11缺血-再灌注损伤

患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h急诊入院。查体：血压65/40mmHg，意识淡漠，心率37次/min，律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电图示Ⅲ度房室传导阻滞,右室心肌梗死。给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等扩冠治疗。于上午10时用尿激酶静脉溶栓。10时40分出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，至11时20分反复发生室性心动过速、室颤，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。冠状动脉造影证实：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。ClinicalExample

疑问：为什么在溶栓后出现严重的心律失常?

缺血-再灌注损伤Ischemia-reperfusioninjury第十二章1955年Sewel结扎狗冠状动脉解除结扎后,部分狗因室颤而死亡40分钟1967年，Bulkley和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。1960年，Jennings首次提出心肌的缺血再灌注损伤。

实验:

失血性休克大鼠BP30~40mmHg维持1小时回输丢失的血液2小时死亡率??维持3小时组织缺血恢复血供和灌流组织器官功能障碍和结构损伤加重Concept第一节IRI的原因及条件一、原因

全身循环障碍后恢复血供

某一血管再通如严重休克治疗后、心脑肺复苏等。

组织器官缺血后血流恢复如器官移植、断肢再植以及挤压伤后。如冠脉搭桥术、溶栓疗法等。经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）第二节IRI的发生机制一、自由基的作用二、钙超载三、白细胞的作用（一）自由基的概念和分类一、自由基的作用

自由基(freeradical)是外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团或分子的总称。

由氧诱发的自由基称为氧自由基(oxygenfreeradical，OFR)

。氧自由基超氧阴离子：O2·、羟自由基：OH·

活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)指化学性质活泼的含氧化合物，包括氧自由基和非自由基的物质，如单线态氧(1O2)及过氧化氢(H2O2)。氧自由基的生成e-e-酸脂性自由基

指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物。多聚不饱和脂肪酸氧自由基烷自由基L·烷氧自由基LO·烷过氧自由基LOO·其他Cl·

、CH3·

、NO·（二）IRI时自由基生成增多的机制黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤脱氢酶（XD）以NAD+为电子受体以O2为电子受体XD和XO存在毛细血管内皮细胞内。80％

～90％10％~20%黄嘌呤氧化酶（XO）

是在多种病因作用下凝血过程被激活，广泛微血栓形成，同时继发激活纤维蛋白溶解过程，以出血为主要特征的临床综合征。

XDXO正常

81％19％缺血1h66％34％

2h54％46％

3h39％61％钙泵失灵胞内Ca2+中性粒细胞聚集及激活PMN在呼吸爆发(respiratoryburst)时大量摄取氧，在NADPH、NADH氧化酶作用下产生氧自由基。线粒体功能受损钙沉积引起功能损伤，细胞色素氧化酶系统功能失调，O2接受1~3个电子，生成氧自由基。儿茶酚胺增加和氧化缺血缺氧→交感兴奋→儿茶酚胺↑→再灌注时，氧化产生自由基。自由基清除能力下降清除自由基的酶低分子抗氧化剂谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)：清除H2O2过氧化氢酶(CAT)：清除H2O2超氧化物歧化酶(SOD)：歧化O2·，生成H2O2VitE、VitC：清除O2·、1O2VitA：清除1O2GSH、NADPH：清除H2O2铜蓝蛋白(ceruloplasmin)：抑制OH·生成

缺血缺氧时细胞中抗氧化酶活性降低；再灌流时，自由基大量产生，抗氧化酶类和抗氧化剂被消耗，导致自由基增多。（三）自由基的损伤作用膜脂质过氧化蛋白质功能抑制核酸及染色体破坏二、钙超载（一）概念

细胞内Ca2+主要存在线粒体和肌浆网，胞浆游离钙低于0.1mol/L。钙超载(calciumoverload)是指细胞内Ca2+含量异常增多，钙超载可导致组织细胞严重的结构损伤。Ca2+Ca2+Na+ATPADP＋Pi细胞钙的转运和平衡钙泵Na+/Ca2+交换子正向交换Ca2+Ca2+Na+H+Ca2+（二）

钙超载的发生机制Na+/Ca2+交换子反向交换1.Na+/Ca2+交换异常;2.膜通透性增加ATP（二）

钙超载的发生机制3.儿茶酚胺致PKC激活aGqPLCNa+Ca2+Na+H+PIP2DGIP3肌浆网PKCCa2+[Ca2+]i↑IP3R（三）

钙超载的损伤作用细胞膜损伤激活磷脂酶，使膜磷脂降解线粒体功能障碍线粒体内磷酸钙沉积，ATP生成↓线粒体肌浆网损伤刺激胞浆Ca2+↑ATP酶ATP↓蛋白酶膜和骨架蛋白破坏核酸内切酶染色体损伤激活各种钙依赖性蛋白酶黄嘌呤氧化酶生成↑引起心律失常

钙超载时的一过性钙内流可导致心肌纤维过度收缩；心肌细胞动作电位去极化、复极化异常，易引起快速性心律失常，如室颤。三、白细胞的作用（一）

白细胞增多的机制膜磷脂粘附分子(adhesionmolecule)趋化因子(Chemokine)selectinsintegrins膜磷脂降解（二）

白细胞的损伤作用微血管损伤微血管内血液流变学改变：细胞嵌顿，

无复流现象(no-reflowphenomenon)微血管口径改变：释放内皮素等缩血管物质微血管通透性增加：血液浓缩细胞损伤释放自由基、炎症介质、溶酶体酶IRI的主要发病机制再灌注中性粒细胞激活无复流促炎因子↑自由基↑钙超载细胞膜损伤缺血Na+-Ca2+交换异常蛋白质、核酸破坏第三节机体功能、代谢变化一、心脏的变化

再灌注性心律失常

心功能变化

心肌舒缩功能降低心肌顿抑（myocardialstunning）钙超载自由基爆发性生成

心肌缺血再灌后一段时间内出现可逆性舒缩功能降低的现象，称为心肌顿抑.室性心律失常为主

心肌代谢变化

ATP含量降低ATP合成的前体物质不足缺血心肌对氧利用障碍细胞膜破坏肌原纤维结构破坏线粒体损伤心肌超微结构变化二、脑的变化脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征脑能量代谢变化：ATP↓，cAMP↑+环磷酸腺苷脂质过氧化物↑脑氨基酸代谢变化脑组织学变化兴奋性氨基酸（谷氨酸、天门冬氨酸）增多，与其受体结合，致水钠内流、钙超载。脑水肿脑细胞坏死三、其它器官的变化

1972年Flore研究肾缺血-再灌注损伤：表现为线粒体的损伤，导致急性肾小管坏死1978年Modry报道了肺再灌注综合征：肺气肿、肺水肿骨骼肌缺血-再灌注损伤：肌肉微血管和细胞损伤肝缺血-再灌注损伤：肝细胞坏死、线粒体肿胀肠缺血-再灌注损伤：粘膜损伤，炎细胞浸润，溃疡。第四节IRI防治的病理生理基础缩短缺血时间控制再灌注条件采用低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙灌注液可以减轻损伤。清除自由基低分子自由基清除剂：VitE、VitA、VitC、谷胱甘肽等酶性自由基清除剂：SOD、CAT、GSH-Px、铜蓝蛋白等减轻钙超载钙通道阻滞剂：维拉帕米；H+-Na+和Na+-Ca2+交换蛋白抑制剂中性粒细胞抑制剂的应用糖皮质激素、非甾体抗炎药等改善缺血组织的代谢补充糖酵解底物、外源性ATP、细胞色素C等++缺血预适应（preconditioning）：短暂、间歇阻断血供，可减轻后继长时间缺血所造成的损伤。缺血后适应（postconditioning）：给缺血组织恢复血供的头几分钟内，多次、短暂阻断血供，可减轻再灌注所造成的损伤。

患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h急诊入院。查体：血压65/40mmHg，意识淡漠，心率37次/min，律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电图示Ⅲ度房室传导阻