高血压与肾脏疾病

高血压与肾脏疾病第一页，共63页。肾实质性高血压又能通过下列机制进一步损伤肾脏，形成恶性循环—两者都最终致成肾小球硬化、肾小管萎缩及肾间质纤维化高血压与肾脏的相互作用导致肾小球前小动脉硬化，肾小球缺血导致肾小球内高压、高灌注、高滤过第二页，共63页。良性小动脉性肾硬化症(BANS)概念 由良性高血压导致的肾血管及肾实质疾病即为良性小动脉性肾硬化症（benignarteriolarnephrosclerosis,BANS）发病率欧美国家的终末肾衰竭病人中，约25%为BANS，是仅次于糖尿病的第二位疾病，我国发病率也在逐年增加第三页，共63页。BANS的病理表现肾脏小动脉病变—高血压约5～10年出现入球小动脉壁玻璃样变小叶间动脉及弓状动脉壁肌内膜肥厚血管腔狭窄，供血减少第四页，共63页。肾小球缺血皱缩、硬化+代偿肥大肾小管变性、萎缩+代偿肥大肾间质纤维化BANS的病理表现肾实质病变肾脏外观呈细颗粒状的萎缩肾第五页，共63页。BANS的临床表现较长期（10~15年）高血压肾小管浓缩功能差出现早：夜尿多，尿渗透压及比重低尿化验轻度异常：轻度蛋白尿，少许红细胞及管型晚期出现肾小球功能减退：CCr,SCr常伴高血压视网膜动脉硬化及高血压心、脑并发症第六页，共63页。预防BANS发生的措施血压正常编高者（135/85mmHg）——高2倍高血压III级（180~209/110~119mmHg）或高血压IV级（>210/120mmHg）——高12倍血压多高就应开始治疗？与血压正常者（120/80mmHg）比较发生终末肾衰危险性（MRFIT,1992）从血压正常偏高者起即应进行降血压治疗第七页，共63页。平均动脉压应降达100mmHg以下,收缩压应降达140mmHg以下对易发病人群(糖尿病、高脂血症、高尿酸血症)血压需降得更低预防BANS发生的措施血压应该降低到什么程度？第八页，共63页。应该选取用什么样的降压药?—能够减低血管阻力的降压药CCB、ACEI、AT1RA、受体阻滞剂、受体阻滞剂均减低血管阻力噻嗪类利尿药具双向作用预防BANS发生的措施第九页，共63页。BANS发生后的治疗可参考肾实质性高血压的治疗方案进行治疗（详见后余）第十页，共63页。恶性小动脉性肾硬化症(MANS）概念血压急剧升高舒张压超过130mmHg，眼底呈III级（出血、渗出）或IV级（视神经乳头水肿）病变，即为恶性高血压由恶性高血压导致我肾血管及肾实质疾病即为恶性小动脉性肾硬化症（malignantarteriolarnephroselerosis,MANS）第十一页，共63页。多数恶性高血压发生于中、重度良性高血压基础上，发生率约为1%~4%，但是少数也能发生于正常血压者约63%~90%的恶性高血压病人，将累及肾脏出现MANS发病率恶性小动脉性肾硬化症(MANS）第十二页，共63页。MANS的病理表现入球小动脉至弓状动脉血管壁纤维素样坏死小叶间动脉、弓状动脉肌内膜增厚（洋葱皮样断面）肾脏小动脉病变类似病变亦可发生于体内其它脏器中第十三页，共63页。部分肾小球 节段性纤维素坏死、 小血栓及新月体形成部分肾小球 缺血性皱缩迅速发生 肾小球硬化、肾小管萎缩 及肾间质纤维化MANS的病理表现肾实质病变肾脏外观呈蚤咬状出血的大肾第十四页，共63页。血压急剧升高，舒张压>130mmHg眼底出血、渗出（III期）及视神经乳头水肿（IV期）出现严重心、脑损害血浆肾素-血管紧张素-醛固酮水平增高MANS的临床表现全身表现第十五页，共63页。蛋白尿（约1/3病人出现大量蛋白尿）血尿（约1/5病人呈肉眼血尿）血细胞尿（约1/2病人）及管型尿（颗粒管型及红细胞管型等）肾功能迅速坏转，常呈少尿性急性肾衰MANS的临床表现全身表现脑血管意外、急性肺水肿及终末肾衰为主要死因第十六页，共63页。预防MANS发生的措施积极治疗良性高血压、以免病情恶化，继发恶性高血压恶性高血压一旦发生，即应积极降压，以期减少恶性小动脉性肾硬化症发生第十七页，共63页。恶性高血压的治疗血管扩张药：硝普钠、硝酸甘油、拉贝洛尔及受体阻断剂：柳胺苄心定血管紧张素转换酶抑制剂：依拉普利，洛汀新先静脉给药，以迅速降血压，保护靶器官头2~3小时使MAP下降25%，或DBp下降达

100~110mmHg，12~36小时内DBp逐步下降90mmHg第十八页，共63页。当肾脏受损出现水钠潴留时，应加服利尿剂协助降压恶性高血压的治疗以后逐步必变口服降压药，其中受体阻断剂及ACEI很重要，为有效控制血压可多种药配伍第十九页，共63页。利尿药：GFR<25ml/min时，不宜用保钾利尿药及噻嗪类利尿药，袢利尿剂应加量降压药：主要经肾排泄者应相应减药量恶性高血压的治疗肾脏受损时，要根据肾脏功能状态调节药物第二十页，共63页。针对MANS的处理积极治疗恶性高血压即有可能减少MANS发生或减轻其病情当MANS病人已发生肾衰竭时，即应按急性肾衰竭透析指征给予透析能被透析较多清除的降压药，在病人透析时应予相应补充第二十一页，共63页。肾实质性高血压约5%~10%的高血压为肾实质性高血压，在继发性高血压中肾实质性高血压占首位约50%~60%的增生性肾小球肾炎,多囊肾,梗阻性肾病,糖尿病肾病病人,及80%~90%的慢性肾衰竭病人，并发高血压发病率第二十二页，共63页。与原发性高血压比较更易发展成恶性高血压（约为2倍）肾实质性高血压的临床特点多为轻、中度高血压，相当数当数为重度高血压（尤其终末肾脏衰竭病人）长期未被控制的肾实质性高血压不但能引起心、脑并发症，而且对肾脏本身有严重危害与同等水平的原发性高血压比较，眼底病变更重，心血管并发症更易发生第二十三页，共63页。肾性高血压的治疗

第二十四页，共63页。

一、开始调整生活方式

对所有患者包括需要药物治疗者，任何情况下改善生活方式都是有益的：

1戒烟；2减轻体重；3减少饮酒量；4减少食盐摄入；5增加体力活动。第二十五页，共63页。高血压的治疗原则联合用药早期治疗B受体阻滞剂非一线用药（B受体阻滞剂增加糖尿病的发病率）选择对靶器官损害少的降压药应用他丁类的降脂药（ARB+CCB+他丁类的降脂药第二十六页，共63页。药物治疗的一般原则

1、低剂量（最低治疗量）单用。2、合理联合用药。

3、优先考虑长效药物，以利24小

时平稳降压。

4、更好保护靶器官。

第二十七页，共63页。如何选用降压药

能有效地保护肾脏

第二十八页，共63页。肾实质高血压降压目标值

尿蛋白≥1克/日时，平均动脉压(MAP)应控制达

92mmHg（125/75mmHg）以下；

尿蛋白<1克/日时，

MAP应控制达97mmHg（130/80mmHg）以下。其中收缩压（及脉压）降低更重要

对并发冠心病的肾实质性高血压患者也安全对并发脑卒中的肾实质性高血压患者安全否？“肾脏病改变饮食研究”（MDRD）美国1994～1997第二十九页，共63页。肾实质高血压降压药物选择

要能有效降低血压！

常首选长效降压药

常需多种降压药配伍应用——如果不能将血压降达目标值，即不能有效保护靶器官第三十页，共63页。肾实质高血压降压药物选择

要尽少影响糖、脂及嘌呤代谢！

肾实质性高血压病人常需终身服药，

当他们伴有高脂血症、高尿酸血症或代谢紊乱时，应十分注意降压药对这些代谢的影响第三十一页，共63页。降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响降压药种类血脂血糖血尿酸利尿药

血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂*β受体阻滞剂α受体阻滞剂

注

钙通道阻滞剂对上述代谢无影响第三十二页，共63页。肾实质高血压降压药物选择

要能最有效地保护肾脏！

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB)

钙通道阻滞剂（CCB）其它降血压药物第三十三页，共63页。血管紧张素转换酶抑制剂治疗适应证：

降低系统高血压减少尿蛋白排除延缓肾功能损害进展第三十四页，共63页。肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾素血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡACE非ACE动脉收缩交感兴奋醛固酮↑阻力容积第三十五页，共63页。第三十六页，共63页。血管紧张素转换酶抑制剂作用机理：能有效的降低肾小球内高压

降低系统高血压→降低球内高压（间

接作用）

扩张出球小动脉＞扩张入球小动脉

→降低球内高压（直接作用）

第三十七页，共63页。ACEI致出球小动脉扩张，从而降低球内高压、高灌注及高滤过（“三高”）球内压出球小A扩张入球小动脉毛细血管袢肾小囊出球小动脉尿蛋白第三十八页，共63页。血管紧张素转换酶抑制剂作用机理：改善肾小球滤过膜选择通透性

AⅡ能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性

ACEI阻断了AⅡ生成，故能减少尿蛋白、尤其大分子蛋白滤过第三十九页，共63页。血管紧张素转换酶抑制剂作用机理：减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积

AⅡ刺激肾小球细胞增多ECM产生

AⅡ刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成→纤溶酶原激活剂tPA被抑制→

纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMP）产生减少→

ECM降解减少

--ACEI阻断了AⅡ的上述致病作用，减少ECM蓄积第四十页，共63页。降低肾小球内“三高”间接效应直接效应改善肾小球滤过膜选择通透性减少细胞外基质蓄积

治疗机制：血压依赖非血压依赖肾小球血液动力学效应非肾小球血液动力学效应血管紧张素转换酶抑制剂第四十一页，共63页。血管紧张素转换酶抑制剂

①减低肾小球内“三高”②改善肾小球滤过膜选择通透性③减少细胞外基质蓄积减少尿蛋白排泄延缓肾损害进展第四十二页，共63页。血管紧张素转换酶抑制剂

用药注意事项：

SCr＜3mg/dl时可用ACEI治疗，但是需注意如下副作用：

①引起高钾血症②血清肌酐（SCr）上升两种情况：

----前者为正常反应，后者提示肾脏缺血

SCr升高幅度＜30％，常发生用药头2月内SCr升高幅度＞30∼50％第四十三页，共63页。血管紧张素转换酶抑制剂

肾缺血的常见病因：过度利尿，腹泻呕吐→脱水肾病综合征→有效血容量不足严重左心衰竭→心搏出量减少非甾类消炎药→入球小动脉收缩肾动脉粥样硬化→肾血流灌注减少第四十四页，共63页。血管紧张素转换酶抑制剂

肾缺血导致

SCr异常增高的处理：暂停用ACEI，纠正肾缺血

肾缺血被纠正

肾缺血不能纠正

再用ACEI禁用ACEI第四十五页，共63页。

血管紧张素转换酶抑制剂用ACEI监测SCr（1-2W)SCr无变化调节ACEI剂量使血压达标继续用ACEI监测SCrSCr上升<30%SCr上升>50%血压已达标继续用ACEI监测SCr血压未达标加其它降压药使血压达标检查有无肾缺血停用ACEIArchInternMed,2000,160:685-693第四十六页，共63页。血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂

ARB在治疗高血压上可能有ACEI疗效，还可能比ACEI有如下优点：

①不抑制ACE，无刺激咳嗽副作用

②疗效不受AⅡ非ACE催化生成的影响

③疗效不受ACE基因多态性影响

④促进AⅡ与AT2受体结合发挥效应第四十七页，共63页。血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂肾脏局部作用上，ARB与ACEI可能有如下不同：

①扩张出、入球小动脉强度的差异，ARB不如ACEI明显（AT1受体密度学说，缓激肽学说）

②肾脏贮钾作用

ARB

比

ACEI轻（前列腺素作用）第四十八页，共63页。血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂

在对抗细胞外基质（ECM）蓄积上，ARB与ACEI可能有如下不同：

ACEIARBAⅡ刺激ECM生成阻断阻断

AⅡ抑制ECM降解阻断无效（AⅡ在氨肽酶作用下转变为A

Ⅳ,然后与血管内皮细胞上A

Ⅳ受体结合刺激PAI-1合成）第四十九页，共63页。血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂

药物作用

ACEIARB高血压

↓↓↓↓入球小动脉阻力↓↓出球小动脉阻力↓↓↓↓↓肾小球滤过率↓↓↓尿蛋白

↓↓↓↓第五十页，共63页。血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂药物作用

ACEIARB血尿酸

–↓↓*血清钾

↑↑↑RI时调节剂量多数是否HD时调节剂量多数是否注*仅氯沙坦有此作用第五十一页，共63页。钙通道阻滞剂有关双氢吡啶类CCB保护肾脏作用的争论：

降低系统高血压→降低肾小球内高压扩张入球小动脉＞扩张出球小动脉→增加肾小球内高压第五十二页，共63页。钙通道阻滞剂

---

有无保护作用关键是能否将血压降达目标值

如能将血压控制达目标值

即能有效保护肾脏

第五十三页，共63页。双氢吡啶CCB的血压非依赖性肾脏保护作用

减少肾脏肥大

调节系膜大分子转运减少生长因子的促有丝分裂作用减少自由基的形成

增加一氧化氮生成抑制血小板聚集

降低残余肾脏的代谢活性

改善尿毒症性肾钙质沉着钙通道阻滞剂第五十四页，共63页。钙通道阻滞剂肾小球损伤与毛细血管压力和血管壁张力有关血管壁张力由肾小球（PGC）

和血管半径（RGC）决定

肾脏肥大肾小球毛细血管半径

血管壁张力第五十五页，共63页。

用Northernblot,Westernblot或酶谱法检查了五种CCBs对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用

结论:CCBs能抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原合成CCBs能增强MMPCCBs能抑制TIMP——所以，CCBs具有抑制细胞外基质蓄积作用Michaeletal.ProcNatlAcadSciUSA1996；93：5478～82钙通道阻滞剂第五十六页，共63页。当应用ACEI/ARB后血压仍不能控制达标时，方才配伍应用双氢吡啶CCB

增强降血压治疗效果

更有效延缓肾损害进展