化学药品质量及质量标准制订

新药的药学评价

—化学药品质量研究及质量标准制订第二军医大学药学院范国荣2013-07-082006年“齐二药”事件：急性肾衰亮菌甲素注射液

辅料“丙二醇”实际为“二甘醇”

药品安全事件2006年安徽华源“欣弗”事件：急性肝坏死克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(批号06060801、06062301、06062601、06062602和06041302)违规生产2006年6月1日，国家食品药品监督管理局做出决定，暂停使用、暂停受理和审批鱼腥草注射液等7个注射剂。根据国家药品不良反应监测中心的监测，鱼腥草注射液等7个注射剂在临床应用中出现了过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，甚至有引起死亡病例报告。2007年7月6日和7月30日，国家药监局叫停四个批次的甲氨蝶呤（批号为070403A、070403B、070405b和070502b，规格5mg)。广西、上海部分医院的白血病患儿出现下肢疼痛、乏力、行走困难等不良反应症状。最终真相被查明：现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷等批号药品中，导致多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成“重大的药品生产质量责任事故”。而相关人员隐瞒了违规生产的事实。2008年10月14日，卫生部、国家食品药品监督管理局联合通报，中国药品生物制品检定所检验初步结果显示，黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液部分批号的部分样品有被细菌污染的问题。完达山药业生产的刺五加注射液部分药品在流通环节被雨水浸泡，受到细菌污染，后又被更换包装标签并销售，致使3名使用该药品的患者死亡。2009年1月6日辽宁大连金港安迪生物制品有限公司生产的11批冻干人用狂犬病疫苗被检查出含有违法添加的核酸物质，该行为涉嫌故意造假。2011年6月18日国家食品药品监督管理局发出对阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂的通知：经中国食品药品鉴定研究院检验，在葛兰素史克公司生产的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂中检出邻苯二甲酸二异癸酯（DIDP）。国家食品药品监督管理局决定立即停止葛兰素史克公司生产的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂产品的销售和使用，已进口上市的由企业召回。

2012年4月21日，卫生部要求毒胶囊企业所有胶囊药停用，药用胶囊接受审批检验。河北一些企业，用生石灰处理皮革废料，熬制成工业明胶，卖给一些企业制成药用胶囊，最终流入药品企业。由于皮革在工业加工时，要使用含铬的鞣制剂，因此这样制成的胶囊，往往重金属铬超标。修正药业等9家药厂13个批次药品，所用胶囊重金属铬含量超标。

治病的药品变成了“毒药”？来自“药害”的反思:

发现问题仅仅“冰山一角”！

问题出在哪儿？？？

怎么办???

舆论监督政府监管

技术监验___新药的药学评价……

相关技术指导原则(ICH)InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanuse人用药品注册技术要求国际协调会（欧盟、美国、日本三方）InternationalConferenceonHarmonisation-Quality质量方面的技术文件，共23个，以Q表示Q1A(R2)StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

新原料药及制剂稳定性Q1BPhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

新原料药及制剂光稳定性Q1CStabilityTestingForNewDosageForms:annextotheICHHarmonisedTripartiteGuidelineonStabilityTestingforNewDrugsandProducts

新剂型的稳定性试验分析方法验证Q1DBracketingandMatrixingDesignsforStabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

新原料药和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法Q1EEvaluationforStabilityData

稳定性数据评价Q1FStabilityDataPackageforRegistrationApplicationsinClimaticZonesIIIandIV

气候带III和IV注册用稳定性研究Q2ATextonValidationofAnalyticalProcedures

分析方法验证的文本Q2BValidationofAnalyticalProcedures:Methodology

分析方法的论证：方法学Q3A(R)ImpuritiesinNewDrugSubstances

新原料药杂质要求Q3B(R)ImpuritiesinNewDrugProducts(Revision2)

新制剂的杂质要求Q3CImpurities:GuidelineforResidualSolvents

溶剂残留量的指导原则Q4EvaluationandRecommendationof

PharmacopoeialTextsforUseintheICHRegions

药典相关内容Q5AViralSafetyEvaluationOfBiotechnologyProductsDerivedFromCellLinesOfHumanOrAnimalOrigin

病毒安全性评价Q5BAnalysisoftheExpressionConstructinCellsusedforProductionofr-DNADerivedProteinProducts

遗传稳定性评价Q5C

QualityofBiotechnologicalProducts:StabilityTestingofBiotechnological/BiologicalProducts

生物制品的稳定性试验Q5DDerivationandCharacterisationofCellSubstratesUsedforProductionofBiotechnological/BiologicalProducts

细胞基质的质量要求Q5EComparabilityofBiotechnological/BiologicalProductsSubjecttoChangesinTheirManufacturingProcess

生物技术/生物制品在生产工艺变更前后的可比性Q6ASpecifications:TestProceduresandAcceptanceCriteria

forNewDrugSubstancesandNewDrugProducts:

ChemicalSubstances

化学产品标准规格Q6BSpecifications:TestProceduresandAcceptanceCriteriaforBiotechnological/BiologicalProducts

生物药品标准规格Q7

GoodManufacturingPracticeGuidefor

ActivePharmaceuticalIngredients

药物活性成分的GMP指南Q8PharmaceuticalDevelopment

药品研发Q9QualityRiskManagement

质量风险管理Q10PharmaceuticalQualitySystem

药品质量体系《药品注册管理办法》附件2要求申报资料项目第一部分综合资料第二部分药学资料第三部分药理毒理资料第四部分临床资料第一部分综合资料1.药品名称。2.证明性文件。3.立题目的与依据。4.对主要研究结果的总结及评价。5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。6.包装、标签设计样稿。

第二部分药学资料8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料9.确证化学结构或组分的试验资料及文献资料10.质量研究工作的试验资料及文献资料，包括性状、鉴别、检查和含量测定等。11.质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品。12.临床研究用的样品及其检验报告书（申请临床时报送）或生产的样品3批及其检验报告书（申请生产时报送）14.稳定性研究的试验资料及文献资料13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准第三部分药理毒理资料16.药理毒理研究资料综述。

17.主要药效学试验资料及文献资料。

18.一般药理学的试验资料及文献资料。

19.急性毒性试验资料及文献资料。

20.长期毒性试验资料及文献资料。

21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。

22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

23.致突变试验资料及文献资料。

24.生殖毒性试验资料及文献资料。

25.致癌试验资料及文献资料。

26.依赖性试验资料及文献资料。

27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。第四部分捕临班床资料28.国内外符相关的嚼临床试移验资料热综述。29.临床试验车计划及研婚究方案。30.临床研坊究者手使册。31.知情同宏意书样慌稿、伦敢理委员克会批准估件。32.临床试验粒报告。新药申透报—化学药品CTD格式国家食品科药品监督截管理局于201夕0年9月25日发布的动“关于按CTD格式撰写彩化学药品鬼注册申报笛资料有关烧事项的通浅知（国食怜药监注[201幅0]38征7号）”3、4、5和6类药的生产注册脂申请的药漫学部分申洋报资料，努可参照印逮发的CTD格式整理虫提交化学裹药品CTD豆(T烧he沟Com未mon发Te巴chn感ica替lD羊ocu专men曲t)格式申报童资料申报两种申报遣资料格式或对于质量藏标准的要剪求没有区侮别，只是泄格式上的洪不同化学药私品CTD格式申报回资料撰写社要求国食药监嚷注[20银10]鸽387号：《药品注奥册管理绒办法》附件2化学药闭品注册由分类3、4、5和6的生产慎注册申阳请的药蛋学部分究申报资逆料，可宁参照印针发的CTD格式整兴理提交占，同时林提交电罪子版。按《药品注风册管理眉办法》附件2申报资料麦要求提交桌的生产注压册申请申携报资料仍抛予接收技术审美评部门条将对提维交CTD格式申裕报资料震的注册执申请单那独按序纸进行审爹评技术要细求、申锐报资料础格式逐惠步与国芦际接轨对药品研捷发、注册辅申报的指仙导更为具仁体进一步怎提高申荣报资料枝的规范尺性，促烧进我国模药物研常发水平客的提升针，并有刊利于我场国药品答进入国俭际市场进一步族加强审倦评的全面性、解系统性和思科学性最为重要公的是，固化全鹿面质量蹲控制的听理念化学药品CTD格式申报踪蝶资料撰写医要求(原料药臭）我国颁布的CTDICHCTD3.2.S.1基本信息3.2.S.2生产信息3.2.S.3特性鉴定3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性3.2.S.1GeneralInformation3.2.S.2Manufacture3.2.S.3Characterisation3.2.S.4ControlofDrugSubstance3.2.S.5ReferenceStandardsorMaterials3.2.S.6ContainerClosureSystem3.2.S.7StabilityCTD的思路：拴先结果后染逐层论证杠结果，质务量控制的扒思路贯穿水全过程相关技糠术指导避原则(SF胡DA)化学药物刻质量标准放建立的规网范化过程搞技术指导父原则化学药前物质量万控制分禾析方法锈验证技李术指导遭原则化学药物速杂质研究果技术指导唱原则化学药尼物有机蒙溶剂残三留量研般究技术僻指导原制则化学药懂物稳定经性研究纳技术指艘导原则……主要内筐容化学药剑物质量盼标准建洒立的规叔范化过琴程化学药笔物质量套控制分料析方法亿验证质量研究些及标准制桥订中的几亲个技术问毫题一、化学深药物质量散标准建立贵的规范化使过程创新药茄物质量个研究基雾本步骤质量标准盟建立的基推本过程创新药物该质量研究顷基本步骤文献调研掌握待研药物结构特点、理化常数，寻找类似结构药物在国内外药典收载情况和文献中分析方法通过合成工艺过程获得目标化合物以及各有关物质（原料、中间体、降解产物、催化剂、副产物等）的信息设计理化常数、鉴别、检查和含量测定的方法对各分析方法进行验证质量标毛准建立找的基本宇过程确定质量蠢研究的内船容进行方难法学研道究确定质键量标准阻的项目爷及限度制订及太修订质邪量标准确定质躁量研究号的内容研究产品德的特性原料药缘瑞考虑结牌构特征缴、理化滋性质等制剂考陈虑不同渐剂型、布临床用咏法以及饼辅料的保影响制备工抓艺对产荷品质量鞋的影响原料药断中要考较虑的是围起始原朗料和试坛剂、中岸间体、撑副产物赏以及有明机溶剂制剂考参虑辅料管、不同拣的工艺少和降解叮产物药品的级稳定性考虑储吗藏过程两中药品忘安全性药物质赔量研究戏的一般吊内容性状鉴别检查含量测定性状外观、辞色泽、从臭、味晒、结晶皇性等溶解度一般考前察药物门在水（酸喇、碱）和常用溶剂（与药声物溶解碗性相关吹的、配片制溶剂尝、制备宋溶液或厌精制操壤作的溶升剂）熔点或再熔距比旋度吸收系数吸收系数曾应至少用叛五台不同判型号的仪零器，对结舌果统计处伴理。性状相对密度凝点馏程折光率黏度碘值、畜酸值、皂皂化值拖、羟值枪等鉴别用可靠的阴理化方法视来证明已姓知药物的真伪，而不贤是对未东知药物怕进行定仙性分析泻。可选用的失方法租．化学法抓．理谁化常数测顽定法冲．仪器分絮析法鉴别化学反底应法功能团专燥属的化学智反应。包横括显色反棚应、沉淀限反应、盐超类的离子往反应等。色谱法主要包团括GC、HPL扶C、TLC。采用GC、HPL何C法的保刊留时间同和TLC法的RF及颜色鉴烘别。光谱法一般有IR和UV鉴别鉴别法选拿择的基本谱原则方法具趴专属性银、灵敏亲性，便弟于推广叮化距学法与陕仪器法寄相结合市。每种律药品一傲般选用2～4种方法进疯行鉴别试柱验尽可能采税用药典中奇收载的方促法对于药物圾制剂的鉴推别，通常茄是把主药计提取出来乏后进行鉴雪别检查一般杂已质氯化物糠、硫酸俭盐、重缴金属、降砷盐、咏炽灼残尚渣等有关物质起始原虚料、中俗间体、页聚合物继、副反援应产物痰、降解枣产物。有机溶剂好残留生产过红程中所急有涉及案的有机纯溶剂一原般都需等要检测检查晶型粒度用于制壤备固体挪制剂或皮混悬的导难溶性我原料药解，需要蔽检查粒虚度分布裂，并规然定其限神度。溶液的够澄清度惑与颜色吼、溶液例的酸碱阔度对于制拿备注射恳剂用的宏原料药穴，需要课检查溶杏液的澄辛清度与帆颜色、栋溶液的言酸碱度带。干燥失重杰和水分一般同时醋进行干燥还失重和水肚分测定，仇并将两者昼的测定结仆果比较。检查异构体异构体包巾括顺反异积构体和光陕学异构体其他抗生素或穷注射用原妙料药，需灿检查异常祖毒性、细们菌内毒素薄或热原等含量常用的法竖定方法容量分析贞法重量分脾析法分光光顷度法色谱法肺其他方法学研滩究包括方假法的选篮择和方齿法的验垂证一般原先则常规项目叛试验的方尽法针对所芳研究药唯品的试滥验方法方法的垫选择方法选口择的依辆据一般蹄有文献斩的依据皮、理论铁的依据第和试验邮的依据罩。常规项痰目根据汉药典规横定：鉴别项目重点质考察方法的的专属性检查项考察颜专属性露、灵敏峡度和准无确性有关物质茂检查和含量测定要采用两净种或两种正以上的方渴法进行对欠比研究，绣比较方法狗的优劣，虎择优选择方法学验递证专属性(Spe膝cifi掏city橡)准确度(Ac其cur奋acy白)精密度、通重复性、掩中间精密耻度、(Pr顺eci盗sio丽n,毙rep雹eat张abi垂lit侄ya掌nd价int蕉erm勾edi爸ate辫pr雕eci童sio促n)检测限(Det控ecti常onl情imit把)定量限(Qu闹ant蛇ita甘tio羽nl粪imi赴t)线性(Lin兰eari环ty)范围(Ran肥ge)耐用性(Ro蚊bus器tne后ss)系统适念用性试很验(Sys刺tem臂suit躁abil幅ity仇test会)专属性对于可以浮得到的杂锦质加入纯物酸质（原料糕或制剂）他中，证明凝其可以和教主成分冶分离；如果阴进行杂凉质检查软，需要崖证明各杂质也跌可以得到烧有效分离无法得到裳的杂质比较两种勿方法的测浆定结果进行必层要的强触力破坏砍试验，沿酸碱氧熟化等，佩看是否序色谱分杂离完全峰纯度匀检查准确性含量测逝定——原料药用该分析冷方法去测险定已知纯瓣度的被分绑析物（参取比物质）与另一愿种成熟尖的分析核方法结台果相比败较在精密度馋、线性和洒专属性建穗立后，推嗓论而得含量测胁定——制剂用该分析旬方法测定葱按处方量考制成的混蜂合物（已扰加入原料抽药）加样回柏收率准确性杂质定量已知杂幻玉质采用路加样回饥收率方捉式未知杂苹质测定籍可以比存较所建办立的方妙法与其雄他已知蝇方法测勺定的结既果明确如何关测定单个裁或总杂质所量，如采究用重量百理分比或者舞面积百分秋比精密度重复性：线性范围范内测定9次/用100雹%试验浓度最测定6次中间精她密度：应根据接分析方盲法预期免使用的槐环境而椒定，申捡请者应绿确定随蓬机事件榜对分析委方法精歉密度的圈影响，说包括：区日期、覆分析者膝、仪器璃等。没姿有必要蒙逐个考棚察每个文因素。重现性：通过试验牌室之间的卖试验来评湖价，需要也收载到药抱典中需要驾考察检测限度直观评共价—准确测他得被分灶析物最尊小量根据信噪磨比—适用于抽出现基犬线噪音测的分析炼方法3:1根据响患应值的赵标准差仿和斜率检测限度惕（DL）=3.隶3σ/Sσ：响应屑值的标瓦准差，虑几份空原白样品腥的分析逃，计算线背景响蔑应值的隆大小的奥标准差S：校正曲刷线的斜率直观评价弓或信噪比忧法需要提弱供相关色头谱图定量限喊度直观评价—准确测待得被分蜡析物最尖小量，景准确度帮和精密庙度符合状要求根据信恋噪比—适用于出服现基线噪村音的分析测方法10:穷1根据响铺应值的持标准差品和斜率检测限射度（DL）=10σ/Sσ：响应值扩的标准差女，几份空违白样品的慕分析，计贷算背景响杯应值的大茎小的标准葡差S：校正曲乘线的斜率准确度杠和精密增度一定焦是符合途要求的线性与惊范围最小规定桌范围原料药选或成品允的含量忍测定：80%~粪120%含量均匀轻度检查：70%懂~13远0%溶出度轮试验：赏应为规狂定范围业的±20%杂质检戴查：应倒为杂质挖的报告摊水平至仪规定限冬度的120嫁%如果一个管试验同时晚进行含量秋测定和纯粮度检查，柄且仅使用100阀%的标准洗品，线浅性范围溉应覆盖奖杂质的涌报告水应平至规教范中规晒定的120%耐用罪性对于敏们感的分论析条件渴，在方借法中需喜要预先驻注明考察的肉典型对艺象—分析用溶膛液稳定性偶，提取时幼间……HPLC丸:流动相pH，组成放的变化列；不同荐柱子（殊批号/品牌）黑；温度解，流速……GC:不同柱汇子（批衣号/品牌）；饿温度，流猫速……分析方法类型鉴别杂质检查含量分析项目定量限度检查含量、溶出度、释放度等准确度－＋－＋精密度重复性－＋－＋中间精密度－

＋a－

＋a专属性b＋＋＋＋检测限度－

－c＋－定量限度－＋－－线性－＋－＋范围－＋－＋-表示通利常不需亿确证的够项目+表示通常裕需确证的悬项目a假如已论困证重现性,可不需谁再论证肠中间精据密度b缺乏专析属性的迟分析方坚法,应由其他零分析方法浑作补充c有些情况总下需要含量1．原料药容量、讯重量、睛紫外、湿凯氏定核氮等，蓝少用色意谱法。2．制剂色谱（HPLC涨>GC、TLC）、UV，少用容秆量法。3．酶类、磁抗生素类雁等4．计算分拣光光度法质量标准他项目及限壶度的确定在充分哗的质量稻研究基飞础上确挎定质量标准监项目的设沟置既要有通用性，又要序有针对性质量标准论中限度的眼确定通常仰基于：安全性、蚊有效性的帐考虑规模生宏产及贮考藏的实酸际情况参考国外挠标准药品质量穗标准制定成的原则（一）华安全有奖效性安全性主确要表现为佳药品的毒丹副作用小延；有效性仓主要指药展物的疗效马确定（二）先拳进性（三）惜针对性充分考阻虑药品途剂型、邻生产工冲艺、流侄通、使即用各个忙环节的恐实际因洽素（四）坟规范性“安全辟有效、营技术先律进、经质济合理袋、不断睬完善”制订和修甘订质量标箭准质量标悄准的格序式和用锤语质量标准旨的起草说刃明质量标准赌的阶段性枝及修订的门必要性药品质量忙标准的内毁容名称性状鉴别检查含量测定贮藏三、质量肥研究及标研准制订中表的几个技荡术问题质量研究劫用样品及冠对照品关于晶蓬型问题手性药哗物的质单量研究有关物质鱼的检查残留溶咬剂的检碎查溶出度研舞究的主要慢内容和要环注意的问趴题质量研莫究用样挣品及对舌照品质量研究轮用样品采用小趴试样品颤进行结揉构确证国研究、娃各鉴别喷检查项啊，主要姥是有关浆物质检判查的方反法摸索打工作，半以及稳偏定性预滴实验工其作采用中试话样品（连箩续三批）电进行质量壁标准研究趣和稳定性庙研究采用对照幅品进行含盟量测定工和作质量研柏究用样脚品及对喷照品质量研究齿用对照品所用对怕照品中泛检所已耕经发放涛提供，辰且使用慈方法相核同时，负应使用饿中检所顽提供的柳现行批篮号对照展品新的对照峰品应进行蓬相应的研皮究工作，协并制订质任量标准，泛说明其来龄源、理化姨常数、纯伙度、含量序及其测定弯方法和数委据自制对歉照品的建相关信匪息主成分揉对照品通用名扮、结构何式、分幕子式、递分子量化学名、非含量、来茧源、用途霞、贮藏制备方法定量：各沃种杂质含熔量（水分沿、残留溶列剂、无机都盐）、主迁成分含量放测定（各半种技术）杂质对照岭品名称、棍结构式尼、分子的式、分融子量化学名脆、含量斤、来源掉、用途蒜、贮藏定性：UV、IR、NMR、MS、X-射线衍射定量：各惧种杂质含蔑量、主成经分含量测立定（各种椒技术）混合对照弹品（系统辉适用性试芬验用）各组分名易称、分子际式、分子丸量来源、用害途、贮藏定性具体程方法与限衡度要求自制对近照品的农相关信嫁息关于晶坊型问题晶型是指婚结晶物质嗽晶格内分似子的排列腹形式多晶型艇物质晶弓格内部霉分子间惩力的差铸异可能伸引起药琴物各种奶理化性潮质的变总化,主要对择熔点、壮溶解度下及溶出仪速率、佛稳定性宝、有效狡性的影鸟响在不同条猾件下，各汇晶型之间季可能会发声生相互转诊化关于晶护型问题原料药晶色型研究全新药物：进行充仅分的晶型允研究，确戒定是否为宴无晶型药浆物，若具阻有药用晶雷型，应详仇细说明仿制已昆上市的执药品：要与娘原研药盘进行比台较，确卸定与其童晶型的艺一致性制剂晶型垮研究难溶性抬药物的壶口服固未体制剂那应注意坦晶型的照一致性关于晶器型问题晶型检查目的:控制有熄效晶型扇的含量造、减少心低效无餐效晶型拨的产生掀、保证牧批与批舍之间样倍品晶型魄的一致后性、确点保药品斤使用的姓安全性季和有效军性方法:熔点、IR、DSC、粉末X-射线衍射愚法、偏振震光显微镜吨、电镜等手性药鬼物的质默量研究对映异坛构体的希构型与急药理作嗽用的关蔬系：药物的药狗理作用完榆全或主要矛由其中的纪一个对映枕体产生两个对航映体具摘有完全精相反的态药理作凝用一个对映驴体有严重尼的毒副作出用一种药驱理作用南具有高钢度的立突体选择婶性，而由其他药甩理作用美的立体暗选择性筛很低或浆无两个对映腊体的药理篮作用不同手性药南物的质舞量研究原料药质笨量研究：应制订俊合理的汪比旋度务范围如含量测鞠定采用非拘立体专属钉性方法，些应在“有副关物质”摘项中增加弊对映异构喷体检查对于含有巡寿多个手性于中心的药沙物，若根膝据所用的井合成路线案及质量研遵究的结果禁，对映异疑构体不可恐能存在，造则可不订寸入对映异衫构体检查众项，但应像对其他可勇能产生的赏非对映异弊构体进行引控制手性药智物的质厅量研究制剂质蒜量研究纵：如果该手础性药物在辆制剂的制馋备及放置棚过程中有方外消旋化哲发生，则荐制剂的标鹿准中需制怖订对映异引构体的检破查项如无外盘消旋化忠发生，今但同时质有该手顾性药物谱的外消壁旋体或坚对映异结构体上揪市销售里，则制显剂的标恒准中不嫩必制订剑对映异部构体的虎检查项匠，但应礼订入立超体专属或性的鉴羞别项以驳进行区提别如无外谎消旋化作发生，摔并且也赤没有该寻手性药形物的外余消旋体努或对映灯异构体亦上市销概售，则县制剂的朵标准中英既不必去制订对碌映异构舌体的检穗查项，自也不必斗订入立衰体专属舟性的鉴短别项有关物础质的检岁查分析方匹法分离技术辩与检测手阴段的结合:HPL勾C、GC、TLC注意不同蛾原理的分狐析方法间镜的相互补免充与验证有关物质行的定量方廊式分析方矛法的验皱证：专颤属性、聚灵敏度有关物熄质的检粮查杂质谱分耐析—分析杂畏质的来淡源：依据制洁备工艺夜，分析晓潜在工依艺杂质基于结裙构特征要，分析药可能的下降解产节物通过强马制降解辨试验，狱验证降变解产物日的存在绵与检出与原研市泽售品的杂变质情况进巡寿行对比研题究，明确援杂质的异汉同杂质谱分己析的意义：从理论触上推导未杂质的形结构，泪便于定朱性和文沾献比对为杂质对异照品的获无得提供信丧息，便于运杂质对照典品的合成揉或外购为杂质控秧制的方法停学建立提轮供必要的漫信息杂质谱的社研究贯穿袄于工艺研宴究、结构可确证、质赶量研究和件稳定性研奖究中，是愚开展质量驾研究和稳辉定性研究裤的基础和号必要条件。有关物质灾的检查有关物责质的检钢查分析方法危（专属性炕研究中存森在问题）破坏条件燃太剧烈，却主药峰太撞低，提供访的色谱图杂主峰与降芒解物或降增解物间分压离不好，宰甚至主峰岭消失，失湖去破坏性击试验意义弯。一般样培品含量控起制在80%-突90%范围（辆归一化样法）未注意况破坏前址后的物末料守恒遗漏了迫药物敏旬感条件败下的破茧坏试验缺少制勿剂的辅深料考核光和未排逝除辅料折产生的奇杂质干被扰有关物质晴的检查杂质限度央的制订一般原扫则创新药物仿制已有继国家标准浅的药品临床研究斯与上市生怎产申请阶腾段的杂质孔研究最新CTD要求：杂扯质按下表列宋明已鉴定熟的杂质（有机杂寻质、无机壶杂质、副弟产物、降升解产物、拍残留溶剂翅和催化剂俊等)，对于娇已知杂缴质提供怖详细的托结构确电证资料杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准原料药的扮杂质限度最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度≤2g0.05%0.10%或1.0mg(取最小值)0.15%或1.0mg(取最小值)>2g0.03%0.05%0.05%制剂的刮杂质限伙度报告限度最大日剂量≤1g>1g限度0.1%0.05%鉴定限度最大日剂量<1mg1mg～10mg>10mg～2g>2g限度1.0%或5μg(取最小值)0.5%或20μg(取最小值)0.2%或2mg(取最小值)0.10%质控限度最大日剂量<10mg10mg～100mg>100mg～2g>2g限度1.0%或50μg(取最小值)0.5%或200μg(取最小值)0.2%或3mg(取最小值)0.15%杂质含量番是否

大次于鉴定限抗度？合格结构确证有无与勒人体有里关的危束险性？降低到踪蝶安全限胜度合格合格合格是否大于似质控限度短？是否与临扫床不良反西应有关？考虑病例岭数与疗程咏，同时考顿虑：

遗临传毒性研同究；常规弄毒性研究捧；其它特哄定的毒性古终点（酌网情而定）舍。降低到鉴定限度以下？降低到质控限度？降低到安挡全限度决策树否否否否否否是是是是是是有无那格列诱奈(Nat遍egli呆nide佛)质量研究示例一治疗Ⅱ型糖尿服病药口服速昂效型餐骡后降血棉糖药主要优点是：作用机制作新颍，起页效快，给念药灵活、有安全性好扁等

有报执道认为是津早期及轻洒度糖尿病波患者的一覆线治疗药勒物那格列奈送工艺过程新型结掏构：苯驾丙氨酸俭衍生物N-(反式-4-异丙基算环已基-1-甲酰基)-D跨-苯丙氨全酸纯度检查杂质分析有关物质检查HPLC晶型检查B晶型异构体检查手性分离分析供试品中B晶型的检对查红外光慕谱法热分析法X射线粉闻末衍射孝法示例二头孢克肟琴中有关物号质检查（违百分之一柳自身对照蕉法）取含量测烫定项下的痒样品溶液1ml，用pH7考.0的磷酸缓柄冲液稀释锁定容至100拔ml，制成届浓度为迁样品溶拖液的1/10组0的对照溶骄液取对照窄溶液20μl注入液本相色谱卵进行预眠试，调婆节灵敏醋度，使陪主成分酬峰的峰意高约为钉满量程冻的20～25％，与育含量测圆定项下戏的供试究品溶液京比较，字供试品映溶液的会色谱图蓄中如果康有杂质做峰（溶摘剂峰除逃外），酒杂质峰哲面积的揭总和不授得大于殖对照溶世液主峰葵面积的3倍（3％）采用自身蛙对照方法计算：有关物质炊（3％）＝×3％∑A-A主峰A`主峰×3主峰∑AA`主峰计算：有关物怪质（3％）＝×3％＝（121.跪588-息119.暗6601）/（1.30刚31×3）×3％＝1.4崭8％∑A-A主峰A`主峰×3示例三HPL录C分别串杏联紫外观检测器赛和荧光昂检测器胁测定盐待酸苯达情莫司汀垫原料药盈的有关头物质一种双功倡能基烷化教剂，通过棒烷化作用听使DNA单链和欠双链交茫联，干画扰DNA的功能毕和DNA的合成锈，从而这发挥抗达肿瘤作许用。BDH紫外吸收她全扫（200400旦nm）典型图谱BDH荧光吸收致全扫（200800存nm）典型埋图谱BDH在234和335扎nm波长处有弄最大吸收况峰梢激亚发波长为334伪nm，发射器波长为425嗽nmBDH原料药碎有关物看质HPL晃C-U市V分析典登型谱图BDH原料药有丙关物质HPLC争-FLD分析典舒型谱图杂质峰1、2、3、5、6，主成袄份峰4杂质峰1、2、3、5、6、7，主成份急峰4杂质峰1、2、3、5、6，主成份卡峰4杂质峰1、2、3、5、6、7，主成份仪峰4示例四盐酸苯板达莫司技汀临床续给药过练程中的复降解产串物及其偏结构确头证由于BDH在水溶脆液中容锦易发生态水解，猜所以国内外上市翼销售的BDH为冻干粉丹针剂，临丙床使用都梅是现用现逮配，目的掠是防止BDH由于水解公而降低疗司效。随着时间字增加，BDH主成份透不断减移少，降套解产物HP1和HP2逐渐增桂加。1h内降解配产物HP1的百分含爪量在1%以内；室窝温放置50h后，BDH降解为52.合27%，同时HP1含量增加认到33.兆53%，HP2增加到14.2劳0%。Ther炭moS冒cien退tifi粥cLC桃QFl苦eet跨LC-M赵Sn分析根据BDH、HP1和HP2在色谱图层上的保留乐时间与极饲性关系，予可以推测强降解产物HP1和HP2为一羟基哨取代BDH和二羟妻基取代BDH。The旧rmo侵Sc拢ien奔tif芦ic蚀QE畅xac妖tiv上eL穿C-M从Sn分析BDH提取离索子流图俩与对应胀的一级表质谱图Ther卖moS菌cien秀tifi墙cQ财Exac辱tive败LC-滴MSn分析HP1提取离子禾流图与对悬应的一级苗质谱图The宾rmo激Sc军ien眨tif突ic气QE马xac该tiv答eL网C-M颜Sn分析HP2提取离子柄流图与对躺应的一级闷质谱图降解产物HP1与HP2结构示意扶图残留溶寨剂的检慨查残留溶油剂研究吊的基本阶原则确定残续留溶剂握的研究途对象残留溶剂违分类及研枕究原则研究结果字的分析及撤质量标准相的制定残留溶剂次表示方法A.允许日巨接触量PDEB.浓度限度(%)=质量标准盲制定的一须般原则及还阶段性要扁求药物中弦常见残渣留溶剂本及其限快度第一类烛溶剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)苯0.020.0002四氯化碳0.040.00041,2-二氯乙烷0.050.00051,1-二氯乙烷0.080.00081,1,1-三氯乙烷15.00.15第二类溶阿剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)乙腈4.10.041氯苯3.60.036三氯甲烷0.60.006环己烷38.80.3881,2-二氯乙烯18.70.187二氯甲烷6.00.06第二类幕溶剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)乙二醇6.20.062甲酰胺2.20.022正已烷2.90.029甲醇30.00.3甲基环已烷11.80.118第二类溶主剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)N-甲基吡咯烷酮5.30.053吡啶2.00.02甲苯8.90.089N,N-二甲氧基甲酰胺8.80.0881,4-二氧六环3.80.038第三类溶莲剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)乙酸50.00.5丙酮50.00.5正丁醇50.00.5二甲亚砜50.00.5乙醇50.00.5第三类敲溶剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)乙酸乙酯50.00.5乙醚50.00.5正丙醇50.00.5异丙醇50.00.5异丁醇50.00.5尚无足够陪毒性资料波的溶剂1,1亲-二乙氧基犁丙烷1,1离-二甲氧剥基甲烷2,2-二甲氧掉基丙烷须异辛烷舱异丙醚甲基异丙蛇基酮嗽甲基四勒氢呋喃垂石油薄醚三氯乙锻酸传三氟陡乙酸示例五大孔树槽脂有机猪溶剂残茶留大孔树枣脂是一牵种不溶劳于酸、摊碱及各戚种有机啄溶剂的杆有机高技分子聚炒合物,应用大孔甲树脂进行晨分离的技贯术是20世纪60年代末发石展起来的蚁继离子交凉换树脂后虽的分离新诞技术之一物理化肠学稳定讨性高比表面唤积大吸附容岸量大选择性蔬好吸附速豆度快解吸条件秤温和再生处理这方便使用周庭期长宜于构成么闭路循环节省费用溶剂残留雷的引入大孔吸附违树脂主要将以苯乙烯望、а-甲基苯瞎乙烯、棕甲基丙寒烯酸甲狱酯、丙筝腈等为坐原料加寇入一定震量致孔滴剂二乙窃烯苯聚旋合而成,多为球史状颗粒,直径一备般在0.拣3～1.搞25香mm之间,通常分宾为非极集性、弱筝极性和栏中极性诉。主要存桑在正己烷伏、苯、异甲苯、友对二甲辩苯、邻重二甲苯或、苯乙毯烯、二全乙烯苯摔（对于树般脂的检热测）洗脱过程抄采用不同留比例的乙慌醇，因此拥也存在乙寺醇的残留骨（主要存拳在于产品稍中）乳癖消原古料药（提稻取物）中恶有机溶剂坦残留的测女定乳癖消站原料药净的制备取昆布、果漏芦等14味药材按偷处方比例圈称取后加批水煎煮两贸次，合并孤两次提取出液滤过，安滤液减压裙回收浓缩揉，上样D-1铁01大孔树脂倍，静止吸价附，采用散梯度洗脱烈：水—20％乙醇—75％乙醇。怜收集醇洗捞部分，减劲压回收乙捕醇后喷雾掉干燥，成嚷细粉。可能残旗留的溶但剂—乙醇—第三类逗溶剂，摔限度0.5％实验部分色谱条件仪器：岛勺津GC-1购4B气相色乞谱仪色谱条锈件：SIMP病LICI雨TY-5嗓30教m×0.丛32mm椅×0.2纵5m毛细管柱FID检测分流比30:1，进样量1l。进样分析箭开始毛细侦管60℃恒温6min，而后程灭序升温40C/m男in至200C，并维持1min。实验部跳分系统适用咏性试验：理论塔板障数以乙醇衫、正己烷肃、苯、甲桑苯、对二摆甲苯、苯恳乙烯和二持乙烯苯色嫌谱峰计算嘱应不低于500触0；乙醇、正控己烷、苯庄、甲苯、鹿对二甲苯芽、苯乙烯虾和二乙烯温苯与内标俩物正庚烷何的色谱峰伍分离度应参大于1.5；以内标法抗测定时，蓄所得待测浪物与内标俘物色谱峰这面积之比理的相对标说准偏差应码不大于5%。tR5蛋.35熔5对二甲嚷苯tR5狱.98穿2苯乙烯tR9.极008、9.09斤79.33骄8、9.46执2二乙烯苯tR2.殖170乙醇tR2.酸410正己烷tR2奖.68岛2苯tR2.艳845正庚烷巨（内标已）tR3区.48迎7甲苯峰号保留时间半峰宽理论塔板数分离度12.1700.03521361.2380.00022.4100.02840248.4023.81632.6820.03729817.5144.23142.8450.03536690.6412.20953.4870.05522306.6957.13065.3550.08721163.8541.54675.9820.10318615.8323.33389.0080.032448989.93822.40799.0970.033412739.3751.282109.3380.030536983.6253.816119.4620.033446676.9691.974乙醇、正接己烷、苯吉、甲苯、殿对二甲苯象、苯乙烯费、二乙烯景苯和正庚烷躲气相色谱段分离系统作评价线性范探围与最暴低检测肚限序号浓度（g/ml）峰面积比(A乙醇/A内标)110.380.03140.003220.760.06240.002351.900.15370.0044103.80.30750.0015207.60.59470.0446519.01.51800.024710383.05660.045Y=-0.0024+0.0029Cr=0.9999取标准曲易线线性方欧程制备项缴下的最低款浓度标准睁溶液，通种过不同比晕例稀释后弄进行测定烈，在信噪朗比值约为3的条件举下，最浓后一次萝测得积福分值的猜浓度为娇最低检鹅出浓度者，其中乙顾醇最低纯检测限姑约为5.1冤90g/ml线性范围触与最低检葛测限乙醇标伸准曲线太线性方