括以下内容：a)

检验目的；b)

用于检验程序的原理；c)性能参数（如线性、精密度、以测量不确定度表示的准确性、检出限、测量区间、测量真实性、敏感性和特异性）；d)

原始样品系统（如血浆、血清和尿液）；e)

容器和添加剂类型；f)

所需设备和试剂；g)

校准程序（计量学溯源性）；h)

程序步骤；第二十页，共四十八页。质量管理体系的建立i)

质量控制程序；j)

干扰（如乳糜血、溶血、胆红素血）和交叉反应；k)

结果计算程序的原理，包括测量不确定度；l)

生物参考区间；m)

患者检验结果的可报告区间；n)

警告/危急值（当适用时）；o)

实验室解释；p)

安全性预警措施；q)变异的潜在来源。第二十一页，共四十八页。检验前的质量控制1.检验申请书的填写,至少要含有如下内容:a)

患者的唯一标识；b)医师或经依法授权提出检验申请或使用医学资料的其他人员的姓名或其它唯一标识，以及最终检验报告的目的地。如果提出检验申请的医师的地址与接收检验申请的实验室所在的地址不同，则应提供其地址，作为申请表内容的一部分；第二十二页，共四十八页。检验前的质量控制1.检验申请书的填写,至少要含有如下内容:c)

原始样品的类型和原始解剖部位（适当时）；d)

申请的检验项目；e)

患者的相关临床资料，至少应包括性别和出生日期，以备解释检验结果用；f)

原始样品采集日期和时间；g)实验室收到样品的日期和时间。第二十三页，共四十八页。检验前的质量控制2.标本采集的SOP,至少要含有如下内容:a)

知情同意书（适当时）b)

原始样品采集之前，向患者提供有关自我准备的信息和指导c)

患者准备（例如，为护理人员或负责静脉穿刺的医生提供指导）d)

原始样品的确认e)

原始样品采集（如静脉穿刺，皮肤穿刺，血，尿及其它体液），注明原始样品采集量及所用的容器和必须的添加剂第二十四页，共四十八页。检验前的质量控制2.标本采集的SOP,至少要含有如下内容:f)

特殊采集时机（如需要）g)从样品采集到实验室接收样品期间所需的任何特殊的处理（如运输要求、冷藏、保温、立即送检等）；h)

临床资料（如用药史）；i)

原始样品采集人员的身份标识；j)对样品采集过程中所使用的材料进行安全处置。第二十五页，共四十八页。检验前的质量控制3.实验室应监控样品向实验室的运送，以使其运送达到如下要求：a)根据申请检验项目的性质在一定时间内运送，同时应考虑实验室的相关规定；b)在原始样品采集手册中规定的温度范围内运送，并使用指定的保存剂以保证样品的完整性；c)应以确保对运送人员、公众及接收实验室都安全的方式运送，并且应遵循国家、地区及当地法规的要求。

第二十六页，共四十八页。检验前的质量控制4.应制定有关接受或拒收原始样品的准则，形成文件。如果接受了不合格的原始样品，最终的报告中应说明问题的性质，在解释检验结果时应注意。

第二十七页，共四十八页。试验中的质量控制在要求操作人员必须按SOP进行操作的同时，实验室应建立内部质量控制体系，以保证检验结果达到预期的质量标准。应设计并实施测量系统校准和真实性验证的计划，以确保结果可溯源到SI单位，或可参比到一个自然常数或其它规定的参考值。

第二十八页，共四十八页。试验中的质量控制校准：在规定条件下，为确定测量仪器或测量系统所指示的量值，或实物量具或参考物质所代表的量值，与对应的由标准复现的量值之间关系的一组操作。溯源性（traceability）：通过一条具有规定不确定度的不间断的比较链，使测量结果或计量标准的值能够与规定的参考标准，通常是国家计量基（标）准或国际计量基（标）准联系起来的特性。［VIM：1993，定义6.10］

第二十九页，共四十八页。试验中的质量控制测量不确定度（uncertaintyofmeasurement）：与测量结果（最佳估计值）相联系的一个参数，以表征合理地赋予被测量之值（真值）的分散性［VIM：1993，定义3.9］

。第三十页，共四十八页。试验中的质量控制如果同样的检验应用不同的程序或设备(如多种仪器测定同一项目)，或在不同地点(如多中心药物研究中的各中心)进行，或以上各项均不同时，应该有明确的机制来判断在整个临床适用区间内检验结果的可比性。解决办法：通过校准和溯源、通过（实验室）能力验证或实验室间比对第三十一页，共四十八页。试验中的质量控制（实验室）能力验证（proficiencytesting）:利用实验室间的比对，对实验室的校准和检验工作进行判定。实验室间比对（inter-laboratorycomparison）:按照预先规定的条件，由两个或多个实验室对相同或类似的被测物品进行检测的组织、实施和评价。第三十二页，共四十八页。试验中的质量控制室内质控——统计过程控制（statisticalprocesscontrol，SPC）：用统计学方法使过程处于受控状态所进行的活动。过程（process）：一个将输入转化为输出的相互关联或相互作用的活动。第三十三页，共四十八页。试验中的质量控制质控图UCLμ＋3σCLμLCLμ－3σ质控物应具有均一性和稳定性第三十四页，共四十八页。试验后的质量控制授权报告人应对检验结果进行系统性评审，评价其与可获得的患者相关临床信息的符合性，并签发检验结果。检验结果不能随意改动,如发现差错必须修改应遵循一定的程序和权限,修改之处应有清晰的标注、签名(缩写)并注明日期,修改后的原结果应清晰可见。原始样品和其它实验室样品及其检测结果的保存应符合相关的政策。不再用于检验的样品应进行安全处理，处理方法应符合伦理要求和当地关于废弃物处置的法规或推荐方法。

第三十五页，共四十八页。试验后的质量控制实验室管理层与检验申请者应共同负责确保检验报告在约定时间内送达经授权的可以接收并使用相关医学信息的人员。检验结果应清晰易懂，文字表述正确。

第三十六页，共四十八页。试验后的质量控制报告中应包括［但不限于］以下内容：a)

清晰明确的检验标识，适当时还包括测量方法；b)

发布报告的实验室的标识；c)患者的唯一性标识和地点，如可能，注明报告的送达地；d)检验申请者的姓名或其它唯一性标识和申请者的地址；e)

原始样品采集的日期和时间，当可行并与患者医疗护理有关时，还应注明实验室接收样品的时间；f)

报告发布的日期和时间，如果没有在报告中注明，也应保证在需要时可以随时查到；第三十七页，共四十八页。试验后的质量控制g)

原始样品的来源和系统（或原始样品的类型）；h)

以SI单位或可以溯源至SI单位的单位报告的结果（见ISO指南31）（如适用）；i)

生物参考区间（如适用）；j)

结果的解释（如需要）；k)

其它注释（例如，可能影响检验结果的原始样品的质或量）；l)

报告授权发布人的标识；m)

相关时，应提供原始结果和修正后的结果；n)如可能，应有审核并发布报告的授权人的签名。

第三十八页，共四十八页。实验室设备的管理与质控

选择设备时应考虑到能源和将来的处置（基于环境保护方面的考虑）。应确定设备（在安装时及常规使用中）能够达到所要求的性能标准，并且符合相关检验所要求的条件。实验室管理层应建立一套程序，用于定期检测并证实设备、试剂、分析系统等经过了适当校准并处于正常功能状态。

第三十九页，共四十八页。实验室设备的管理与质控应有记录并归档的预防性维护程序，该程序至少应遵循制造商的建议。如果有制造商的使用说明、操作手册或其它相关文件，可酌情使用这些资料建立符合相关标准的要求，明确校准周期。每件设备均应以唯一性标签、标记或其它方式进行区别。

第四十页，共四十八页。实验室设备的管理与质控应保持与检验性能有关的每件设备的记录，这些记录至少应包括以下内容：a)

设备标识；b)

制造商的名称、类型识别和序列号或其它唯一性的识别；c)

制造商的联系人、电话（适当时）；d)

设备到货日期和投入运行日期；e)

当前的位置（适当时）；f)

接收时的状态（例如新品，使用过，修复过）；g)

制造商的说明书或其存放处（如果有）；h)

证实设备可以使用的设备性能记录；i)

已执行及计划进行的维护；j)

设备的损坏、故障、改动或修理；K)预计更换日期（可能时）。

第四十一页，共四十八页。质量改进

1.投诉的解决实验室应有相应的政策和程序，解决来自临床医生、患者或其它方面的投诉或其它反馈意见。应记录投诉、调查以及实验室采取的纠正措施并保存。鼓励实验室从其服务对象那里获取正面和负面的反馈信息，推荐以系统化的方式进行（如调查）。

第四十二页，共四十八页。质量改进

2.

不符合项的识别和控制当发现检验过程的任何方面有不符合所制定的程序或质量管理体系的要求，或不符合申请检验的临床医生的要求时，实验室管理层应有相应的政策和程序并实施，以确保：a)

指定专人负责解决问题；b)

明确规定应采取的措施；c)

考虑不符合检验的临床意义，适当时，通知申请检验的临床医生；d)

如有必要可终止检验，停发报告；e)

立即采取补救措施；f)

若已报出了不符合的检验结果，必要情况下应收回或予以适当标识；g)

明确规定授权恢复检验操作者的责任；h