氟尿嘧啶类药物心脏毒性的全程管理

氟尿嘧啶类药物心脏毒性的全程管理第一页，共44页。背景介绍A氟尿嘧啶类药物心脏

毒性的全程管理B总结C目录Contents第二页，共44页。背景介绍A氟尿嘧啶类药物心脏

毒性的全程管理B总结C目录Contents第三页，共44页。肿瘤药物所致心脏毒性分为I型和II型1、SuterTM,,etal.

EurHeartJ2012.2、CuriglianoG,,etal.AnnOncol2012.可逆型功能不全/II型进行性的心血管疾病心血管功能转归病理生理学细胞功能障碍（线粒体/蛋白功能不全临床表现暂时性的收缩功能障碍、心绞痛、动脉高压诊断无损伤因子的释放、可逆的心脏收缩功能不全、可逆的动脉高压不可逆型功能不全/I型病理生理学细胞损失（坏疽/凋亡）临床表现心肌病/心衰、心肌梗死、血栓形成诊断有害因子的释放、进行性的收缩障碍、心脏重塑第四页，共44页。I型损伤产生不可逆性心脏毒性1、SuterTM,etal.EurHeartJ2012.心功能代偿机制心收缩功能心脏应激抗肿瘤药引起心肌细胞凋亡，触发心脏代偿机制（心室肥厚、血压升高等）。短期内心功能指标虽然恢复正常，但失代偿、高血压和冠心病等压力因素导致疾病进行性进展和心功能障碍第五页，共44页。5-FU类药物产生I型心脏毒性心脏毒性类型代表药物I型/不可逆阿霉素、米托蒽醌5-FU、卡培他滨阿糖胞苷顺铂、卡泊II型/可逆曲妥珠单抗贝伐单抗伊马替尼舒尼替尼沙利度胺3、PENGYi,etal.JournalofClinicalandPathologicalResearch2015第六页，共44页。1969年，Gaveau等首次报道了5-FU为基础的化学治疗引发心脏毒性发生率很低但一旦发生则可能非常严重甚至导致死亡急性冠脉综合征（ACS）是一个罕见的，但已确定的临床心脏不良反应表现之一5-FU心脏毒性是化疗引起的心脏毒性第二常见原因，仅次于蒽环类药物的心脏毒性氟尿嘧啶的心脏毒性4、GaveauT，etal．AnesthAnalg(Paris)，1969第七页，共44页。第八页，共44页。5-FU引起I型心脏毒性的主要作用机制5、LLemaire,etal.BrJCancer

1992ATP生成减少心肌细胞凋亡心脏毒性第九页，共44页。肿瘤患者更多承受心血管风险因素肿瘤患者对照人群7、KathrynEelal.JCancerSurviv.2013与正常人群相比，肿瘤患者患心血管疾病的概率更高第十页，共44页。肿瘤药物心脏毒性的危害长期存活的乳腺癌患者往往可能死于心血管疾病而不是肿瘤的进展或复发8、Patnaiketal.BreastCancerResearch2011第十一页，共44页。背景介绍A氟尿嘧啶类药物心脏毒性的全程管理B总结C目录Contents第十二页，共44页。在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局；在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药物相关毒性全程管理早期识别风险评估严密监测毒性应对毒性预防早期识别第十三页，共44页。仅有69%的患者会出现心电图改变通常发生在第一个周期期间。症状的时间数为开始注射的12小时后，一般在3小时和18小时之内。心脏毒性预测比较困难12%的患者出现心肌酶的异常

识别心脏毒性相关信号或症状，对后续治疗非常关键

识别早期症状10、SaifM,elalExpertOpinDrugSaf,2009;早期识别第十四页，共44页。

ST段改变文献报道的临床表现胸痛是最常见的症状，常放射于后背、左手臂或颈部6、JensenSA,elal.CancerChemotherPharmacol2006;室上性和室性心律失常区域性左心室室壁运动异常和整体收缩功能障碍等心肌梗死（有ST段和T波改变）早期识别第十五页，共44页。临床主诉往往为胸痛，是5-FU心脏毒性最常见的临床表现在最极端的报道中，近90％的患者有过心绞痛，常伴有肌钙蛋白释放与5-FU输注后的心电图改变。心绞痛2个个例报告描述了短时间内输注5-FU后出现急性中毒性心肌炎和出现5FU输注后的全室收缩障碍和符合诊断的心肌炎研究显示3.5％的患者在第一化疗周期出现急性失代偿性心力衰竭。心肌炎和心脏衰竭（HF）无症状性心肌缺血和心肌梗死接受5FU治疗的患者进行连续动态心电图监测时，通常观察到无心绞痛症状的间断性ST段改变。Rezkalla等的一项研究表明在接受5FU输注的患者中，将近68％的患者出现缺血和失常的心电图改变，包括ST段偏移和QT间期延长。临床常见症状11、RezkllaS,etal.JClinOncol,198912、BeckerK,etal.Drugs,199910、SaifM,etal.ExpertOpinDrugSaf,

2009;早期识别第十六页，共44页。在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局；在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药物相关毒性全程管理早期识别风险评估严密监测毒性应对毒性预防风险评估第十七页，共44页。风险因素长期输液治疗方案01以前5FU使用时产生症状02前胸部照射03受损的肾清除率04心脏先前存在冠状动脉疾病或心衰05其他心脏副作用的化疗和治疗（顺铂）0613、MichaelF,etal.CardiologyJournal,20126、JensenSA,elal.CancerChemotherPharmacol2006风险评估第十八页，共44页。ci：长期滴注；si：快速滴注风险因素：长期输液治疗方案不同的给药方案引起的心脏毒性的发生率存在明显差异长期给药的发生率高达7.6-18%，为快速推注的3~6倍14、KosmasC,etal.JCancerResClinOncol.2008风险评估第十九页，共44页。风险因素：心脏先前存在冠状动脉疾病或心衰心脏毒性发生率15、SchoberC,etal.Cancer,1993风险评估第二十页，共44页。风险因素：前胸部照射3、PENGYi,etal.JournalofClinicalandPathologicalResearch2015风险评估第二十一页，共44页。放射性心脏损伤前胸部照射是治疗胸部肿瘤（乳腺癌、食管癌、肺癌、霍奇金淋巴瘤等）的有效手段放射性心脏损伤（RIHD）是前胸部照射的常见不良反应。症状主要有：

（放射引起的心脏疾病谱）Jasonetal.CardiologyinReview2012心包疾病急性心包炎缩窄性心包炎冠状动脉疾病微血管巨血管延迟性心包炎左心室功能紊乱瓣膜缺损传导异常肺静脉闭塞性疾病心肌病心包肌内膜炎风险评估第二十二页，共44页。风险因素：肾功能不全的患者CASE年龄BMI肾功能心脏毒性肌酐值（mM）清除率(ml/min-1)CTC症状146正常0.398<303心绞痛、心律失常254正常0.123753心绞痛357正常0.089101-713呼吸困难、心绞痛肾功能受损的患者易发生心脏毒性6、JensenSAetal.CancerChemotherPharmacol.(2006)风险评估第二十三页，共44页。在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局；在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药物相关毒性全程管理早期识别风险评估严密监测毒性应对毒性预防严密监测第二十四页，共44页。在治疗过程中和治疗后的密切监测和长期随访心电图超声心动图心肌肌钙蛋白脑钠肽心内膜心肌活检等严密监测严密监测肌酸激酶第二十五页，共44页。心电图的改变与氟尿嘧啶心脏毒性关系图1：使用5-FU之前，缺血性发作的发病率为每名患者每小时0.05±0.02；使用5-FU时期则上升到0.13±0.03（P<0.001）。图2：使用5-FU之前，缺血性改变的持续时间为每名患者每小时0.6±0.3分钟，持续输入5-FU时则增加至1.9+0.5分钟每小时每名患者（P<0.01）缺血发作：心电图中ST段改变，从基线偏移>1mm，分割偏差>2mm11、RezkallaS,etal.JClinOncol,1989严密监测第二十六页，共44页。肌钙蛋白与心脏收缩功能的关系图1：随着时间的推移心肌肌钙蛋白升高的患者左心室收缩功能逐渐降低图2：心肌肌钙蛋白值越高，左心室收缩功能下降越明显16、DCardinaleelal.EuropeanInstituteofOncology,2008严密监测第二十七页，共44页。BNP-心衰标志物心力衰竭分为收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭当患者发生心力衰竭时（舒张性/收缩性），BNP值升高。收缩性心力衰竭：舒张末期压力（mmHg）收缩性心力衰竭：舒张末期室壁应力（kdynes/cm2）舒张性心力衰竭：舒张末期压力（mmHg）舒张性心力衰竭：舒张末期室壁应力（kdynes/cm2）YoshitakaIwanaga，elal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology.2006BNP值值严密监测第二十八页，共44页。氟尿嘧啶类药物引起肌钙蛋白和BNP升高42名采用FOLFIRI治疗的结直肠癌患者半数以上心肌肌钙蛋白升高值大于0.04（正常值小于0.04ug/L）48%以上的患者BNP升高，大于100（正常值<100pg/mL）冠状动脉缺血实验室征兆发生率为57%冠状动脉缺血发生率为14%心衰的实验室征兆发生率为48%17、L.HOLUBECJrelal.ANTICANCERRESEARCH2007严密监测第二十九页，共44页。肌酸激酶CK-MB与心肌梗死的关系肌酸激酶CK-MB值与心肌梗死面积有明显关联CK-MB越高，心肌梗死面积越大22、TomaszRakowskielal.HellenicJCardiol2014.严密监测第三十页，共44页。在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局；在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药物相关毒性全程管理早期识别风险评估严密监测毒性应对毒性预防毒性应对第三十一页，共44页。毒性应对方式停药启动心电监护及心功能监测服用硝酸甘油换用其他类型药物，如雷替曲塞心脏监护病房（CCU）监护至少72小时14、KosmasC,etal.JCancerResClinOncol.2008毒性应对第三十二页，共44页。BA据文献报道，出现心脏毒性后，重复暴露在5-fu的环境下病人死亡率达到18%再次使用心脏中毒的几率达到82–100%

出现心脏毒性后再次使用氟尿嘧啶类药物的危害10、SaifM,etal.ExpertOpinDrugSaf,2009;毒性应对第三十三页，共44页。TS为靶酶的常用化疗药物毒性应对第三十四页，共44页。乙酰C0A苹果酸延胡索酸α-酮戊二酸柠檬酸三羧酸循环氟柠檬酸

氟脲嘧啶雷替曲塞嘧啶结合部位叶酸结合部位TS酶尿嘧啶叶酸DPD酶雷替曲塞为非氟尿嘧啶类药物，不会导致相关代谢产物蓄积，从而避免心脏毒性的发生21、GuidoDeboeverelal.ClinicalColorectalCancer,2012毒性应对第三十五页，共44页。ARCTICStudy18D.Ransom,etal.AnnalsofOncology2014,

入组人群42例患者入组，其中结直肠癌患者39例，食管癌2例，壶腹周围癌1例，中位年龄62岁（范围36-81）42例全部是既往使用5-FU或卡培单药或联合方式已产生心脏毒性事件的患者。40位患者患者有心绞痛，2例心律失常。8位患者在改换为雷替曲塞之前经历过2-3次以上的心脏毒性事件。试验结果在改为雷替曲塞化疗后，无论是单药化疗还是联合化疗，未再次发生心脏毒性事件。试验结论对于源于使用5-FU或希罗达已出现心脏毒性事件患者，雷替曲塞没有再次发生心脏事件。对于这一类型患者，雷替曲塞单药或联合奥沙利铂或伊立替康均可作为安全有效的替代选择。毒性应对第三十六页，共44页。最新系统性综述结果----《欧洲癌症杂志》综述纳入20项研究，对5-FU、卡培他滨以及雷替曲塞心脏毒性发生率进行了分析结果：发现5-FU/卡培他滨心脏毒性发生率为0.55%-19%（平均心脏毒性发生率分别为5.0%、3.85%），尚无雷替曲塞引起心脏毒性的报道。结论：雷替曲塞可作为5-FU或卡培他滨心脏毒性以及严重心脏病史患者的重要替代选择。19、AnnePolk,etal.CancerTreatmentReviews,2013毒性应对第三十七页，共44页。第三十八页，共44页。共入组414例确诊为mCRC的患者80.1%患者具有CV风险（57.0%高血压，12.8%糖尿病），35.2%患者既往心血管疾病。更换至雷替曲塞方案的原因：前一次方案失败49.8%;15min快速滴注方式34.8%;CV风险17.6%；既往CVD（16.2%）以及5-FU相关毒性15.2%；57.2%的患者接受了雷替曲塞的联合方案（奥沙利铂65.0%；贝伐30%）既往有急性CV事件的占89