抗结核病药与抗麻风病药

第四十一章

抗结核病药及抗麻风病药本章目录第一节抗结核病药第二节抗麻风病药全国现有结核病人600万左右，每年死亡人数25万左右WHO估计全球每年发病人数约800万人（特别是HIV高发地区TB发病率高）。第一节抗结核病药第一线：异烟肼（INH）、利福平（RFP）

乙胺丁醇（EB）、链霉素（SM）

吡嗪酰胺（PZA）第二线：对氨基水杨酸（PAS）乙硫异烟肼、卷曲霉素、环丝氨酸等分类新一代：利福定、利福喷定、司博沙星抗结核病药应用原则异烟肼（isoniazid,rimifon,INH，雷米封）1952年是抗TB作用最强的首选药一、第一线抗结核药【优点】1、给药途径广：po、im、v、腔内2、穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kg（1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织（3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿3、耐药性易产生，但无交叉耐药（1）耐药菌对人体毒力，治疗仍有效（2）耐药不持久（3）与其他药无交叉耐药（4）合并用药，显著其耐药性4、疗效好，毒性低是全效杀菌剂（可杀灭细胞内、外结核杆菌）繁殖期杀菌，静止期抑菌；高浓度杀菌，低浓度抑菌【耐药机制】

1、过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化2、菌膜通透性降低，药物摄取减少异烟肼【体内过程】吸收：快而完全，F为90%，1-2小时达峰值浓度t1/22-3小时（慢代谢型）分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等代谢：肝乙酰化（快、慢型）排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调整剂量异烟肼快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼

易致肝损害异烟肼乙酰异烟肼（肝损害）乙酰化（肝）慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼

易致神经系统毒性异烟肼1.通过抑制结核杆菌脱氧核糖核酸（DNA）的合成发挥抗菌作用；2.通过抑制分枝菌酸的生物合成，阻止分枝菌酸前体物质长链脂肪酸的延伸,使结核杆菌细胞壁合成受阻而导致细菌死亡；3.异烟肼与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合，引起结核杆菌代谢紊乱而死亡。【作用机制】异烟肼【临床应用】治疗各型结核的首选药，联合用药1、急粟、结脑：大剂量（10-20mg/kg/d） 口服或静滴2、普通结核：1次/d晨起空腹顿服（0.2-0.3/d） 2-3次/w较大剂量间歇疗法异烟肼【不良反应】1、神经系统

（1）CNS

一般剂量

偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失;

大剂量（500mg/d，或慢乙酰化型）可致精神失常：如兴奋、神经错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用。异烟肼

（2）周围神经炎四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等

原因：VitB6缺乏所致宜补充VitB6

异烟肼结构与B6相似，与B6竞争性抗阻碍B6形成辅酶

B6排泄

异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物，B6利用谷氨酸脱羧酶（B6）脱羧-氨基丁羧异烟肼2、肝毒性快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）可致暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。异烟肼（rifampicin）1965为利福霉素的人工半合成品橙红色广谱抗菌利福平利福平（rifampicin）

【抗菌作用】抗菌谱（广）1、G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎2、TB3、麻风杆菌强G-杆菌：变形、大肠、流感衣原体、支原体某些病毒敏感利福平（rifampicin）

抑制DNA依赖的RNA多聚酶

阻mRNA合成抑菌、杀菌

【机理】易产生，不宜单用。可能是RNA多聚酶β亚单位突变，结合【耐药性】利福平（rifampicin）

吸收：口服吸收好，F为90%-95%，维持12小时餐后服同时服PAS分布：同异烟肼，分布均匀代谢：同异烟肼（乙酰化）排泄：主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液 呈橘红色；巩膜、皮肤可黄染【体内过程】主张晨顿服，与PAS合用应间隔6小时

不宜

利福平（rifampicin）

【临床应用】1、结核

适合于各型结核，联合用药（加其他第一线药）2、麻风

为联合用药的必要组分，作用快、强3、其他细菌感染

耐药金葡及其他细菌感染：如：肺炎、肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等。利福平（rifampicin）

【不良反应】1、消化道刺激症状2、肝毒性：转氨酶、肝肿大、黄疸等定期复查肝功能3、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞或“流感综合征”—多见于大剂量间歇疗法（1-2次/w）利福平（rifampicin）

4、神超经系统进：偶可有市嗜睡、展共济失晃调、精慨神紊乱哲等5、致畸排：早孕禁浅用6、诱收导肝药塌酶自身诱勺导加速某些包药物代谢裤：皮质激佩素、雌激巨素、口服暂避孕药、涉双香豆素市、普萘洛淋尔、地高村辛、巴比尊妥类等利福平（rif葵amp甩ici帮n）【抗菌织作用】为一线抗茄结核药，浇细胞内、膏外抗菌，对耐药株眼有效，但虫对其他细菜菌无效。机制：姐与Mg2+结合萄抑制R庭NA合成乙胺丁醇寇（Et静hamb搂utol限）【临床需应用】（1）喊单用可产武生耐药性扬，需联合摄用药（2）碑以1溜5m原g/k故g/d喘为宜若25割mg/尿kg/拨d，需洁定期做碎眼科检剖查【不良反尽应】少见（1）球后视神勤经炎：视力，红绿色镜盲，可逆添性与剂量疗咐程有关：狗剂量在1影5mg龄/kg/宪d时，视择觉障碍1%牺,若25mg/钓kg/膝d时达平5%（2）哭其他：偶冠有过敏反猫应，肝损膏，高尿酸缎血症乙胺丁已醇（骡Eth胸amb授uto嫂l）194递4为治疗T右B的第一个药物特点兴：1、对占浸润性怠、粟粒振性结核提疗效好洲（接近轮异烟肼商）2、穿鞠透力差鸭（Vd海=0.叉25写l/k妖g）：岔难进入剑细胞对捷纤递维化、沾干酪化半厚壁空设洞骨结核重疗效年差结脑3、易产叛生耐药性醉，必联合火用药4、毒性啊大，1g/d盐为宜，或框2-3次烈/w，疗魂程2-3秤月链霉素（st萄rep源tom皮yci寺n）链霉素询与PA悟S合用载，降低阳耐药发经生率耐药发生率%药物1月后2月后3月后4月后链霉素7285770链霉素+PAS0366链霉素狭（st疑rep茫tom今yci威n）特点：1、抗结核作范用中等（酸性环泛境杀菌，礼在pH=广7时无活衰性）2、口服易稍吸收，吃通透性购好（细亭胞内、浇脑脊液畅可达高悦浓度）3、无交叉耐辈药4、毒性较大（1）禁肝损害劣：转氨牺酶、黄疸（2）诱愉发痛风、知关节痛等烤（减少尿激酸排泄）现改为低志剂量、短穗疗程作短皆疗程强化指治疗吡嗪酰胺徐（pyr沃azin酿amid中e）作用弱（为二线狭抗TB药邻）特点砌：毒性小单用耐药羞慢（4月才产发生）作为联旁合化疗化的辅助贪用药（pa仙ra-蛮ami路nos匙ali谈cyl壤ic子aci缩慧d，P降AS）二、第厦二线抗嚼结核药对氨水困杨酸Rif横ape鸽nti匀ne，饮rif都and验in特飘点：1、抗泛菌机制政、临床则应用、叙不良反时应等均怖同利福继平，有交叉砖耐药2、利福臣喷汀为长你效，2次已/w与利务福平每日犯给药疗效矮相当利福喷汀筐利福预定三、新于一代抗改结核药四、抗结酬核药的用惜药原则1、早期用攀药如早期浸辰润性结核（1）病湾灶区血液汤供应未受暮损害，药枣物易达病西灶区（2）病择变可复性范大，修复棵机能强2、联敢合用药（1）疗效（2）夹延缓耐涛药性产惭生（3）毒性（适摧当降低单瞎药剂量）以异烟辰肼为基俱础，加它1-2叨种均可是；重症（急遭粟、肾结哪核、结脑援）可三联糖、四联3、坚谣持全疗武程规律迫用药（1）膜长疗程隶法（1秋8个月字）①初始：较逆强药物联跪合治疗6遗-9个月句左右症状消失冻、空洞关穴闭、痰菌哨阴性②巩固疗效娱：继续用踏药至少一柴年。可联只合用药或掀间歇疗法锋（2次/丛w）（2）每短程疗屡法（6甚个月）峰为强效拐疗法—兽—适于辨初治①一樱线药睡三联腿或四联叠2个咳月②异烟墙肼+裁利福平膛4个棒月（可间笨歇疗法）优点：1、疗公效好，掉复发率双低2、患挡者顺应芦性好，盆康复早3、毒利性反应经轻4、适沫量剂量适当离以保证疗财效和避免储毒性病情、用虫药、复查谱等最好在错医务人员奴督视下，义确保规范毅治疗第二节省抗麻风落病药第二节梁抗赛麻风病敏药病原为麻风分送支杆菌主要侵害皮肤和周增围神经中晚期可累及深裳部组织和宪内脏器官（An低ti-蜂lep邪ros奏yDrug砍s）麻风病砜三类氨苯砜捷常席用苯丙砜烤为带前药，宪需在体铲内转化采为氨醋氨苯腥砜璃苯砜赞或乙酰体氨苯砜犹发挥作腊用氨苯砜断—为首薯选药特点监：1、机障制：抑制二祸氢叶酸喘合成酶（同磺鸦胺）2、皮偶肤病变乎部位浓侵度远高览于正常亮部位3、消响除缓慢蓄积抑追菌4、疗程裳长，一般寇长于2年5、需桥联合用稿药其它抗麻代风病药利福平1、快速绿杀菌（强共），4天窄内可杀9漫9.9%马的活菌——仍缓需长期届服药2、单用惑易致耐药徐——联合止治疗氯法齐明唇（clo遣fazi晃mine秃，氯苯吩爆嗪）１.作妄用弱，继慢，需旗联合用异药２.机看制：干周扰核酸报代谢，麻抑制蛋航白质合男成３.可拮浓抗“麻风窃反应”（航用氨苯砜歉后菌体破裂后卫的磷脂倒颗粒释们放的免津疫反应忌）４.ｔ1/2长，反旋复用药唐可达7皆0d硫出苯军咪三唑（me供rca强pto凤phe底nyl洞imi哭daz乎ole美，麻风猾宁）1、疗艰效较砜逐类好，迟用于砜驴类过敏击者2、疗程恶短3、毒拴性