年产20吨氯霉素原料药工艺设计毕业设计

年产20吨氯霉素原料药生产工艺设计

基本框架设计第一章前言第二章工艺设计第三章物料衡算第四章设备选型第五章参考资料车间设计见AutoCAD图形第一章前言1.1氯霉素的相关介绍氯霉素的化学名为1R，2-（-）-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1，3-丙二醇，（1R，2R）-（-）-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol。氯霉素分子中有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。化学结构式为：上面四个异构体中仅1R，2R（-）〔D（-）苏型〕有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。白色针状或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末；味苦。在甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇中易溶。在干燥时稳定，在弱酸性和中性溶液中较安定，煮沸也不见分解，遇碱类易失效。mp.149~153℃。易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水。比旋度〔α〕25-25.5°（乙酸乙酯）；〔α〕D25+18.5°~21.5°（无水乙醇）。氯霉素是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。氯霉素的化学结构含有对硝基苯基、丙二醇与二氯乙酰胺三个部分，分子中还含有氯。其抗菌活性主要与丙二醇有关。氯霉素类抗生素可作用于细菌核糖核蛋白体的50S亚基，而阻挠蛋白质的合成，属抑菌性广谱抗生素。氯霉素注射液为抗生素类药。有广谱抑菌作用。用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、布氏杆菌、脑膜炎球菌、链球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，有时可引起精神症状，长期应用可引起二重感染，新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合征。1.2本次设计的目的和意义化学原料药之化学合成药又可分为无机合成药和有机合成药。无机合成药为无机化物(极个别为元素)，如用于治疗疗胃及十二指肠溃疡的氢氧化铝、三硅酸镁等;有机合成药主要是由基本有机化工原料，经一系列有机化学反应而制得的药物(如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等)。氯霉素属于有机合成药。目前，我国已经成为世界原料药生产大国，能够生产1500种原料药，多个品种产量位居世界第一。同时还可以生产多种药品制剂、生物制品、疫苗和医疗器械，2007年全国医药工业总产值达到6679亿元，医药贸易出口额为246亿美元，进口额140亿美元。

截至2007年底，我国共有药品生产企业6913家，其中原料药和制剂生产企业4682家；医疗器械生产企业12591家。

我国对化学原料药需求的增长，全球化学原料药的产业转移等因素，使得化学原料药业的市场容量快速膨胀。据资料显示，近三年产值平均增长率24.6%，这一速度高于医药制造业的整体增长率，也高于化学制剂药和中成药行业产值的平均增长率。凭借着先发优势，我国原料药市场产值已达1000多亿元，占世界市场分额10%以上。

由于以往的氯霉素的合成路线合成步骤较多，并且收率也比较底，本次设计主要是采用对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的合成路线，这种合成路线的合成步骤不多，各步收率不低，是一条有发展前途的合成路线。作为在校大学生，作为制药专业本科生，本设计对我们来说也是一大挑战，是对我们进行制药工艺与设备设计的能力训练的一次难得的机会。通过该设计，我们可以进一步学习对工艺流程的分析方法和技巧，并能进行工艺流程的优化设计，熟悉工艺设计的基本要求和基本过程，熟悉物料和热量平衡的设计计算和分析，熟悉设备的计算和设计以及现有设备的选型方法和技巧，进一步训练工程观念和意识，为以后的工作打下坚实的基础。第二章工艺过程与操作分析2.1本设计所涉及的基本工艺过程本次设计涉及的基本工艺流程如下：还原还原氢化铝锂（LiAlH4)回收还原剂乙醛对硝基苯甲醛缩合废液回收处理KOH、CH3OHBr、H2O溶剂回收顺式肉桂醇多级萃取分离环氧化加成酒石酸拆分活性炭脱色干燥结晶废液回收处理重结晶过滤精制本次涉及的基本反应式如下:2.2本工艺工作操作分析本工艺过程可主要分为四个阶段：对硝基肉桂醛的制备、对硝基肉桂醇的制备和萃取分离、L-酒石酸的拆分和氯霉素的二氯乙酰化反应。2.2.1肉桂醛的制备在稀氢氧化钠溶液中,由苯甲醛和乙醛缩合制备肉桂醛.并对影响肉桂醛质量收率的因素(碱浓度、碱用量、反应时间、反应温度以及反应摩尔比)进行了分析,探索出肉桂醛合成的优惠反应条件,收率达到56.67%.它有顺式和反式两种异构体.但不论天然的还是合成的肉桂醛,均是反式结构[1].肉桂醛是无色至淡黄色油状液体,具有浓郁的桂皮2.2.2肉桂醛还原制备肉桂醇肉桂醇的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将硼氢化钾或硼氢化钠溶于碱性的质量百分比浓度为４０～６０％的乙醇或甲醇溶液中，搅拌至硼氢化钾或硼氢化钠完全溶解，制得质量百分比浓度为６～２８％硼氢化钾或硼氢化钠的乙醇或甲醇溶液，然后在１２～３０℃条件下搅拌，按硼氢化钾或硼氢化钠与肉桂醛摩尔比为１∶２～４的比例向硼氢化钾或硼氢化钠的乙醇或甲醇溶液中滴加肉桂醛，搅拌至还原反应完全，再加丙酮分解过量的硼氢化钾或硼氢化钠，调节溶液ＰＨ值到中性，升温到１００～１１０℃回收乙醇或甲醇，然后降温到４０～５０℃，静置分层得肉桂醇粗品，分离提纯得到肉桂醇的纯品。2.2.3DL-苏型-1-对硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇的拆分本设计利用形成非对映体拆分法。就是使“氨基醇”消旋体与等摩尔的（+）-酒石酸形成非对映体的酸性酒石酸盐，并利用它们在甲醇溶剂中的溶解度的差异加以分离，然后在分别脱去拆分剂，便可以分别的得到左旋体和右旋体。这种方法的优点是拆分出来的旋光异构体的光学纯度高，而且操作方便易于控制；缺点是生产成本较高。2.2.4氯霉素的制备将甲醇（含水在0.5%以下）置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸甲酯，在搅拌下加入左旋“氨基醇”（含水在0.3%以下），于60℃左右反应1h。加入活性碳脱色，过滤，在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出。冷至7℃过滤、洗涤、干燥，便得到氯霉素纯品。反应如下所示（图4-1）：2.3本工艺过程的特点及重点分析2.3.1影响肉桂醛质量收率的因素碱浓度、碱用量、反应时间、反应温度以及反应摩尔比，反应过程中应该严格按照实验步骤进行，保证肉桂醛的质量和较高的收率。2.3.2“氨基醇”拆分工艺流程根据确定的比例将水、“氨基醇”盐酸盐及右旋“氨基醇”加入拆分罐内，升温至50~55℃，是全溶。加入活性炭脱色，过滤。检验符合要求后再投入“氨基醇”消旋体，消旋体的量为右旋体的两倍，加压下搅拌加热升温全溶，保温蒸发水分，然后逐渐冷却降温，使右旋析出。冷却至35℃，停止抽真空及冷却，过滤，检测。此时母液为左旋，再投入“氨基醇”消旋体，操作同上得到左旋体，过滤后得右旋母液……重复上述操作50~80次后检测拆分产品不合格，则需重新配置母液。其工艺流程框图为：2.3.3影响“氨基醇”拆分的因素（1）“氨基醇”盐酸盐及其游离体的配比一般控制在1.0:0.6~0.85的范围内；（2）外消旋“氨基醇”与单旋体的配比视溶解度而定，一般加入单旋体的量越多，诱导出的越少；（3）“氨基醇”总量在溶液中的浓度视溶解度和析出温度等而定。2.3.4氯霉素的制备的反应条件及影响因素（1）水分对反应的影响：本反应应是无水操作。有水存在时，二氯乙酸甲酯水解生成的二氯乙酸会与“氨基醇”成盐，影响反应的正常进行。（2）配比对反应的影响：二氯乙酸甲酯的用量应比理论量稍多一些以保证反应完全。溶剂甲醇的用量也应适量，过少影响产品质量，过多则影响反应收率。（3）DL-苏型-1-对硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇质量对反应的影响：生产上控制熔点、水分含量、旋光度、铁离子外观等项指标。由于DL-苏型-1-对硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇经二氯乙酰化一步便得到最终产品氯霉素，所以要严格控制各项质量指标标准，否则氯霉素成品质量会下降，含量降低，产品等级降格。对于不合格的DL-苏型-1-对硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇不能直接投料，应先精制处理。第三章物料衡算：年产20吨一年工作250天一天w=20/250=0.08吨/天氯霉素的M=323g/mol一年n=20000000/323=61920moln:D-苏型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸：二氯乙酸甲酯=1:1.2产率为60%D-苏型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸的n=61920/60%=103200molw=n*M=37.152吨二氯乙酸甲酯n=123840molw=n*M=17.709吨废料量w=37.152+17.709-20=34.861吨/年一天：D-苏型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸w=37.152/250=0.1486吨二氯乙酸甲酯w=17.709/250=0.0708吨废料量w=34.861/250=0.1394吨（D,L）-1-硝基苯基环氧丙醇与酒石酸铵的物质量比=1;1.5产率为55%（D,L）-1-硝基苯基环氧丙醇n=103200/55%=187636molW=n*M=36.213吨/年w=0.1449吨/天酒石酸铵n=281454molw=n*M=51.224吨/年w=0.2049吨/天废料w=36.213+51.224-37.152=50.285吨/年废料w=0.1449+0.2049-0.1486=0.2012吨/天（D，L）-1-硝基苯基-2-溴-1,3-丙二醇与KOH的醇溶液的n比=1:1.2产率50%（D，L）-1-硝基苯基-2-溴-1,3-丙二醇的n=187636/50%=375272molW=n*M=103.575吨/年W=0.4143吨/天KOH的w=21.015吨/年w=0.0841吨/天废料w=103.575+21.015-36.213=88.377吨/年废料w=0.4143+0.0841-0.1449=0.3535吨/天反式肉桂醇与溴水物质量比为1:1.2产率60%反式肉桂醇n=375272/60%=625453molw=n*M=111.331吨/年W=0.4453吨/天溴水n=750544molw=n*M=75.553吨/年W=0.2942吨/天废料w=111.331+75.553-103.575=83.309吨/年废料w=0.4453+0.2942-0.4143=0.3252吨/天对硝基肉桂醇提取反式肉桂醇产率为50%对硝基肉桂醇w=111.331x2=222.662吨/年w=0.4453x2=0.8906吨/天废料w=111.331吨/年w=0.4453吨/天对硝基肉桂醛与NaBH4(w/w=20%)反应产率为70%，物质量比3:1对硝基肉桂醛n=625453x2/70%=1787008molw=n*M=312.726吨/年W=1.251吨/天NaBH4n=595669molw=22.039/20%=110.195吨/年W=0.0882/20%=0.441吨/天废料w=312.726+110.195-222.662=200.259吨/年废料w=1.251+0.441-0.8906=0.8014吨/天对硝基苯甲醛与乙醛反应物质量比1:1.2产率为60%对硝基苯甲醛n=1787008/60%=2978346molW=n*M=449.73吨/年w=1.7989吨/天乙醛n=3574015molw=150.11吨/年w=0.600吨/天废料w=449.73+150.11-312.726=287.114吨/年废料w=1.7989+0.6-1.251=1.1479吨/天原料量吨/年产物量吨/年废物量吨/年原料量吨/天产物量吨/天废物量吨/天对硝基苯甲醛449.73312.726287.1141.79891.2511.1479乙醛150.110.600对硝基肉桂醛312.726222.662200.2591.2510.89060.8014NaBH4110.1950.441对硝基肉桂醇222.662111.331111.3310.89060.44530.4453反式对硝基肉桂醇111.331103.57583.3090.44530.32520.3252溴水75.5530.2942（D，L）-1-硝基苯基-2-溴-1,3-丙二醇的103.57536.21388.3770.32520.14490.3535kOH醇溶液21.0150.0841（D,L）-1-硝基苯基环氧丙醇36.21337.15250.2850.14490.14860.2012酒石酸铵51.2240.2049D-苏型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸37.1522034.8610.14860.080.1394二氯乙酸甲酯17.7090.0708第四章设备计算与选型本设计所涉及的单元操作包括：液体混合反应，对硝基肉桂醇顺反异构体的分离，多种旋光异构的氯霉素的拆分，脱色后干燥。需用到的主要设备包括：液体混合反应釜，搅拌装置，多级萃取装置，化学分离旋光异构装置，得到氯霉素脱色过滤后进入干燥装置，干燥得产品。结束后进行废液处理。以下根据生产要求进行设备计算和设备选型。1.有物料衡算可知，年产20吨氯霉素每天需处理480kg对硝基苯甲醛和500kg的乙醛混合液，反应量少，一台反应釜就足够。混合反应釜主要适用于食品，化工，制药等行业的液——液，液——气等各种反应混合过程，特点是混合搅拌叶轮繁多，反应速度加快，热量散失也较快，减少副反应发生，提高产率。反应釜结构有釜体、釜盖、夹套、搅拌器、传动装置、轴封装置、支承等部件。搅拌形式一般有锚式、桨式、涡轮式、推进式或框式等。本设计采用开式平盖式反应釜。容纳体积3000L.实际容量3201L，电热功率：15*5，夹套容量1015L，内锅尺寸1500mm,外锅尺寸1700mm，电机功率11KW，搅拌转速60-80转每分钟，价格：18900元一台。见下图：2.对顺反异构体的对硝基肉桂醇分离采取多级逆流萃取装置。它包括萃取槽、沉降器、搅拌器、搅拌轴、加热板、萃取物、进出口、溶剂进口、萃取液出口等。主要性能参数：包括三部分：混合设备，分离设备和溶剂回收设备3．得到反式异构体之后进入下一个反应釜进一步参见反应，得到不同旋光的氯霉素，然后用化学分离法分离不同旋光异构体的氯霉素得到苏型氯霉素。原理是用拆分剂酒石酸拆分，使不同消旋体转变成性质不同的非对映体，运用甲醇分离提纯，利用相似相容原理。4.分离得到的苏型氯霉素进入容器，用活性炭进行脱色，过滤，之后加入蒸馏水使氯霉素析出，过滤装置包括：过滤罐，清洗机构。采用活性炭过滤机，800元一台。因生产过程中可能产生醛类气体，采用D型活性碳过滤器。技术参数：型号：PC-2D阻力75PA风量100-200平方米每小时外形尺寸：334*278*12。进入干燥阶段，型号：SHD-25料筒容量：253kg干燥电热：21kw送风机：220w外形尺寸：725*405*950底座尺寸155*155*5065.废液处理：由于工艺路线复杂，副产物较多，因此要对副产物及废液进行回收处理。第一是邻硝基乙苯的利用：回收之后可用于生产除草剂——杀草安。第二是L-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇进行氧化制成对硝基苯甲酸，作为其它反应的原料药。第三是对工业废水的处理，因废水中含有多种中间体及残留的成品，直接排放对环境污染十分严重，采用生物氧化处理后，结合物理化学方法，采用新型吸附材料进行吸收，可提高出水水质，是出水符合排放标准。废液中含有大量氯苯，可进行提纯，用于其他化学合成反应。第五章参考资料参考资料：化学工业出版社制药工艺学元英进主编高等教育出版社制药设备与工艺设计张衍主编华东师大化学系上海右江民族医学院化学研究室广西百色基于C8051F单片机直流电动机反馈控制系统的设计与研究基于单片机的嵌入式Web服务器的研究MOTOROLA单片机MC68HC（8）05PV8/A内嵌EEPROM的工艺和制程方法及对良率的影响研究基于模糊控制的电阻钎焊单片机温度控制系统的研制基于MCS-51系列单片机的通用控制模块的研究基于单片机实现的供暖系统最佳启停自校正（STR）调节器单片机控制的二级倒立摆系统的研究基于增强型51系列单片机的TCP/IP协议栈的实现基于单片机的蓄电池自动监测系统基于32位嵌入式单片机系统的图像采集与处理技术的研究基于单片机的作物营养诊断专家系统的研究基于单片机的交流伺服电机运动控制系统研究与开发基于单片机的泵管内壁硬度测试仪的研制基于单片机的自动找平控制系统研究基于C8051F040单片机的嵌入式系统开发基于单片机的液压动力系统状态监测仪开发模糊Smith智能控制方法的研究及其单片机实现一种基于单片机的轴快流CO〈,2〉激光器的手持控制面板的研制基于双单片机冲床数控系统的研究基于CYGNAL单片机的在线间歇式浊度仪的研制基于单片机的喷油泵试验台控制器的研制基于单片机的软起动器的研究和设计基于单片机控制的高速快走丝电火花线切割机床短循环走丝方式研究基于单片机的机电产品控制系统开发基于PIC单片机的智能手机充电器基于单片机的实时内核设计及其应用研究基于单片机的远程抄表系统的设计与研究基于单片机的烟气二氧化硫浓度检测仪的研制基于微型光谱仪的单片机系统单片机系统软件构件开发的技术研究基于单片机的液体点滴速度自动检测仪的研制基于单片机系统的多功能温度测量仪的研制基于PIC单片机的电能采集终端的设计和应用基于单片机的光纤光栅解调仪的研制气压式线性摩擦焊机单片机控制系统的研制基于单片机的数字磁通门传感器基于单片机的旋转变压器-数字转换器的研究基于单片机的光纤Bragg光栅解调系统的研究单片机控制的便携式多功能乳腺治疗仪的研制基于C8051F020单片机的多生理信号检测仪基于单片机的电机运动控制系统设计Pico专用单片机核的可测性设计研究基于MCS-51单片机的热量计基于双单片机的智能遥测微型气象站MCS-51单片机构建机器人的实践研究基于单片机的轮轨力检测基于单片机的GPS定位仪的研究与实现基于单片机的电液伺服控制系统用于单片机系统的MMC卡文件系统研制基于单片机的时控和计数系统性能优化的研究基于单片机和CPLD的粗光栅位移测量系统研究单片机控制的后备式方波UPS提升高职学生单片机应用能力的探究基于单片机控制的自动低频减载装置研究基于单片机控制的水下焊接电源的研究基于单片机的多通道数据采集系统基于uPSD3234单片机的氚表面污染测量仪的研制基于单片机的红外测油仪的研究96系列单片机仿真器研究与设计基于单片机的单晶金刚石刀具刃磨设备的数控改造基于单片机的温度智能控制系统的设计与实现基于MSP430单片机的电梯门机控制器的研制基于单片机的气体测漏仪的研究基于三菱M16C/6N系列单片机的CAN/USB协议转换器基于单片机和DSP的变压器油色谱在线监测技术研究基于单片机的膛壁温度报警系统设计基于AVR单片机的低压无功补偿控制器的设计基于单片机船舶电力推进电机监测系统基于单片机网络的振动信号的采集系统基于单片机的大容量数据存储技术的应用研究基于单片机的叠图机研究与教学方法实践基于单片机嵌入式Web服务器技术的研究及实现基于AT89S52单片机的通用数据采集系统基于单片机的多道脉冲幅度分析仪研究机器人旋转电弧传感角焊缝跟踪单片机控制系统基于单片机的控制系统在PLC虚拟教学实验中的应用研究基于单片机系统的网络通信研究与应用基于PIC16F877单片机的莫尔斯码自动译码系统设计与研究基于单片机的模糊控制器在工业电阻炉上的应用研究基于双单片机冲床数控系统的研究与开发基于Cygnal单片机的μC/OS-Ⅱ的研究基于单片机的一体化智能差示扫描量热仪系统研究基于TCP/IP协议的单片机与Internet互联的研究与实现变频调速液压电梯单片机控制器的研究基于单片机γ-免疫计数器自动换样功能的研究与实现基于单片机的倒立摆控制系统设计与实现单片机嵌入式以太网防盗报警系统基于51单片机的嵌入式Internet系统的设计与实现单片机监测系统在挤压机上的应用MSP430单片机在智能水表系统上的研究与应用基于单片机的嵌入式系统中TCP/IP协议栈的实现与应用单片机在高楼恒压供水系统中的应用基于ATmega16单片机的流量控制器的开发基于MSP430单片机的远程抄表系统及智能网络水表的设计基于MSP430单片机具有数据存储与回放功能的嵌入式电子血压计的设计\t"_blank