高危肾癌切除术后治疗方法探讨叶烈夫

高危肾癌切除术后治疗方法探讨叶烈夫第1页，共53页，2023年，2月20日，星期四第一部分肾癌术后辅助治疗的必要性第2页，共53页，2023年，2月20日，星期四RCC治疗概况JOHNS.LAM,etal.BJUINTERNATIONAL2005;96,483–488.

致死率最高（mostlethal）的泌尿系统肿瘤

（死亡率10万人/年）局限性或局部晚期占70%（可手术治疗）第3页，共53页，2023年，2月20日，星期四远处转移患者的预后发生转移的患者1年生存率为50%,5年生存率为0%~10%,10年生存率为0%~5%。晚期肾癌5年生存率从7.3%（1992-1995）提高到11.1%（2002-2008）。———SEER第4页，共53页，2023年，2月20日，星期四RCC术后预后的预测因素解剖学

肿瘤大小肾周脂肪累及肾上腺累及远处转移静脉癌栓淋巴结受累组织学Fuhrman分级肉瘤样改变微血管侵犯肿瘤组织学坏死集合系统累及亚型？临床体能状态局部症状恶病质相关症状血小板增多LDHCa

ShuchBM,etal.SeminOncol.2006;33:563-575.准确选择高危患者，最大化治疗获益分子水平CAIX，VEGFKi-67，P53Survivin、PTEN

VimentinEphA2

第5页，共53页，2023年，2月20日，星期四局限性和局部进展性肾癌多因素预后评分系统单个因素进行预后评估的可靠性及准确性偏低，将肾癌预后相关的多因素综合分析可明显提高预测的准确性，结合分子标志物的预后分析系统是肾癌预后分析的发展趋势。目前，主要多因素预后评分系统包括：UISS评分系统（UCLA）SSIGN评分系统（MayoClinic）Kattan评分系统（MSKCC）Karakiewicz评分系统（Europe）第6页，共53页，2023年，2月20日，星期四UCLA整合分期系统（UISS）AmnonZisman,etal.JClinOncol2001;19:1649-1657.风险UISS1997TNM分期Fuhrman分级ECOGPS2年生存率5年生存率低危II1，2096%94%中危III1，2≥189%67%I3，4任何II任何任何III任何0III1≥1高危IIIIII2，4≥166%39%IV1，20IVIV3，4042%23%1-3≥1VIV4≥19%0第7页，共53页，2023年，2月20日，星期四SSIGN评分系统StageSizeGradeandNecrosis特征得分(CSS)T分期pT1pT1bpT2pT3.40234N分期pNxpN0pN1pN20022M分期pM0pM104肿瘤大小(cm)<10≥1002Fuhrman分级12340013坏死无有01IgorFrank,etal.TheJournalOfUrology.2002;168,2395–2400.第8页，共53页，2023年，2月20日，星期四RCC根治术后无转移生存时间评分0–2评分3–5评分≥6100806040200无转移生存0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10低危中危高危至转移或末次随访时间（年）第9页，共53页，2023年，2月20日，星期四肾癌术后转移发生率RiskgroupYear1Year3Year5Year10Low0.52.12.97.5Intermediate9.620.226.235.7High42.362.968.876.4第10页，共53页，2023年，2月20日，星期四多因素预后预测模型准确性仍有限。NCCN、EAU

并未将Kattan、UISS、SSIGN

及Karakiewicz评分系统作为常规推荐。但均指出，这些预测模型有助于筛选入组肾癌辅助治疗相关临床试验的患者。第11页，共53页，2023年，2月20日，星期四辅助治疗-YESorNO？*1类†用于选择性患者‡用于细胞因子治疗后为1类，用于酪氨酸激酶抑制剂后为2A类¶2B类§3类未经特别说明，均为2A类NCCN=NationalComprehensiveCancerNetwork一线治疗

临床试验或索拉非尼或舒尼替尼*和最佳支持治疗或大剂量IL-2†肾切除术+转移灶切除或

减瘤切除术(如不能切除,行一线系统治疗)复发I/II/III期手术切除后续治疗临床试验（首选）或索拉非尼或舒尼替尼‡或IFNα¶或大剂量IL-2¶或低剂量IL-2±IFN§和最佳支持治疗IV期(转移性)NCCN肾癌临床实践指南观察或考虑参加辅助治疗临床试验第12页，共53页，2023年，2月20日，星期四小结肾癌严重危害人类，发病率仍在快速增长手术是首选的治疗方法，但术后复发和转移是影响治疗效果的主要问题迫切需要寻找有效的术后辅助治疗手段，提高肾癌的整体治疗效果第13页，共53页，2023年，2月20日，星期四第二部分靶向药物作用机理及疗效第14页，共53页，2023年，2月20日，星期四WilhelmSM,etal.MolCancerTher2008;7:3129–40同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成索拉非尼：Raf/MEK/ERK信号通路的

多靶点多激酶抑制剂第15页，共53页，2023年，2月20日，星期四索拉非尼治疗晚期肾癌的相关研究纳入标准组织学/细胞学确诊为不可切除和/或转移性RCC组织类型为透明细胞型可测量病灶过去8个月里有一次全身治疗失败ECOGPS0或1器官功能良好无脑转移MSKCC评分为低/中等风险多吉美

400mgbid

n=451安慰剂

n=452TARGET研究1中位PFS中位OS24周17.8月12周14.3月p<0.000001p=0.0287随机化（1:1）N=9032005年12月美国FDA批准多吉美用于晚期RCC治疗22006年11月中国SFDA批准多吉美用于晚期RCC治疗截止目前，多吉美已在全球80多个国家成功用于RCC的治疗EscudierB,etal.NENGLJMED.2007;356(2):125-134.KaneRC,etal.ClinCancerRes.2006Dec15;12(24):7271-8第16页，共53页，2023年，2月20日，星期四中位PFS：11.7月入组时间（周）中位OS:24月生存时间（周）索拉非尼中国晚期肾癌IIT研究共入组62例mRCC,92%为二线或二线以上可评价病例57例ORR:21%,CR:1.75%第17页，共53页，2023年，2月20日，星期四索拉非尼治疗mRCC:上海的数据*.ZhangH,etal.EfficacyofsorafenibonmetastaticrenalcellcarcinomainAsianpatients:resultsfromamulticenterstudy.BMCCancer.2009Jul21;9:249.病理确诊为Ⅳ期肾细胞癌，n=98总体有效率：24.5％疾病控制率：87.8％中位PFS：15月中位OS未达到第18页，共53页，2023年，2月20日，星期四主要疗效指标IIT中国(n=57)上海数据(n=98)TARGETs(n=451)CR1.75%1%<1%PR19.30%23.5%10%RR21.05%24.5%11%临床获益率84.21%87.8%84%中位PFS11.7月15月5.5月中位OS24月未达到17.8月第19页，共53页，2023年，2月20日，星期四小结靶向治疗做为一种全新的治疗方式，极大的改善了晚期肾癌的治疗效果靶向药物同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，临床研究证实能显著延长晚期肾癌患者生存时间第20页，共53页，2023年，2月20日，星期四第三部分肾癌辅助治疗研究探索第21页，共53页，2023年，2月20日，星期四RCC辅助治疗方案的选择化疗靶向治疗激素治疗放疗免疫治疗？第22页，共53页，2023年，2月20日，星期四RCC术后激素辅助治疗RCC根治术后醋酸甲羟孕酮辅助治疗多中心III期临床研究RCC（M0）根治术后n=136治疗组醋酸甲羟孕酮500mg3次/周

1年对照组观察随访随访研究结果：复发率：32.7%vs.33.9%p=NS不良反应：治疗组有56.9%发生不良反应，其中3例因严重不良反应停药RCC复发与激素受体无关，与治疗方案无关治疗组的不良反应发生率显著升高类固醇激素不推荐作为RCC辅助治疗PizzocaroG,etal.JUrol.1987Dec;138(6):1379-81.第23页，共53页，2023年，2月20日，星期四RCC术后辅助放疗作者研究时间研究类型分组放疗指征随访时间Ulutinetal1986-1999回顾性单纯手术组（n=14）辅助放疗组（n=26）切缘+125月NCICairostudy1989-1997回顾性单纯手术组（n=58）辅助放疗组（n=78）切缘+，淋巴结+，肉瘤样RCC24月Makarewiczetal1985-1996回顾性单纯手术组（n=72）辅助放疗组（n=114）切缘+，淋巴结+60月Kaoetal1975-1989回顾性单纯手术组（n=12）辅助放疗组（n=12）切缘+，下腔静脉+，肾静脉+54月Steinetal1977-1988回顾性单纯手术组（n=71）辅助放疗组（n=56）切缘+，淋巴结+60月Finney1968-1973前瞻性单纯手术组（n=48）辅助放疗组（n=52）切缘+，下腔静脉+60月Kjaeretal1984前瞻性单纯手术组（n=33）辅助放疗组（n=32）切缘+，淋巴结+，下腔静脉+96月M.A.Tunio,etal.AnnalsofOncology.February5,2010.第24页，共53页，2023年，2月20日，星期四辅助放疗——局部控制获益M.A.Tunio,etal.AnnalsofOncology.February5,2010.第25页，共53页，2023年，2月20日，星期四辅助放疗——总体生存率无获益M.A.Tunio,etal.AnnalsofOncology.February5,2010.第26页，共53页，2023年，2月20日，星期四RCC术后辅助放疗尚存争议70-90年代的研究数据显示：术后放疗(PORT)可显著降低局部复发，但对总生存(OS)无影响基于这些研究结果，目前所有指南均不推荐在根治性肾切切除术后行放疗辅助治疗，即便对于存在微观残余病灶者鉴于既往研究中放疗技术陈旧及患者选择问题，有必要开展新的研究对适形放疗和调强放射等新治疗技术进行评价第27页，共53页，2023年，2月20日，星期四RCC术后免疫辅助治疗（INF、IL-2）作者文献出处n患者特征治疗分组DFSOSClarketalJClinOncol200368LA:T3b-4或N1-3,M1高剂量IL-2治疗组对照组中位DFS19.5月36月3yOS80%86%MajhailetalClinGenitourinCancer200641TNMIII/IV低剂量IL-2治疗组中位DFS1.4年3yOS70%Pizzo-caroetalJClinOncol2001247RobsonstageII/IIIIFNα-2b治疗组对照组5yDFS56.7%67.1%5yOS66.0%66.5%Atzpo-dienetalBrJCancer2005205T3b/cN0,T4N0;N+IFN-α2a;IL-2;5-FU治疗组对照组5yDFS42%49%5yOS58%76%MessingetalJClinOncol2003283pT3-4aand/orN+IFNα-NL治疗组对照组中位DFS2.2年3.6年5yOS51%62%第28页，共53页，2023年，2月20日，星期四治疗组79例术后予常规处理加干扰素进行辅助治疗：干扰素Α300万-600万U/次，皮下注射，TIW共9-12月；对照组97例患者术后行常规处理

治疗组患者的PFS和OS均短于对照组，治疗组复发率高于对照组

高危局限进展性肾透明细胞癌术后应用干扰素辅助治疗不能预防术后肿瘤复发及进展

第29页，共53页，2023年，2月20日，星期四RCC术后免疫辅助治疗（疫苗）作者文献出处n患者特征治疗用药PFSOSWoodetalLancet2008728cT1b–T4N0M0,或cTanyN1-2M0自体肿瘤细胞衍生热休克蛋白(HSPPC-96)复发率(1.9y)治疗组37.7%对照组39.8%NRJochametalLancet2004379pT2-3bpN0-3M0RCC自体肿瘤疫苗(Reniale)5yPFS治疗组77.4%对照组67.8%p=0.0204*—Ch.DoehnetalFoliaBiologica2003240pT2-3bN0-3M0RCC自体肿瘤疫苗3yPFS治疗组84.7%对照组80.9%—GalligionietalCancer1996120TNMI-II/III自体肿瘤疫苗+卡介苗5yPFS治疗组63%对照组72%5yOS治疗组69%对照组78%第30页，共53页，2023年，2月20日，星期四RCC术后疫苗辅助治疗德国多中心临床研究（84个医院）时间：1993.8-1996.12纳入患者：990患者特征：pT2-3,pNx-2,M0RCC（TNM分期第4版）随访时间：平均随访131个月（89.1月-139.1月）MatthiasMay,etal.CancerImmunolImmunother(2010)59:687–695.第31页，共53页，2023年，2月20日，星期四疫苗辅助治疗亚组分析显示OS获益5年OS10年OSP值整体(n=990)80.6%vs79.2%68.9%vs62.1%0.066pT2亚组(n=780)83.2%vs82.8%73.1%vs69%0.356pT3亚组(n=210)71.3%vs65.4%53.6%vs36.2%0.0221.00.80.60.40.2050100150200p=0.022总生存率手术后时间（月）0.0MatthiasMay,etal.CancerImmunolImmunother(2010)59:687–695.瘤苗组对照组第32页，共53页，2023年，2月20日，星期四RCC术后免疫辅助治疗免疫治疗应用于RCC开始于上世纪80年代，确切的治疗机理目前尚不清楚干扰素（IFN）和白介素（IL）临床应用较为广泛，但大量研究显示，作为RCC术后辅助治疗，两者对DFS和OS均无益处肿瘤疫苗是一种被动免疫疗法，临床研究显示疫苗辅助治疗有延长患者OS的作用或趋势，还需进一步研究结果证实第33页，共53页，2023年，2月20日，星期四激素辅助治疗：不推荐术后辅助放疗：有争议免疫辅助治疗：效果不明显第34页，共53页，2023年，2月20日，星期四RCC术后中高危患者预后不甚理想RCC术后辅助治疗尚无确切有效方案靶向药物治疗mRCC显示出良好疗效靶向药物辅助治疗靶向药物RCC术后辅助治疗第35页，共53页，2023年，2月20日，星期四正在进行中的研究TrialStartdateAccrualInclusionAgentARISER(NCT00087022)2004864ccRCCT3a-cN+T1b-T2,grade>3cG250IVx24weeksvsplaceboASSURE(NCT00326898)20061923AllRCCT1b,G3-4T2/T3a-3/T4G1-4N+SunitinibvsSorafenibvsPlacebox1yearSORCE(NCT00492258)20071656AllRCCLeibovichscoreSorafenibx1yearvsSorafenibx3years

vsplaceboS-TRAC(NCT00375674)2007720AllRCCT3/T4/N+Sunitinibx1yearvsplaceboPROTECT(NCT01235962)20111500T2/G3-4T3/T4/N+Pazopanibx1yearvsplacebo第36页，共53页，2023年，2月20日，星期四索拉非尼1年安慰剂2年400mgPObid

SORCE研究主要终点：DFS次要终点：RCC特异性存活率（CSS）、毒性、生活质量、生物标记物透明细胞或非透明细胞RCC中、高风险接受切除术治疗PS0-1Leibovich评分3-11索拉非尼3年400mgPObidSOrafenibversusplaceboinpatientswithResectedprimaryrenalCEllcarcinomaN=1656n=621n=414n=621安慰剂3年400mgPObid纳入标准(1.5:1.5:1)随机化NaomiB.Haas,etal.CurrentOncologyReports2008,10:245–252.UK第37页，共53页，2023年，2月20日，星期四n=444n=444n=444每6周重复治疗，无疾病进展及不可耐受的毒性反应情况下持续治疗9周期索拉非尼400mgPObid6周舒尼替尼50mgPOqd4周/2周

安慰剂用药6周ASSURE研究主要终点：DFS次要终点：OS,安全性,分子标记物N=1332纳入标准pT1b,G3-4;pT2-4;N+,无转移确诊的透明细胞或非透明细胞RCC中、高风险或极高风险既往接受根治术或部分切除术Adjuvant

Sorafenib

SunitinibUnfavorable

REnalCellCarcinoma随机化NaomiB.Haas,etal.CurrentOncologyReports2008,10:245–252.USACanada第38页，共53页，2023年，2月20日，星期四S-TRAC研究高风险T3N0-xM0Fuhrman分级≥2PS≥1或T4N0-xFuhrman分级任意PS任意或任意T,N1-2Fuhrman分级任意PS任意舒尼替尼50mgPOqd4周/2周1年安慰剂1年随机化Sunitibib

Treatment

of

RenalAdjuvantCancern=290NaomiB.Haas,etal.CurrentOncologyReports2008,10:245–252.USAGermanyIrelandFranceAustraliaItalySpainUKAustriaColombiaCzechRepublicDenmarkGreeceIsraelKoreaMalaysiaPolandSwedenSwitzerlandTaiwanSlovakiaChina第39页，共53页，2023年，2月20日，星期四ARISER研究ccRCC,PS0-1高风险T1b或T2,N0/Nx,M0,Fuhrman分级≥3或T3或T4,N0/Nx,M0或任何T,N+,M0cG250IV＞15分钟1次/周持续24周随机化n=856安慰剂IV＞15分钟1次/周持续24周cG250：嵌合体单克隆抗体CurrentOncologyReports2008,10:245–252.新药单克隆抗体术后辅助治疗第40页，共53页，2023年，2月20日，星期四中国开展的肾癌辅助治疗试验名称：索拉非尼术后辅助治疗完全切除的局部晚期肾癌的多中心、非对照临床研究试验设计：一项多中心、单组、开放性研究申办单位：中国医学科学院肿瘤医院，复旦大学肿瘤医院试验中心：16家，计划入组70例观察时间：治疗时间一年，治疗后随访期五年第41页，共53页，2023年，2月20日，星期四瑞金医院开展的研究评价靶向药物术后辅助治疗局部晚期肾细胞癌的安全性和有效性AvailableinChina&第42页，共53页，2023年，2月20日，星期四病例与方法主要入组标准:年龄大于18岁，且ECOG体能状态评分≤1局部晚期肾细胞癌(MayoClinicSSIGN≥6)

无远处转移病灶(within4wk