2023重症新冠合并感染的临床流行病学（完整版）

2023重症新冠合并感染的临床流行病学（完整版）一、 新冠VS感染从2019年末我们开始接触COVID-19到现在，陆续有COVID-19合并感染的研究见诸于报道。2020年初，就有学者提出"新冠合并感染”的概念,当时提岀的感染分为两类，一类是早期出现的感染，另一类是晚期岀现的感染，演变到现在可以总结为"共感染"和"继发感染"这两个概念［1,2］。多数文献中将"共感染"定义为入院48h内合并的感染继发感染为入院48h后合并的感染。新冠患者为什么容易合并感染呢？COVID-19可直接引起淋巴细胞减少，而重型和危重型COVID-19患者会使用大量激素和免疫抑制剂，使免疫功能进一步受到抑制，患者更容易获得感染。也有学者提出新的理念，即肺的微生物组。人体正常的肺有一组固定的微生物群，但在新冠病毒感染后又有其他细菌、病毒、真菌参与其中，人体内的微生物组也在不断变化，这种变化会出现两种结果,一种是一旦合并其他病原体感染后，后续的诊断和治疗将面临巨大挑战；另一种是当新冠病毒与其他病原体感染后，病原体之间相互作用，会引起肺的免疫失调和病情加重。二、 新冠VS共感染2020年初国内外均面临着新冠疫情的暴发，在初期总结了很多关于共感染继发感染的数据，但由于当时医疗挤兑比较严重，完善病原学检查的患者数量很少。2020年发表的一项系统评价和荟萃分析纳入了30项研究共3834例COVID-19住院患者，其中77%是来自中国的数据，其他数据来自美国、西班牙、新加坡和泰国。分析发现，细菌共感染占7%,而ICU中细菌共感染占14%;病毒感染占3%,真菌感染也有3个研究报道[3]。在所有患者中，细菌共感染的发生率并不太高(<4%),但ICU患者细菌共感染的发生率很高，将近20%[4]o前述荟萃分析纳入的数据大部分来自于中国，细菌共感染的病原体包括肺炎支原体肺炎、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、粘质沙雷菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、屎肠球菌。另外一项研究纳入了132例共感染病例,包括血瀰口肺部感染，其中最主要的病原体是金葡菌。这也提示了国内和国外细菌共感染病原体的差别，总体来看，细菌共感染符合社区获得性肺炎的病原谱。2022年12月至2023年2月我中心共收治123例重症COVID-19患者，入院48h内均行气管镜检查，并送检BALFmNGS检测，结果发现，在收治的患者中，细菌共感染发生率达22%,病原体主要为链球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、MRSA,曲霉共感染发生率为17.9%;另外，免疫抑制宿主发现CMV和PCP的共感染。人体感染新冠病毒后，前期是病毒复制阶段，之后进入免疫应答阶段，如果患者能够恢复，则病情好转康复，但在起病7~10d岀现炎症风暴，可能会进展为重症。目前已有大量循证医学证据证实，给予COVID-19患者早期抗炎治疗可以改善预后。但是共感染会影响抗炎强度的选择和抗炎方案的制订。因此，重症COVID-19患者入院后应尽快完善BALF及血病原学检查,判断细菌感染可采用mNGS、培养、PCR等方法，真菌感染则借助于GM试验、涂片、mNGS检测，病毒感染则通过PCR进行判断。若无明确共感染证据，及时启动抗炎治疗。三、新冠VS继发感染1-新冠继发感染的危险因素2020年意大利米兰一项单中心研究纳入了731例在院COVID-19患者(包括普通型、重型和危重型),结果发现这些患者继发感染的发生率为9.3%，其中，血流感染的发生率为7.9%，下呼吸道感染的发生率为3%;出现继发感染的中位时间为12d(8.5~16.5d);使用免疫调节药物的患者岀现继发感染的中位时间为9d(7~17d\亚组分析显示，基线淋巴细胞低(<0.7x109/L)或基线氧合指数低(<200mmHg),更容易出现继发感染⑸。2020年国内一项多中心研究纳入上海、湖北武汉、安徽铜陵三个城市共476例COVID-19患者，比较患者之间的临床特征、实验室检查、影像学和治疗情况。根据症状严重程度、胸部CT显示的受累情况、氧合指数下降及呼吸支持情况分为四组，结果发现，患者病情越重，越容易出现继发感染［6］。2020年上海华山医院开展的一项研究纳入38例重型和危重型COVID-19患者，大部分为气管插管和气管切开，其中57.89%(22/38)的患者出现了继发感染，多因素分析发现，有创机械通气是继发感染的高危因素，并且发生继发感染的患者住院时间明显延长，而且预后不良[7]。文献报道,所有住院患者继发细菌感染发生率为3.7%~21.9%,重症C0VID-19继发感染发生率为38.6%~47.5%,继发细菌感染的高危因素包括使用免疫调节药物、机械通气、基线淋巴细胞计数偏低、急性肾损伤使用CRRT等⑷。2.新冠继发感染的病原学有学者总结了继发感染的病原谱，该综述文章共纳入28项观察性研究5047例COVID-19住院患者（包括ICU和非ICU患者）,总体继发细菌感染16%其中铜绿假单胞菌感染占21.1%肺炎克雷伯菌感染占17.2%,金黄色葡萄球菌感染占13.5%，大肠杆菌感染占10.4%，嗜麦芽窄食单胞菌感染占3.1%;继发真菌感染6.3%,其中烟曲霉感染最常见，PJP仅有个案报道。继发感染发生的中位时间为入院10d和入ICU9d[8]e实际上，继发感染即为院内感染，尤其是重型和危重型COVID-19患者，临床应结合不同ICU或不同中心的流行病学情况进行分析。在我中心2022年12月至2023年2月收治的123例重症COVID-19患者中，入院48h完善气管镜和BALF检测,在入院第5~8天根据患者病情复查气管镜和BALFO结果发现继发感染的发生率高达40.3%,主要病原体为CRAB、纹带棒杆菌、克雷伯菌、大肠埃希菌、假单胞菌、MRSA。此夕卜，继发曲霉感染占13%。四、新冠合并真菌感染COVID-19合并侵袭性曲霉病(IA)并不少见。C0VID-19合并肺曲霉病(CAPA)病例在2020年早期首先在中国被报道,随后在不同地区疫情集中暴发期间相继被报道不同国家ICU患者CAPA的发病率有所不同［9］。另有研究发现侵入性机械通气患者CAPA发病率为4.9%,死亡率高达61.6%。COVID-19合并毛霉病(CAM)在印度2021年早期的第二波疫情中获得关注。两种严重的继发真菌感染均伴随高死亡率和不良预后［9］。2021年5月印度报道超过1500例CAM病例，宣布COVID-19合并毛霉病的流行。同年7月印度报道2826例鼻-眼眶-中枢毛霉病病例，超过45000人罹患CAM。同年12月印度的研究显示COVID・19住院患者中CAM发病率为0.27%［9］。为什么COVID-19患者容易合并侵袭性真菌感染？可能与下列因素有关［10］:①患者因素，包括糖尿病、免疫抑制宿主、高龄等因素；②环境因素,如ICU住院、留置导管、广谱抗生素的使用、免疫调节治疗等；③病毒因素,新冠病毒破坏能力强，损伤肠和肺上皮细胞，造成屏障破坏，肠道菌群移位；此外,病毒感染还会导致炎症反应失调，淋巴细胞减少，免疫细胞功能耗尽。这些因素都使COVID-19患者更易合并侵袭性真菌感染。关于COVID・19继发侵袭性念珠菌病的报道并不少见，其易患因素包括：病毒侵袭导致肠道屏障破坏，使病原体移位；血液内管路(深静脉置管、PICC）相关血流感染,以及各种免疫调节药物使用等。C0VID-19继发念珠菌感染的发病时间为入院平均7天，发病率为0.03%-10%,病死率＞50%;血清G试验、血培养、宏基因组等均可用于协助诊断。COVID-19继发侵袭性曲霉菌病也有报道,其发生与曲霉感染的危险因素有关，例如实体器官移植、造血干细胞移植、粒细胞缺乏、原发或继发免疫缺陷、使用免疫抑制剂等。COVID-19继发曲霉感染的发病率为1.7%~34.4%,病死率高。需要注意的是,我们在临床接诊的患者以及文献报道的COVID-19合并曲霉感染患者,并没有典型的临床表现（包括影像学表现），早期很难发现，因此对病原体的识别是重点，GM试验、培养、宏基因组等有助于协助诊断，尤其是BALFGM试验，对于明确诊断甚为重要。我中心统计的132例COVID-19中有2例合并毛霉感染。90%的关于COVID-19合并毛霉感染的报道来自印度。印度是糖尿病大国,人群的血糖控制较差，经济欠发达，且当地环境潮湿闷热,病原体更容易繁殖,所以印度COVID-19合并毛霉感染的报道较多,但文献报道的患病率也仅为0.27%。COVID-19合并毛霉感染的危险因素主要包括血糖控制差、糖尿病酮症酸中毒、糖皮质激素的使用、新冠病毒对免疫功能的影响等[11]o毛霉的侵袭力和播散性很强,患者通常预后不良。目前有关COVID-19合并肺泡子菌感染的文献多为个案报道，通过这些文献报道总结新冠合并肺孑包子菌感染可以分为三类,分别为气道内定植、再感染、合并感染。定植是指肺孑包子菌在气道内的量较少,患者主要临床表现仍以C0VID-19为主，对肺孑包子菌不进行干预,患者临床结局好转，考虑为肺孑包子菌在气道内定植。再感染是指经过前期治疗，C0VID-19病情好转甚至已经出院,但后续患者再次出现急性感染状态，此时考虑继发肺孑包子菌感染。这种情况很难与C0VID-19相鉴别。所以早期识别病原体极为重要。当C0VID-19合并肺孑包子菌感染时，肺泡子菌的载量会很高，通过临床资料难以鉴别是否合并该感染，常发生于免疫抑制宿主［12］。通常合并肺孑包子菌感染引起的重症肺炎患者预后差。五、新冠合并病毒感染新冠合并病毒感染需要识别是入院48h内合并的病毒感染，还是社区来源的病毒，如呼吸道合胞病毒、流感病毒、鼻病毒等。对于基础免疫受损宿主，要注意其病毒来源，尤其是CMV感染。我们在治疗C0VID-19患者过程中，监测病原学变化时发现有相当_部分患者最后在BALF中找到了HSV-1。这也使我们困惑，该病毒为什么会出现？前期入院时没有但后续出现了，是否需要干预?新冠病毒本身会引起IFN-1减少,而且还会导致大量免疫细胞的消耗,因此出现先天免疫和适应性免疫都下降；对于一些肥胖或〃大脖子〃表现的患者，本身就可以引起IL-6和IFN-1的下调。此外,对于重型和危重型C0VID-19患者，会使用大量激素和免疫制剂，尤其在疾病初期。在上述因素的共同作用下，患者的免疫状态下降，对病毒的防御能力减低,导致HSV-1再激活。文献报道有超过40%的患者会出现HSV-1的再激活，25%有创机械通气的COVID-19患者岀现下呼吸道HSV-1再激活，30%重症COVID-19患者出现HSV-1血症，其中62%出现HSV-1感染症状［13］。CMV感染在免疫抑制宿主中很容易出现，我们接诊的患者中有大部分是肾移植术后患者，其中肾移植1年后合并CMV感染的患者相对较多，这些患者抗病毒治疗后病毒载量有一过性下降，但停药后一段时间病毒会再复制。一项多中心观察性研究纳入了493例ICU患者，结果发现血CMV阳性率高达24%其中34.1%患者接受更昔洛韦治疗。文献总结的血CMV感染的高危因素包括继发细菌感染、有创机械通气、血小板计数和SAPSII评分［14］。六、小结重症COVID・19共感染发生率高,早期应完善BALF及血病原学,指导抗炎策略制订。重症患者入ICU第5~8天应根据病情复查BALF、血等的病原学，及时判断继发感染，根据情况下调/停止抗炎治疗。基础淋巴细胞计数偏低、中重度ARDS及IPPV患者，应警惕继发感染。在发病过程中,尤其要注意识别哪些患者有继发真菌感染的高危因素，必要情况下早期予以预防性抗真菌治疗。对于共感染、继发感染，应注意选择能快速、准确识别病原体的诊断方法(mNGS、PCR、培养、涂片、GM试验等)，早期进行诊断。参考文献HoqueMN,AkterS,MishuID,etal.Microbialco-infectionsinCOVID-19:Associatedmicrobiotaandunderlyingmechanismsofpathogenesis[J].MicrobPathog,2021,156:104941.RipaM,GalliL,PoliA,etal.SecondaryinfectionsinpatientshospitalizedwithCOVID-19:incidenceandpredictivefactors[J].ClinMicrobiolInfect,2021,27⑶:451-457.LansburyL,LimB,BaskaranV,etal.Co-infectionsinpeoplewithCOVID-19:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JInfect,2020,81(2):266-275.WestbladeLF,SimonMS,SatlinMJ.BacterialCoinfectionsinCoronavirusDisease2019[J].TrendsMicrobiol,2021,29(10):930-941.treatment,andoutcomes[J].NewMicrobiol,2021,44(2):71-83.treatment,andoutcomes[J].Ne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