医疗健康行业创新药前沿专题 JAK1抑制剂子行业报告：JAK1抑制剂迭代上市立足自免蓝海市场

证券研究报告请务必阅读正文之后第39页起的免责条款和声明JAK1抑制剂迭代上市，立足自免蓝海市场核心观点核心观点甘坛焕药品首席分析师S0002JAK1为新一代自免疾病领域的热门靶点之一，全球市场处于高速增长阶段，而国内市场尚处于萌芽期，潜在市场空间巨大。JAK1抑制剂具备广谱作用，在风湿自免、皮肤自免、胃肠自免等细分赛道全面发挥作用，还可拓展传统生物制剂无法治疗的新适应症。相比生物制剂，JAK1在疗效、价格、剂型等诸多方面具有显著优势；随着第二代高选择性JAK1抑制剂的兴起，JAK1市场有望迎来蓬勃发展。据上，我们首次覆盖，给予JAK1甘坛焕药品首席分析师S0002▍行业概况：立足自免领域的广谱小分子靶向药新星。JAK分子家族是生物体内韩世通药品和创新产业链首席分析师S030002陈竹医疗健康产业首席分析师S100003细胞信号通路的关键激酶和中心节点，与多种疾病密切相关。全球已有多款JAK1药物迭代获批，第一代产品为泛JAK抑制剂，尽管治疗领域广阔，但宽泛的JAK家族结合也带来毒性问题；艾伯维、礼来等公司公告的多项临床试验数据表明，第二代产品为高选择性JAK1抑制剂，相比第一代产品具有高效低毒特点(心血管风险、感染风险等均显著降低)，有望极大缓解安全性难题。▍市场格局：全球市场高速发展，国内市场蓄势待发。全球JAK1抑制剂市场日趋火热，市场规模高速上升，我们据各公司财报统计2022年全球达约100亿美元，其中第二代JAK1抑制剂引领用药迭代，临床地位持续上升。相比之下，国内市场处于起步阶段，市场规模较小，进口产品尚未充分打开市场，多款国产在研新药蓄势待发。▍市场分析：自免领域新蓝海，JAK1抑制剂布局全面。自免疾病种类繁多、人群庞大，传统药物作用有限，创新药引领治疗升级。JAK1抑制剂具备广谱作用，可实现“一药多用”，据各产品已获批上市的适应症来看，其不仅可在风湿自免、皮肤自免、胃肠自免的常见细分赛道发挥较为全面的作用，还可拓展传统生物制剂无法治疗的新适应症，打开靶向制剂尚未涉足的市场空间，如斑秃等(巴瑞替尼已在国内外获批成为为首个且唯一获批用于系统性治疗重度斑秃的创新靶向药物)。▍行业前景：商业化潜力巨大，多项优势逐渐展现。安全性隐患是JAK1抑制剂市场发展的瓶颈之一，但目前来看，据艾伯维、礼来等相关公司公告的大量临床试验数据表明第二代JAK1抑制剂在安全性方面取得突破，未来临床地位有望持续上升。此外，我们总结JAK1抑制剂相比生物制剂具备多重差异化竞争优势：①疗效优异，具有速效、长效、久效、广效特点；②填补生物制剂无响应及耐药市场；③成本低廉，价格优势显著；④剂型上具有便利性和依从性优势；⑤发挥广谱作用，拓展全新蓝海领域。▍个股聚焦：本土管线步入收获期，蓝海市场逐渐打开。(1)恒瑞医药：艾玛昔替尼疗效优异，核心自免适应症全面布局、全面领先；(2)泽璟制药：杰克替尼国内率先完成上市申报，具备先发优势；(3)迪哲医药：戈利昔替尼立足差异化布局，全球首发开拓血液瘤市场。▍风险因素：产品研发速度不及预期或研发失败；产品商业化不及预期；市场竞争加剧；产品安全性不及预期。▍投资策略。JAK1抑制剂立足蓝海市场，有望成为新一代自免领域小分子基石药物。国内自免市场空间巨大且处于起步期，JAK1抑制剂适应症覆盖范围极为广阔，持续开拓新蓝海空间，相比生物制剂具备多重差异化竞争优势。我们推荐关注国产JAK1抑制剂管线的临床数据读出、监管进展(新药上市申请提交、新药请务必阅读正文之后的免责条款和声明2重点关注恒瑞医药，建议关注泽璟制药、迪哲医药。重点公司盈利预测、估值及投资评级6.SH.472-U6.SH-188-药-U2.SH-Wind研究部预测3 行业概况：JAK1抑制剂，立足自免领域的广谱小分子靶向药新星 7JAK1靶点具有丰富疾病谱，成药价值巨大 7全球多款JAK1药物迭代上市，高选择性抑制剂有望突破安全性难题 8市场格局：全球市场高速发展，国内市场蓄势待发 9全球市场：市场规模高速增长，第二代JAK1抑制剂引领用药迭代 9国内市场：市场处于起步阶段，国产新药蓄势待发 10K 市场概览：自免蓝海市场蓄势待发，JAK1抑制剂多赛道全面覆盖 11风湿自免：JAK1抑制剂治疗类风关效果优异，比肩一线生物制剂 13皮肤自免：特应性皮炎蓝海市场迎来爆发期，JAK1抑制剂疗效出众 17胃肠自免：市场需求持续升高，JAK1抑制剂填补小分子临床空白 20JAK制剂攻克斑秃，打开巨大崭新市场 24 如何看待JAK1抑制剂的安全性：滥觞于黑框警告的担忧何去何从 27诸多优势加持，JAK1抑制剂有望跻身自免领域新一代核心产品 28个股聚焦：本土管线步入收获期，蓝海市场逐渐打开 30恒瑞医药：艾玛昔替尼疗效优异，核心自免适应症全面布局、全面领先 30泽璟制药：杰克替尼国内率先完成上市申报，具备先发优势 32迪哲医药：戈利昔替尼立足差异化布局，全球首发开拓血液瘤市场 35 4插图目录 K 图3：全球自身免疫疾病药物市场规模及预测 12图4：中国自身免疫疾病药物市场规模及预测 12SELECT-RA系列临床研究疗效数据(指标：治疗第12周时疾病DAS28-CRP活动评分基线变化百分比) 16 图7：中国特应性皮炎药物市场规模及预测 17图8：乌帕替尼vs度普利尤单抗治疗第16周时的皮损缓解疗效对比 19vs的瘙痒缓解疗效对比 19图10：阿布昔替尼vs度普利尤单抗治疗第2周时的瘙痒缓解疗效对比 19vs2周时的皮损缓解疗效对比 19图12：阿布昔替尼针对度普利尤单抗不应答患者的12周疗效情况 19图13：中国溃疡性结肠炎患病人数规模及预测 21图14：中国克罗恩病患病人数规模及预测 21图15：国内溃疡性结肠炎标准治疗方案 21国内克罗恩病标准治疗方案 21 5 5图19：巴瑞替尼治疗重症斑秃的III期临床数据(SALT评分恢复至≤20的患者百分比) 0 图25：杰克替尼与芦可替尼治疗中高危MF的疗效数据(非头对头对比) 34图26：杰克替尼与芦可替尼治疗中高危MF的安全性数据(非头对头对比) 34 5PTCL 表格目录表1：常见JAK通路失调对应的各类疾病........................................................................8表2：全球获批上市的泛JAK抑制剂(第一代)及特异性JAK1抑制剂(第二代).......8表3：国内JAK1抑制剂临床研发格局(II期临床及以上产品) 10表4：传统抗炎药、创新药(生物制剂和小分子靶向药)针对自免疾病的治疗现状对比12表5：JAK1抑制剂对比生物制剂在各个自免疾病领域的部分布局情况 13表6：RA规范治疗的用药推荐与治疗路径 14RA的疗效数据 14 表9：乌帕替尼SELECT-RA系列临床试验设计 15表10：乌帕替尼vs阿达木单抗的RA关键缓解指标对比数据 165 表12：艾玛昔替尼治疗RA的II期临床数据(治疗至第12周数据) 17 表14：度普利尤单抗针对成人AD单药疗效数据(治疗至第16周时) 18表15：乌帕替尼vs度普利尤单抗的安全性E/100PY指标 19表16：艾玛昔替尼治疗AD的III期临床数据(治疗至第16周数据) 20 表21：艾玛昔替尼治疗UC的II期临床数据(治疗至第8周数据) 24 表24：托法替布大型安全性临床试验(ORALSurveillance研究)结果 27表25：JAK1抑制剂与生物制剂治疗特应性皮炎的情况对比 28表26：JAK1抑制剂对比生物制剂在各个自免疾病领域的部分布局情况 29表27：艾玛昔替尼治疗AD的III期临床数据(治疗至第16周数据) 31表28：艾玛昔替尼治疗RA的II期临床数据(治疗至第12周数据) 31表29：艾玛昔替尼治疗UC的II期临床数据(治疗至第8周数据) 31 表32：戈利昔替尼与已上市的治疗R/RPTCL的药品的疗效和安全性对比 36表33：板块重点跟踪公司盈利预测 386点JAK1为新一代自免领域创新药的热门靶点之一，全球市场已处于高速增长阶段，而国内市场尚处于萌芽期，潜在市场空间巨大。由于第一代JAK1抑制剂具有安全性问题，市场对该类产品的临床应用前景存在分歧和预期差。在报告中，我们整理了JAK1抑制剂在自免领域的各个主要细分赛道情况，分析了JAK1抑制剂的安全性问题，总结了JAK1抑制剂的竞争优势和市场前景。辑我们持续看好国内JAK1抑制剂子行业，理由包括：(1)市场空间巨大且处于起步期：自免类疾病无法治愈，大量患者具备长期用药需求；患者规模人数极大，国内潜在用药人群达千万级别。据弗若斯特沙利文统计(转引自荃信生物招股说明书)，自身免疫领域已在全球成为仅次于肿瘤领域的第二大药物市场，2021年总市场规模约1300亿美元；相比之下，我国自免药物市场仍处于起步阶段，2021年市场规模约30亿美元，有望参照国外轨迹迎来高速发展。(2)JAK1抑制剂适应症覆盖范围极为广阔，持续开拓新蓝海空间：JAK1抑制剂具备广谱作用，可实现“一药多用”。其不仅可在风湿自免、皮肤自免、胃肠自免的常见细分赛道发挥较为全面的作用，还可拓展传统生物制剂无法治疗的新适应症，如斑秃等；在非自免领域，JAK1抑制剂被证明可用于部分肿瘤的治疗，用途极为广泛，市场前景广阔。(3)JAK1抑制剂相比生物制剂具备多重差异化竞争优势：①疗效优异，具有速效、长效、久效、广效等特点；②填补生物制剂无响应及耐药市场。③成本低廉，价格优势显著。④剂型上具有便利性和依从性优势。⑤发挥广谱作用，拓展全新蓝海领域。综上，我们推荐关注国产JAK1抑制剂管线的临床数据读出、监管进展(新药上市申请提交、新药上市)等股价催化因素，关注公司包括：重点关注：(1)恒瑞医药：艾玛昔替尼疗效优异，核心自免适应症全面布局、全面领先；建议关注：(2)泽璟制药：杰克替尼国内率先完成上市申报，具备先发优势；(3)迪哲医药：戈利昔替尼立足差异化布局，全球首发开拓血液瘤市场。产品研发速度不及预期或研发失败；产品商业化不及预期；市场竞争加剧；产品安全性不及预期。7▍行业概况：JAK1抑制剂，立足自免领域的广谱小分子靶向药新星JAK分子家族是生物体内细胞信号通路的关键激酶和中心节点。JAK(Januskinase)是一类重要的非受体酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型，上游为各类细胞因子的膜表面受体，下游为信号传导及转录激活蛋白(signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT)。其信号通路的主要途径为：胞外细胞因子与受体结合后，激活与受体偶联的JAK，激活后的JAK通过酪氨酸残基自磷酸化进一步加强激酶活性后，磷酸化下游的STAT，活化后的STAT形成二聚体、进入细胞核调控相应基因的转录过程。JAK-STAT是胞内核心信号通路之一，广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡等生理过程，并在免疫调节中发挥重要作用。tianHernandezRochaMarjolijnDuijvesteinJAK与多种疾病密切相关，尤其JAK1亚型为多条通路的共同核心。由于其广泛的细胞功能，JAK-STAT信号通路的失调与多种疾病有关。不同的JAK家族成员偏向于控制不同的STAT，每2-3个JAK分子结合形成聚合体后，共同负责一条通路，产生特异的生物学效应，其中，JAK1与炎症、癌症、免疫等疾病密切相关，JAK2与血液系统的疾病密切相关，JAK3则与多种自身免疫疾病有关。在JAK家族成员中，JAK1是唯一可以与所有三种JAK形成异二聚体的亚型，JAK1功能障碍可导致严重的炎症、自身免疫性疾病等，因此近年来JAK1尤其受到广泛关注。通路相关疾病谱广泛，药物靶点潜力充足。JAK-STAT通路的相关发现不仅为理解各类自身免疫性疾病、炎症性疾病、血液疾病和肿瘤，也提示了JAK作为药物靶点的广阔前JAK介导免疫抑制，抑制血清促炎8因子的升高；②在JAK突变诱导的疾病中(如骨髓增生性癌症)，JAK抑制剂可通过抑制JAK突变体发挥治疗作用。领域JAK激酶对应细胞因子下游分子部分对应疾病JAKJAKILILILIL,STAT6(SLE)屑病/银屑病关节炎A肠病(IBD)JAKJAKTYK2STAT6A肠病(IBD)JAKJAKTYK2ILILIL0,ILILIL6肠病(IBD)JAK1/TYK2IFNα/βSTAT1,2系统性红斑狼疮(SLE)JAKJAKATA肠病(IBD)(SLE)屑病/银屑病关节炎A(MPN)JAK2/JAK2(V617F)-STAT3,5原发性骨髓纤维化(PMF) 急性髓细胞性白血病(AML)巴细胞性白血病(CLL)JAK1/JAK3-STAT3,5急性淋巴细胞白血病(ALL) 急性髓细胞性白血病(AML)资料来源：《TargetingtheJAK-STATpathwayinautoimmunediseasesandcancers:AfocusonmolecularLai全球已有多款JAK1药物获批，可分为泛JAK抑制剂和特异性JAK1抑制剂两类。凭借优异的治疗潜力，JAK1已成为新药研发的热门靶点，目前全球已有9款JAK1药物获批，根据药物针对靶点的选择性，可分为两类，分别为选择性较低、结合谱较广的第一代泛JAK抑制剂，除JAK1之外亦同时结合JAK2、JAK3或TYK2等同源靶点，包括芦可替尼、托法替布、巴瑞替尼等；以及具有较高选择性、特异性结合JAK1的第二代抑制剂，包括乌帕替尼、阿布昔替尼等。表2：全球获批上市的泛JAK抑制剂(第一代)及特异性JAK1抑制剂(第二代)获批适应症(全球)芦可替尼Incyte/诺华JAK1/JAK22011-112017-03特应性皮炎,芦可替尼Incyte/诺华JAK1/JAK22011-112017-03布2012-113类风湿关节炎,溃疡性结肠炎,强直性脊柱炎,银屑病节炎JAKJAK26毒感染,特应性皮炎,斑秃吡西替尼安斯泰来泛JAK2019-03-类风湿关节炎替尼日本烟草/鸟1-皮炎乌帕替尼艾伯维K2019-082022-02类风湿关节炎,银屑病关节炎,强直性脊柱炎,特应性皮炎,溃疡性结肠炎,放射学阴性中轴型脊柱关节炎,恩病K94皮炎,过敏性皮炎K9-性结肠炎,类风湿关节炎9优劣势一体两面，安全性成为第一代泛JAK抑制剂重要难题。第一代泛JAK抑制剂研发与获批较早，靶点为JAK蛋白上的酪氨酸激酶，可同时结合JAK1、JAK2、JAK3、TYKJAK的疗效，但也会造成不同的毒副作用。因此，尽管治疗领域广阔，但宽泛的JAK家族结合也带来较严重的毒性，比如JAK2的错误抑制可导致血小板减少和贫血、JAK3的错误抑制可引发免疫缺陷及感染。严重的安全性问题也使得FDA针对相关药物给出黑框警告，2021年以来，FDA对泛JAK抑制剂类药物多次作出审查延迟决定，安全性问题已成为该类药物的重要阻碍。高选择性JAK1抑制剂高效低毒，有望克服安全性难题。为了解决泛JAK抑制剂的安全性问题，新一轮JAK抑制剂的研发旨在缩小靶向范围、提高针对JAK亚型的选择性。JAK家族成员中，JAK1亚型为多条通路的共同核心，是唯一可以与所有三种JAK形成异二聚体的亚型，且与多种炎症、自身免疫性疾病密切相关，因此JAK1抑制剂率先成为研发热点，全球已有药物陆续获批上市。JAK1特异性抑制剂的诞生极大改善了临床用药的安全性问题，但目前获批的JAK1抑制剂尚未完全获得认可。如典型的第二代JAK1抑制剂乌帕替尼尽管对于JAK1具有高选择性、整体安全性优于第一代泛JAK抑制剂，但对于JAK2也有一定程度抑制作用，导致存在贫血等不良反应。此外，受第一代药物托法替布的大型随机安全性临床试验的影响，包括乌帕替尼在内的第二代JAK1抑制剂由于目前上市时间较短、风险尚未得到充分评估，也受到FDA黑框警告。提升JAK1选择性、进一步改良JAK1抑制剂的疗效和安全性，已成为领域内最主流的研发方向。▍市场格局：全球市场高速发展，国内市场蓄势待发全球JAK1抑制剂市场日趋火热，市场规模高速上升。自首个JAK抑制剂芦可替尼2011年获批上市以来，JAK抑制剂市场持续高速增长，据各公司财报统计，2022年销售额约100亿美元，市场主要由诺华/Incyte的芦可替尼(Incyte负责美国市场、诺华负责美国外全球市场)、辉瑞的托法替布、礼来的巴瑞替尼和艾伯维的乌帕替尼组成；其余产品获批上市较晚，营收体量目前相对较小。第二代JAK1抑制剂引领用药迭代，临床地位持续上升。据各公司财报统计，从用药结构上看，目前第一代泛JAK抑制剂市场份额约70%，仍占据主流治疗地位，但整体增长逐渐遇到瓶颈，2022年，除芦可替尼维持10%以上增速外，托法替布、巴瑞替尼销售25.5%，营收出现明显下滑。同时，第二代JAK1抑制剂市场份额快速上升，据艾伯维财报，首个产品乌帕替尼于2019年获批以来高速放量，2022年销售额达25.2亿美元，同比+52.8%。长期来看，凭借优异的疗效和安全性，第二代JAK1抑制剂有望逐渐取代第一代产品，引领临床用药的迭代升级。00芦可替尼(诺华/Incyte)乌帕替尼(艾伯维)托法替布(辉瑞)巴瑞替尼(礼来)2016201720182019202020212022报，中信证券研究部国内JAK1抑制剂市场规模较小，尚未充分发掘。第一代泛JAK抑制剂进入国内市场较晚、销售体量较小，目前有3款第一代产品在国内获批上市，分别为芦可替尼(2017年获批)、托法替布(2017年获批)、巴瑞替尼(2019年获批)。据米内网统计，2021年三款已获批JAK抑制剂终端市场合计销售额仅为12亿元。国内JAK1抑制剂目前市场规模较小，我们判断主要原因包括：①相关药物进入国内市场较晚，进口JAK1抑制剂于2017年首次在国内获批上市，而国产JAK1抑制剂目前均处于在研阶段，市场整体尚处于培育阶段；②JAK抑制剂以治疗自身免疫疾病为主，而国内的自免用药市场在过去未被医生和患者充分认知，市场需求尚处于起步阶段；③第一代泛JAK抑制剂存在安全性隐患问题，加之过去国内对自免疾病的重视程度有限，导致处方受到一定限制。我们预计，多重利好因素刺激下，国内JAK1抑制剂市场有望迎来高速增长期，具体驱动力包括：市场方面：随着经济持续发展和医疗水平不断提高，自免领域有望成为国内新蓝海市场，迎来黄金发展期；产品方面：2022年，艾伯维的乌帕替尼、辉瑞的阿布昔替尼在国内获批上市，有望直接推动国内市场直接进入第二代JAK1抑制剂时代；同时，国内多家企业的本土研发管线已进展至临床中后期，有望在未来数年内陆续落地进入兑现期。表3：国内JAK1抑制剂临床研发格局(II期临床及以上产品)在研状态替尼JAKJAK2市批准上市:骨髓纤维化,真性红细胞增多症,脾大,血小板增多,移植物抗宿布市:类风湿关节炎,强直性脊柱炎,银屑病关节炎JAKJAK2市:类风湿关节炎,斑秃产品公司靶点临床进度适应症在研状态K市:特应性皮炎,类风湿关节炎,银屑病关节炎,溃疡性结肠炎临床III期:克罗恩病,中轴型脊柱关节炎,放射学阴性中轴型脊柱关节炎,脉炎K市市:特应性皮炎临床II期:特发性肺纤维化,强直性脊柱炎,移植物抗宿主病,斑块状银屑,新冠病毒感染KIII强直性脊柱炎,放性中轴型脊柱关节炎,特应性皮炎,斑秃医药KWXFL203614药K业JAKJAK2凌科药业/KITLLJAKTYK药业KVC005药KibJAKTYKInsight券研究部▍市场分析：自免领域新蓝海，JAK1抑制剂布局全面自免疾病种类繁多、人群庞大。自身免疫疾病与机体免疫系统紊乱相关，常表现为免疫系统异常活跃并错误地攻击及损伤自身的机体组织。自身免疫疾病已有100多种不同种类，几乎可以影响机体的任何部位，常见的类型包括类风湿关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、斑秃等。据《Recentinsightsintheepidemiologyofautoimmunediseases:improvedprevalenceestimatesandunderstandingofclusteringofdiseases》(LiwenXu,KevinX.Liu,MaryanneM.Senna)研究统计，全球约7.6%-9.4%的人群患有各种类别的自身免疫疾病，患者人群巨大。自免药物全球市场巨大，国内市场尚处于起步阶段。自免疾病往往难以治愈、需要终身服药，且部分疾病具有极高的严重性，甚至威胁患者生命。据弗若斯特沙利文统计(转引自荃信生物招股说明书)，自身免疫领域已在全球成为仅次于肿瘤领域的第二大药物市场，2021总市场规模接近1300亿美元；相比之下，我国自免药物市场仍处于起步阶段，大量临床需求尚未被挖掘及满足，2021年市场规模约30亿美元，随着经济持续发展和医疗水平不断提高，有望参照国外轨迹迎来高速发展，弗若斯特沙利文(转引自荃信生物招股说明书)预计2021-2030年CAGR达25.5%。2520152520151050图3：全球自身免疫疾病药物市场规模及预测(十亿美元)00资料来源：弗若斯特沙利文(转引自荃信生物招股说明书，含预测)，图4：中国自身免疫疾病药物市场规模及预测(十亿美元)传统药物作用有限，创新药引领治疗升级。过去，针对自免疾病一般采用传统的抗炎治疗，包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、传统改善病情抗风湿药(DMARDs)、糖皮质激素等。传统抗炎药可一定程度缓解疼痛、发热及炎症，但疗效十分有限。近年来，随着医学技术的持续发展，多种创新靶向制剂陆续问世，大幅改善临床治疗现状，推动用药领域革新。目前临床常用的创新药可分为生物制剂和小分子靶向药两类，常见的生物制剂主要包括抗TNF(肿瘤坏死因子)制剂和抗IL(白介素)制剂两类，而小分子靶向药以JAK1抑制剂为代表。表4：传统抗炎药、创新药(生物制剂和小分子靶向药)针对自免疾病的治疗现状对比药物抗炎药阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、塞磺吡啶、羟氯喹、莫德等疗法激素等制剂阿达木单抗、英夫利西单抗、戈利木单抗、赛、依那西普等自免疫疾病L用。市场处于高速增长期AK：芦可替尼、托法替布、巴瑞替尼等乌帕替尼、阿布昔替尼等成为自免首选推荐方案的潜力仍在评估中t目前的自免药物市场整体可分为三大类：①风湿自免领域，主要包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎等，阿达木单抗等生物制剂上市多年、疗效已被广泛认可，为目前自免领域最庞大的市场；②皮肤自免领域，主要包括银屑病、特应性皮炎等，随着相关创新药研发成功并陆续落地，未被满足的临床需求持续被挖掘，近年来市场迎来高速增长，企业投资和新药研发日趋火热；③胃肠自免领域，主要包括溃疡性结肠炎、克罗恩病等炎症性肠病，患者病程一般较为严重，疗效良好的生物制剂已逐渐成为一线用药，但临床仍存在较高未满足需求。生物制剂领域，TNF疗法与IL疗法各有所长。从治疗格局来看，以阿达木单抗、英夫利西单抗为代表的TNF抑制剂主要聚焦于风湿自免市场、已成为炎症性肠病的主流生物制剂，同时拓展银屑病等皮肤自免市场。IL抑制剂则根据不同的靶点聚焦在各个细分治疗领域，如IL-17单抗(司库奇尤单抗)和IL-12/23单抗(乌司奴单抗)被广泛用于治疗银屑病，IL-4α单抗(度普利尤单抗)凭借在特应性皮炎领域的突破迎来高速放量。小分子领域，JAK1抑制剂作用于细胞信号通路下游，具备广谱作用，在疾病领域的覆盖更为全面。在细胞通路上，无论TNF抑或IL，均需通过JAK-STAT通路进行信号传导，进而启动下游的基因激活和蛋白表达，此外，IFN(干扰素)和TGF(转化生长因子)等其他上游通路也与下游JAK密切相关，因此，JAK1抑制剂天然具有广谱优势。目前，JAK1抑制剂已被证实可在风湿自免、皮肤自免、胃肠自免各个领域全面发挥作用；此外，JAK1也在传统生物制剂无法治疗的斑秃等适应症上取得重大突破；在非自免领域，JAK1抑制剂被证明可用于部分肿瘤的治疗，用途极为广泛。免自免域溃疡性结肠炎克罗恩病强直性脊柱炎/银屑关节炎特应性皮炎斑秃√√√√√√√√√√√√√√√√√K√√√√以下，我们对JAK1抑制剂在风湿自免、皮肤自免、胃肠自免各个自免领域分别选取典型适应症布局进行介绍。我们选取类风湿关节炎为例，分析JAK1抑制剂在国内风湿自免市场中的现状及前景。类风湿性关节炎为自免领域最主要的细分市场之一，临床用药需求巨大。类风湿关节炎(RA)的发病机制目前尚不明确，以侵蚀性关节炎为主要临床表现，发展至后期导致关节畸形和功能丧失，可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤等。据2020年国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心发布的《类风湿关节炎发展报告》，我国现有约500万RA患者，RA病程复杂、致残率高，早期、规范化治疗对RA的预后十分关键。在巨大的患者基数和较高的治疗需求驱动下，类风湿性关节炎已成为全球及我国自免领域最主要的细分市场之一，据弗若斯特沙利文测算(转引自先声药业招股书)，2019年相关市场规模约130亿元，至2024年有望达300亿元以上。改变病情抗风湿药(DMARDs)为治疗RA的主要药物，根据中华医学会风湿分会发布的《类风湿关节炎诊疗规范》，可将DMARDs分为四类：①传统合成DMARDs，包括甲氨蝶呤、来氟米特等；②靶向合成DMARDs，以JAK1抑制剂为主，如托法替布；③生物原研DMARDs，以TNF单抗为主，如阿达木单抗；④生物类似药DMARDs，即生物原研DMARDs的生物类似药。目前传统合成DMARDs仍为治疗金标准，TNF抑制剂及JAK1抑制剂发挥后线补充作用。根据中华医学会风湿分会发布的《中国类风湿关节炎诊疗指南》，RA患者一经确诊，应尽早开始采用传统合成DMARDs治疗，首选甲氨蝶呤单药。当单一传统合成DMARDs治疗未达标时，常引入生物类DMARDs(TNF抑制剂)或靶向合成DMARDs(JAK1抑制剂)联合治疗。推荐治疗路径A禁忌或不耐受的情况下，可考虑来氟米特或柳氮磺吡啶。ARDs疗方案：合并预后不良因素或糖皮质激素减停失败者，应及早联用一种靶向药物(生物原研DMARDs或生s当RA患者出现关节外受累(如肺、眼、神经系统等)或重叠其他结缔组织病时，在DMARDs治疗方案体抗炎药(NSAIDs)；糖皮质激素；艾拉莫德；雷公藤多苷及其衍生物；白芍总苷；亚甲基二膦酸阿达木单抗全球布局领先，为RA二线治疗的主流药物。阿达木单抗于2002年在美国获批上市，为目前市场最常见的TNF-α抑制剂。据艾伯维财报，2012年以来阿达木单突破200亿美元，RA为其最主要的适应症；在国内市场，阿达木单抗于2019年进入医保，目前已有6款生物类似药随之获批上市，市场处于高速扩容阶段。阿达木单抗的主流治疗地位源自于其优异的临床疗效，超过3000人参加的多项大型研究结果陆续表明，阿达木单抗+甲氨蝶呤疗效优异，极大缓解包括甲氨蝶呤疗效不佳的中重度活动性类风湿关节炎，且安全性、耐受性良好。人群XXACR0—6个月.0%%—12个月%ACR0—6个月—12个月.5%ACR0—6个月%%—12个月.5%%此前，鉴于阿达木单抗优异的疗效和安全性，第一代JAK1抑制剂更多用于TNF疗法的后线补充。第一代JAK1抑制剂中的托法替布、巴瑞替尼已在国内获批上市，用于治疗甲氨蝶呤等传统DMARDs疗效不佳或无法耐受的中度至重度活动性RA患者。由于作用机制上的限制，JAK1抑制剂无法与阿达木单抗等生物类DMARDs联用，而是一般与甲氨蝶呤等传统合成DMARDs联用。因此，考虑到JAK1抑制剂的毒副作用隐患、以及TNF制剂优异的疗效和安全性，国内外临床上更多将托法替布、巴瑞替尼等JAK1抑制剂作为阿达木单抗等TNF制剂的后线补充，在患者针对TNF制剂耐药或响应不佳的情况下换用JAK1抑制剂。托法替布的临床试验结果也表明，其针对TNF阻断剂反应不足者具有较佳的疗效。人群TNF剂反应不足者托法替布+MTX托法替布+MTXACR01%ACR0ACR0第二代JAK1抑制剂乌帕替尼新晋获批，适应症为TNF后线治疗。艾伯维的乌帕替尼为新一代治疗RA的JAK1抑制剂。在国内，乌帕替尼于2022年3月获批RA适应症，用于治疗对一种或多种TNF抑制剂应答不佳或不耐受的中度至重度活动性RA成人患者，适应症相比第一代的泛JAK抑制剂更为确切。乌帕替尼开展多项头对头临床，在各方面展现优效性潜力。艾伯维围绕乌帕替尼开展的一系列针对RA适应症的SELECT-RA临床试验，覆盖一线初治、甲氨蝶呤疗效不佳、生物制剂疗效不佳等多类患者，对照组各异，均取得优效性结果，有力证明了乌帕替尼在治疗RA的疗效方面优于甲氨蝶呤、阿达木单抗、阿巴西普等临床现有主流疗法，且安全性及耐受性良好，具有巨大的临床应用潜力。究名称人群过甲氨蝶呤RAPY抗对比安慰剂(联合传统合成DMARDs)对比安慰剂(联合传统合成DMARDs)0%%%vs甲氨蝶呤PY究vs甲氨蝶呤PAREvs阿达木单抗vs安慰剂NDvs安慰剂ICEvs阿巴西普头对头战胜阿达木单抗展现巨大潜力，第二代JAK1抑制剂临床地位有望突破。在SELECT-RA系列临床试验中，我们认为SELECT-COMPARE研究尤其关键。在该临床中，乌帕替尼成为目前唯一在所有时间点的四大RA指标缓解率均显著高于阿达木单抗的创新药物，兼具起效快、疗效好的优势，且长期随访下的整体安全性与阿达木单抗相当，未发现FDA担心的JAK相关严重毒性问题。目前，受限于第一代泛JAK抑制剂带来的黑框警告与毒性担忧，乌帕替尼在临床仅获批用于TNF后线治疗，随着其疗效及安全性在临床持续获得验证，第二代JAK1抑制剂在RA领域的临床地位有望获得持续提升。标准周SCRPvs18%41%vs27%vs28%DAIvs14%vs17%DAIvs14%vs17%vs15%ACR20vs63%ACR5045%vs29%5年事件0事件00本土JAK1抑制剂已进展至III期临床，恒瑞艾玛昔替尼进展领先。本土JAK1抑制剂研发进展顺利，其中恒瑞医药的JAK1高选择性抑制剂艾玛昔替尼于2020年开展III期研究，目前进展处于领先地位；此外，凌科药业/先声药业、福祈制药、科伦药业等企业的产品已开展II期临床研究(研发进展详见表3)。艾玛昔替尼II期数据优异。恒瑞医药于2020年在美国风湿病学会(ACR)年会上公布了艾玛昔替尼治疗RA的II期随机、双盲临床数据，该研究结果表明艾玛昔替尼兼具良好的有效性和安全性，尤其2mg、4mg、8mg剂量组的疾病症状均较安慰剂组取得显著改善、达到统计学意义；艾玛昔替尼治疗RA安全性良好，大部分不良反应轻微可控，严重80.00.00.00.00.00.00.00.080.00.00.00.00.00.00.00.0.0.0.00.0.0.0.0.0 mgQDmgQDmgQD尼mgQD人数05指标—ACR-20(主要终点).0%.7%%—ACR-50%%—ACR-70.0%.2%%DAS28-CRP＜2.6缓解率.2%%%DAS28-CRP评分较基线变化HAQ-DI评分较基线变化—不良反应发生率—严重不良反应发生率.4%—严重不良反应停药率.0%ACR信证券研究部我们选取特应性皮炎为例，分析JAK1抑制剂在国内皮肤自免市场中的现状及前景。特应性皮炎患者人群巨大，为目前自免领域增速最快的新兴蓝海领域之一。特应性皮炎(AD)是一种慢性复发性的炎症性皮肤病，患者常常具有剧烈瘙痒，严重影响生活质量。据统计，多达20%的儿童和1%-3%的成年人被这种疾病困扰。据弗若斯特沙利文统计(转引自康诺亚招股说明书)，2020年中国约有6570万AD患者，其中约50%为儿童及青少年患者，预计到2030年AD患者将增加到8170万，且其中30%为中重度患者。市场方面，2020年中国的特应性皮炎市场约为6亿美元，规模仍相对较小。近年来，度普利尤单抗、乌帕替尼等创新药已在中国陆续获批上市，弗若斯特沙利文(转引自康诺亚招股说明书)预计未来中国市场规模将快速增长，有望于2024年达到约15亿美元、在2030年达到约43亿美元，潜力巨大。49.949.951.152.253.354.355.356.257.158.058.819.119.620.120.520.921.321.722.122.522.8含预测)，14.87.25.23.933.227.523.819.5传统药物作用有限，创新药颠覆传统治疗格局。在2020年之前，针对中重度AD的治疗尚无有效的靶向治疗药物。AD发病机理复杂，涉及多个通路，传统治疗通常以皮肤保湿润肤剂为基础，加之糖皮质激素、外用钙调磷酸酶抑制剂类药物，严重时采用免疫抑制剂如环孢素、甲氨蝶呤等，以阶梯式疗法的方式治疗不同疾病进展阶段的患者。其中，长期使用糖皮质激素可能引发内分泌紊乱，导致骨质疏松、向心性肥胖等副作用，而非选择性免疫抑制剂会整体压制免疫系统，可能会引发如造血抑制、肿瘤风险的潜在风险。由于AD患者往往需要终身用药，传统疗法的副作用会严重影响患者的生活，在治疗的同时寻求更佳的靶向性与安全性迫在眉睫。自靶向IL-4α的度普利尤单抗上市以来，生物制剂为AD的治疗树立了更高的标准，度普利尤单抗也凭借优异疗效和广阔市场迅速成为当前的热门药物。治疗阶段治疗方法基础治疗健康教育，使用保湿润肤剂，寻找并避免或回避诱发因素(非特异因素、过敏原回避等)根据皮损及部位选择外用糖皮质激素(TCS)/外用钙调磷酸酶抑制剂(TCI)对症治疗，必要时口服抗组胺药治疗合并过敏症(荨麻疹、过敏性鼻炎)或止痒；对症抗感染治疗动维持治疗，窄谱紫外线(NB-UVB)或UVA1治疗住院治疗，系统用免疫抑制剂，如环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯，短期用糖重度患者皮质激素(控制急性严重顽固性皮损)，度普利尤单抗，JAK1抑制剂，UVA1或NB-UVB度普利尤单抗疗效优异，已成为新兴标准疗法。相比传统治疗的“三管齐下”疗法，度普利尤单抗带来颠覆性的疗效改善，极大提升了患者的治疗响应比例，有效遏制患者的湿疹、瘙痒等典型症状。度普利尤单抗上市后快速成为AD领域的标准疗法并纳入医保目录，成为国内乃至全球的热门药物。OLO利尤单抗mgQ2W利尤单抗mgQW利尤单抗mgQ2W利尤单抗mgQW%%.2%EASI第二代JAK1抑制剂获批上市，有效补充度普利尤单抗的未满足临床需求。度普利尤单抗已成为AD领域的明星药物，但其并非完美，据度普利尤单抗药品说明书及赛诺菲相应临床试验数据，其诸多方面有待后续创新药改进：①起效时间慢：3-7天血药浓度达峰，16周达稳态浓度；②注射给药，可能影响患者依从性；③疗效有限：度普利尤单抗引入后，疾病控制不充分比例仍高达42%；④不良反应：较高的结膜炎发生率(9.8%)和面部红斑发生率(4%-43.8%)。第二代JAK1抑制剂乌帕替尼和阿布昔替尼均已在国内外获批上市用于AD治疗，有效弥补现有的治疗起效慢、患者依从性差、疗效有限、疾病控制不充分比例高等未被满足临床需求。乌帕替尼和阿布昔替尼均头对头优于度普利尤单抗，临床潜力巨大。头对头临床试验表明，乌帕替尼和阿布昔替尼相比度普利尤单抗具有明显优效性，具有速效、强效、长效的特点，对患者头颈部、躯干、上下肢的皮损清除疗效均优于度普利尤单抗，可有效缓解患者裸露部位皮损，且起效显著快于度普利尤单抗；在血药浓度达峰速度方面，阿布昔替尼为1小时，而度普利尤单抗则需要3-7天；瘙痒和皮损缓解方面，乌帕替尼和阿布昔替尼的应答率均显著高于度普利尤单抗；此外，对度普利尤单抗应答不佳的患者，阿布昔替尼展现出显著的皮损和瘙痒改善效果。0%%0%%第1周第4第1周第4周资料来源：艾伯维公司公告，中信证券研究部注：评价指标为WPNRS评定量表)评分改善≥4分的应答率痒缓解疗效对比%%阿布昔替尼度普利尤单抗资料来源：辉瑞公司公告，中信证券研究部量表较基线改善≥4)患者比例损缓解疗效对比阿布昔替尼度普利尤单抗资料来源：辉瑞公司公告，中信证券研究部0%NRS第二代JAK1抑制剂在治疗AD的临床试验中安全性良好，未发现严重毒性隐患。安全性方面，乌帕替尼重要/三级及以上不良反应均十分少见，阿布昔替尼严重和重度不良事件发生率与安慰剂组相似。度普利尤单抗常见的结膜炎副反应发生率方面，乌帕替尼vs度普利尤单抗的试验结果为1.4%vs8.5%，而阿布昔替尼vs度普利尤单抗的试验结果为0.8%-1.3%vs6.2%；乌帕替尼和阿布昔替尼均未导致度普利尤单抗用药常见的面部红斑。利尤单抗事件000事件000000000第二代JAK1抑制剂疗效与安全性良好，临床地位有望获得突破。乌帕替尼和阿布昔替尼均展示巨大的临床潜力：有效性方面，二者均在头对头试验中展示出优于度普利尤单抗的效果，具备起效快、深度缓解、疗效持久多重优势；安全性方面，二者因第一代泛JAK抑制剂带来的黑框警告，毒性问题受到市场担忧，但临床试验中未发现二者存在严重的安全性隐患，JAK1的高选择性抑制有望带来安全性优势。未来随着临床证据的进一步充足、以及市场教育的逐渐普及，第二代JAK1抑制剂的临床地位有望持续提高。国内JAK1抑制剂进展较快，恒瑞艾玛昔替尼率先完成III期。本土JAK1抑制剂研发进展较快，恒瑞医药的艾玛昔替尼已完成III期临床，有望率先申报上市；此外，泽璟制药的杰克替尼处于III期临床阶段，凌科药业/先声药业、长森药业等企业的产品处于II期临床阶段(研发进展详见表3)。艾玛昔替尼III期数据新鲜出炉，兼具疗效与安全性。据恒瑞医药及其子公司瑞石生物公司公告，2023年3月，瑞石生物作为研究开展机构于美国皮肤病学会(AAD)年会的Late-Breaking分会场汇报艾玛昔替尼III期临床结果，该分会场是AAD年会用于报道具有突破性意义的临床研究，也是大会最受关注的环节。该研究结果表明，艾玛昔替尼8mg或4mg组均达到预设临床终点，能够显著改善中重度AD患者的临床症状，且两种剂量均具有良好的安全性，不良事件的总体发生率与安慰剂组相当，严重不良事件和导致停用研究药物的不良事件的发生率均未增加。艾玛昔替尼兼具疗效与安全性，有望快速成为AD领域内JAK1抑制剂的新主力军。尼mgQD尼4mgQD.0%%WINRS4应答率.2%反应发生率医药/瑞石生物公司公告，中信证券研究部胃肠自免领域以炎症性肠病为主，以下分析JAK1抑制剂在该市场中的现状及前景。炎症性肠病分为两大类疾病，患者人数均逐年升高。炎症性肠病(IBD)由两大类疾病组成，分别为溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。IBD具有病程复杂、鉴别诊断困难、难治患者比例高、并发症发生率高等特点，常表现为肠道炎症、组织损伤、持续的腹痛腹泻、体重减轻等症状。IBD的患病率在不同国家和地区间存在着巨大的差异，且轻度IBD未受到患者的普遍重视，存在较大未统计人群。我国IBD患者人数增速较高，据弗若斯特沙利文测算(转引自迪哲医药招股说明书)，2019年我国UC、CD患病人数分别为40.0万、13.4万人，预计2024年分别增长至58.7万、20.2万人，2030年分别增长至91.8万、28.3万人，患者人数均呈快速增长趋势。图13：中国溃疡性结肠炎患病人数规模及预测(千人)00EEEEEEEEEEEEEEEE预测)，图14：中国克罗恩病患病人数规模及预测(千人)0EEEEEEEEEEEEE生物制剂已进入标准治疗路径，在IBD领域立稳脚跟：UC：目前临床一般采用升阶梯治疗方案治疗。5-氨基水杨酸是UC患者在诱导和维持阶段的治疗基础；糖皮质激素可在前2-3个月迅速缓解症状，广泛用于中重度患者，但长期使用糖皮质激素副作用大，不能用于维持治疗；免疫抑制剂被推荐用于重度患者，但其副作用限制了作为维持用药的选择。在此基础上，近年来获批的生物制剂，如英夫利西单抗、维多珠单抗也已经纳入临床指南，用于中重度UC的治疗。CD：生物制剂结合免疫抑制治疗已跻身中重度CD的一线首选疗法，已获批的常用药物包括英夫利西单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗和维多珠单抗等。英夫利西单抗针对UC与CD均有优异疗效，为指南首位推荐药物，国内市场地位稳固。英夫利西单抗于1998年获批上市，是全球首个用于治疗IBD的生物制剂，靶点与阿达木单抗相同，均为TNF-α。TNF-α单抗的诞生大幅改善UC的疾病进程，使得CD患者的肠道粘膜愈合成为可能，在IBD领域产生颠覆性改变。整体上，阿达木单抗、英夫利西单抗、赛妥珠单抗等TNF-α单抗之间的疗效及安全性类似，但英夫利西单抗因易耐药、需静脉注射、专利已过期等问题，全球IBD市场份额已被阿达木单抗超过。在国内，英夫利西单抗具有较强先发优势，UC与CD适应症均已获批并纳入指南高级别推荐，且同类药物阿达木单抗仅获批CD、并未布局UC，因此目前英夫利西单抗地位相对稳固。5mg/kg英夫利西5mg/kg英夫利西5mg/kg英夫利西5mg/kg英夫利西5mg/kg英夫利西5mg/kg英夫利西10mg/kg英夫利西6%-可停止糖皮质激素用药的缓比例-抗mgkg10mg/kg患者百分比%.6%30周时均获得临.0%.6%.3%患者百分比%%30周时均获得临%%粘膜愈合患者百分比%.3%单抗药品说明书，中信证券研究部第二代JAK1抑制剂在IBD领域逐步落地，填补临床空白：UC领域：乌帕替尼国内外新晋获批，成为新兴的靶向疗法。乌帕替尼分别于2022年3月、2023年2月在美国和中国获批UC适应症，市场尚未充分打开，后续表现值得期待。据乌帕替尼药品说明书，从临床疗效看，在两项III期临床中，乌帕替尼在8周和52周达到主要终点，优势包括：①起效快，最早在第2周即可缓解；②缓解率高，第54周时，15mg剂量/30mg剂量组对比安慰剂组的缓解率为42%/52%vs12%，一线治疗具有优于生物制剂的潜力；③对于生物制剂耐药患者具有极佳的疗效，第54周时，15mg剂量/30mg剂量组对比安慰剂组的相应缓解率分别为41%/49%vs7%，有望填补生物制剂疗效不佳患者的临床空白。在安全性方面，乌帕替尼在UC治疗中表现极佳，严重不良反应发生率低于安慰剂组(第8周为3%vs5%，第52周为6%/7%vs13%)。45mgQDQD—所有患者%2%—生物制剂治疗失败亚组1%9%—未经治亚组4%—所有患者—生物制剂治疗失败亚组—未经治亚组糖皮质激素可停药缓解率—所有患者—生物制剂治疗失败亚组—未经治亚组9%—所有患者4%9%—生物制剂治疗失败亚组3%—未经治亚组—所有患者—生物制剂治疗失败亚组8%—未经治亚组3%—严重不良反应率—导致停药的不良反应率%CD领域：海外逐步获批，国内有望快速落地。乌帕替尼已在英国获批CD适应症，在美国、中国则均处于上市审批过程中，预计将在短期内获批落地。乌帕替尼的新药申请主要基于3项III期临床研究，U-EXCEED研究表明乌帕替尼针对生物制剂疗效不佳的患者具有较好的治疗潜力，U-EXCEL研究表明乌帕替尼可作为接续传统治疗或/及生物制剂治疗的优异二线药物，U-ENDURE研究验证了乌帕替尼用于维持治疗的疗效兼具高应答率和较强的持久性。安全性方面，12周的诱导研究中，乌帕替尼的严重不良反应发生率与安慰剂组接近，而在52周的长周期研究中，乌帕替尼的严重不良反应发生率低于安慰剂组，主要不良反应包括鼻咽炎、痤疮和贫血，整体安全性良好。优异的数据有望推动乌帕替尼在国内快速获批上市，填补CD临床的小分子靶向药空白。究类别究研究究名称者入组情况制剂应答不佳或不耐受患者至少一种疗法(传统治疗或/及者45mg45mg9%8%0%6%%6%0%率%%究类别究研究—严重感染发生率本土JAK1抑制剂已进展至III期临床，恒瑞艾玛昔替尼在UC、CD领域均进展领先。本土JAK1抑制剂研发进展顺利，其中恒瑞医药的JAK1高选择性抑制剂艾玛昔替尼的UC适应症于2021年开展III期研究，CD适应症于2022年已完成II期临床，进展在国内管线中均处于领先地位。艾玛昔替尼UC适应症II期数据优异，预计国内率先完成III期并获批。恒瑞医药作为研究开展机构于2022年12月参与发表文章《EfficacyandSafetyofIvarmacitinibinPatientsWithModerate-to-Severe,Active,UlcerativeColitis:APhaseIIStudy》(BailiChen,JieZhong,XiulingLi等)，揭示了艾玛昔替尼针对中度至重度活动性UC患者的II期临床研究数据。该项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心临床研究表明，艾玛昔替尼QD的临床应答率相比安慰剂组均有显著统计学意义；艾玛昔替尼整体安全性良好，未发现严重的安全性隐患。艾玛昔替尼有望在国产JAK1抑制剂中领先完成III期临床，凭借优异的疗效数据获批上市。mgQD尼mgBID尼4mgQD1111.3%.3%.9%%%%%.9%%%.9%发生率.9%.8%.8%反应发生率.9%.9%.9%e发挥广谱抑制作用，开拓自免新市场。如前文所述，JAK1抑制剂作用于细胞信号通路下游，具备广谱调节作用，疾病谱极为广泛，除可覆盖常见的自免领域细分赛道外，还可开拓现有生物制剂尚未打开的广泛市场，其中以斑秃较为典型，以下以斑秃为例介绍JAK1抑制剂在新开拓自免市场中的应用。斑秃为常见自免疾病之一，患病人数呈升高趋势。斑秃(AA)是一种常见的炎症性非瘢痕性脱发，归为自免疾病之一，临床表现为头皮突然发生的边界清晰的圆形斑状脱发，轻症患者大部分可自愈，约半数患者反复发作，可迁延数年或数十年；少部分患者病情严重，可累及全部头皮甚至全身被毛。斑秃人群基数较大，且受精神心理因素的影响，在如抑郁症、焦虑症患者人群有着更高的发病率，全球患病率呈升高趋势。据弗若斯特沙利文测算(转引自泽璟制药招股说明书)，2020年我中国约有381.2万AA患者，至2030年预计达464.9万人。80787674727068666462608078767472706866646260图17：中国斑秃患病人数及预测(万例)50000资料来源：弗若斯特沙利文(转引自泽璟制药招股说明书，含预测)，图18：美国斑秃患病人数及预测(万例)斑秃为公认的重大未满足临床需求，临床高度依赖激素疗法，长期无新药可用。AA素来难以治疗，传统临床疗法主要分为局部治疗和系统治疗，二者均高度依赖糖皮质激素的使用，外用激素疗法效果有限，一般仅用于轻中度AA，而系统激素疗法则存在较大的不良反应风险，不宜长期使用；除糖皮质激素疗法外，严重患者可采用免疫抑制疗法，但不良反应严重、费用较高、停药后复发率高，惠及的患者有限。AA难治的现状，与领域内缺乏靶向治疗及创新药物密切相关，患者长期面临“无药可用”局面。指南避免精神紧张，保持健康的生活方式和充足无的睡眠，均衡饮食，适当参加体育锻炼等无疗糖皮质激素丙酸氯倍他索等强效或效外用糖皮质激素AA患者可使用强效糖皮质激素乳膏封包治不良反应主要为皮肤萎缩变薄、毛细血管扩张、毛囊炎及色素减退等，停药后大部分可皮损内注射糖皮复方倍他米松注射液、脱发面积较小的稳定期成人患者，如轻度或疗法二苯基环丙烯酮(DPCP)和方酸二丁酯秃和普秃)患者，适用于病程长及其他治疗效不良反应主要为局部皮肤萎缩、毛囊炎及色素减退等，大可自行缓解。不良反应较多，主要为接触性发热和白癜风等，严重者需要不良反应主要是局部刺激和多毛，停药后可自行恢复，偶见。外用米诺地尔2%或5%米诺地尔需与其他治疗联合应用，避免单用于进展期AA。质激素急性进展期和脱发面积较大的中、重度成人统使用治疗中应注意监测药物的系统免疫抑制剂环孢素等治疗有效，但不良反应相对较多、费用相对较高及停药后复发率高等，临床不作为一线使用疫系统相关副反应及老药新用、中医辨证施治、不治疗及遮饰等JAK抑制剂攻克斑秃适应症，为领域内带来曙光，有望引领治疗格局迭代。第一代泛JAK抑制剂巴瑞替尼于2022年6月在美国获批重症斑秃适应症，2023年3月在中国获批重症斑秃适应症，在海内外均成为首个且唯一获批用于系统性治疗重度斑秃的创新靶向药物。此前，巴瑞替尼在SALT(脱发严重程度评估指标：100分表示全部脱发，0分表示没有脱发)评分≥50的重度斑秃成人患者中开展了两项随机、安慰剂对照、III期临床试验，结果表明，巴瑞替尼相比安慰剂显著改善了患者的斑秃症状，且总体安全性良好。巴瑞替尼的获批成为了斑秃领域内的里程碑事件，标志着口服系统性靶向治疗时代的来临。IIISALT评分恢复至≤20的患者百分比)won本土JAK1抑制剂在斑秃领域进展较快，泽璟制药、恒瑞医药处于领先地位。巴瑞替尼在斑秃领域取得巨大成功的同时，海内外多款JAK1也已经开展斑秃领域的治疗布局，土企业中，泽璟制药研发的泛JAK抑制剂杰克替尼、恒瑞医药的高选择性JAK1抑制剂艾玛昔替尼已进入III期临床，在国内进展领先 (研发进展详见表3)。杰克替尼II期数据优异，提示巨大市场潜力。泽璟制药于2021年在欧洲皮肤病与性病学会(EADV)年会披露杰克替尼治疗重症斑秃的II期临床结果，整体疗效显著，耐受性和安全性良好。在治疗第24周，50mgBID、150mgQD和200mgQD三组的有效率 (SALT评分较基线降低达50%及以上，SALT50)分别为59.2%、63.3%和60.0%，各剂量组的耐受性和安全性良好。目前国内斑秃市场尚未发掘，存在巨大未满足市场需求，位列第一梯队的国产JAK靶向制剂有望在上市后获得高速放量。IDD200mgQDT24周疗效评价).7%—整体安全性不良事件(TEAE)，其中中性粒细胞减少(21.6%)、上呼吸道感染(18.0%)和头晕(17.1%)司公告，中信证券研究部▍行业前景：商业化潜力巨大，多项优势逐渐展现伴随黑框警告，安全性担忧已成为JAK1抑制剂市场发展的最大瓶颈。黑框警告(BlackBoxWarning)是美国食品和药物管理局(FDA)要求指定药品在处方药标签及相关文献中特别标注的提醒，是上市后药品受到的最严重警告。黑框警告的出现，往往提醒临床医生和患者，服用该药物伴随着巨大的不良反应风险。目前，绝大多数JAK1抑制剂均伴随着黑框警告，导致其在临床的使用普遍受限、难以成为医生开具处方的首要选择，也严重阻碍了JAK1抑制剂市场的扩容速度。JAK1抑制剂的黑框警告源于第一代泛JAK1抑制剂托法替布的上市后安全性研究。托法替布为第一代泛JAK抑制剂的先行者，一度被市场寄予厚望，冲击TNF制剂成为自免领域的一线基石药物。但2019年以来，其报道的安全性问题逐渐被市场重视，并开始受到黑框警告；2021年9月，托法替布开展的长达六年的安全性研究(ORALSurveillance研究)宣告失败，该研究表明，托法替布在RA患者中相比TNF制剂展现了更高的患者心血管风险和肿瘤风险，最终导致其安全性方面的隐患受到更高程度重视。表24：托法替布大型安全性临床试验(ORALSurveillance研究)结果布D布%3%1%2%安全性 不良反应安全性反应%不良反应导致持药不良反应导致暂染%.7%资料来源：《CardiovascularandCancerRiskwithTofacitinibinRheumatoidArthritis》(2022年，StevenRDeepakLBhattTedRMikuls第二代高选择JAK1抑制剂的黑框警告为第一代泛JAK抑制剂引起，并非其本身的安全性数据所致。托法替布在ORALSurveillance研究遭遇重挫，引发市场针对JAK1抑制剂的普遍担忧。ORALSurveillance研究的开展时间长达6年、纳入的患者规模巨大，而其他的JAK1抑制剂尚未获得类似临床试验的成熟数据。考虑到JAK1抑制剂适应症范围广泛、涉及患者规模巨大，FDA出于审慎原则，认为乌帕替尼和巴瑞替尼的机理类似托法替布，判定在其取得充分的安全性数据前，同样给予黑框警告。至此，尽管目前大部分JAK1抑制剂并未在临床中暴露严重的安全性问题，但均具有心血管风险、肿瘤、血栓和死亡等方面的黑框警告。目前的临床数据表明第二代JAK1抑制剂在安全性方面取得突破，后续临床证据值得持续关注。第一代泛JAK抑制剂的安全性问题很大程度归因于其对各个JAK亚型靶点的广谱结合，如JAK2的错误抑制可导致血小板减少和贫血、JAK3的错误抑制可引发免疫缺陷及感染。第二代的JAK1抑制剂普遍具有高选择性，安全性大幅优于第一代泛JAK抑制剂。以典型第二代JAK1抑制剂乌帕替尼为例，现有的临床数据表明，其在RA、AD、UC等领域的I