镇痛药课件资料

第五节镇痛药Analgesics第一页，共六十六页。疼痛作用于身体的伤害性刺激，在脑内的反应保护性警觉机能许多疾病的常见症状第二页，共六十六页。镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物

－不影响意识－不干扰神经冲动的传导－不影响触觉及听觉等第三页，共六十六页。麻醉性镇痛药麻醉作用及成瘾性联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物－毒品（吗啡、可卡因、大麻）第四页，共六十六页。珍爱生命，远离毒品毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉用药后极短时间，可产生“毒瘾”大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡第五页，共六十六页。作用分类阿片受体激动剂阿片受体部分激动剂阿片受体拮抗剂第六页，共六十六页。来源分类吗啡类镇痛药（天然）合成镇痛药第七页，共六十六页。一、吗啡(**)Morphine第八页，共六十六页。结构及命名17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物1324567891011121314151617第九页，共六十六页。结构特点部分氢化菲核五个环形成的刚性分子整个分子呈T型第十页，共六十六页。光学活性天然存在的吗啡为左旋体五个手性碳：C-5、C-6、C-9、C-13、C-14第十一页，共六十六页。几何异构C-5、6、14上的氢与乙胺链呈顺式C-4、5的氧桥与乙胺链为反式乙胺链第十二页，共六十六页。环的并合B/C环呈顺式C/D环呈反式C/E环呈顺式第十三页，共六十六页。来源植物罂粟（papaversomniferum）－未成熟果的浆汁阿片中至少含有25种生物碱－Morphine含量最高，是主要镇痛成分第十四页，共六十六页。阿片成分吗啡10％可待因0.5％蒂巴因0.2％罂粟碱1.0％那可因6.0％第十五页，共六十六页。理化性质酸碱性还原性脱水及分子重排鉴别反应第十六页，共六十六页。酸碱性Morphine为两性物质－有酸性的酚羟基－有碱性的叔氨基临床上常用盐酸盐第十七页，共六十六页。还原性含酚及氮杂环－吗啡及其盐类易被氧化，生成伪吗啡和

N-氧化吗啡－吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色伪吗啡N-氧化吗啡第十八页，共六十六页。脱水及分子重排生成阿朴吗啡

－对呕吐中枢具有显著兴奋作用－临床上用做催吐剂第十九页，共六十六页。吗啡的鉴别反应铁氰化钾＋三氯化铁试液蓝色，可待因无此反应中性三氯化铁试液蓝色甲醛硫酸试液蓝紫色钼酸铵硫酸试液紫色－蓝色－棕色第二十页，共六十六页。吸收与代谢本品口服易自胃肠道吸收肝脏首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射60～70％的吗啡在肝脏与葡萄糖醛酸结合第二十一页，共六十六页。代谢1%脱甲基变为去甲基吗啡－去甲基吗啡活性低，毒性大20%为游离型主要从肾脏排出第二十二页，共六十六页。作用Morphine作用阿片受体－发挥镇痛、镇咳和镇静的作用用于抑制剧烈疼痛－麻醉前给药第二十三页，共六十六页。作用机制自七十年代初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关阿片受体分为μ、κ、δ和σ四种不同受体兴奋产生各自的生物效应第二十四页，共六十六页。Morphine的机制Morphine是μ、κ和δ三种受体激动剂作用强度－μ>κ>δ第二十五页，共六十六页。内源性镇痛性物质阿片受体的发现提示脑内可能存在着内源性镇痛性物质1974年从哺乳动物脑内发现两个脑啡肽（Enkephalins）－亮氨酸脑啡肽（L-enkephalins）－甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalins）第二十六页，共六十六页。脑啡肽在脑内分布与阿片受体分布相似与阿片受体结合后产生Morphine样作用第二十七页，共六十六页。结构分析脑啡肽具有类似Morphine的部分结构第二十八页，共六十六页。镇痛药的构象吗啡喷他佐辛哌替啶美沙酮第二十九页，共六十六页。吗啡类似物的结构特征平坦的芳环碱性中心－碱性中心和平坦结构在同一平面有哌啶或类似于哌啶的空间结构－烃基突出于平面的前方第三十页，共六十六页。吗啡类药物的三点结合的受体图像第三十一页，共六十六页。构效关系酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基团羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加双键可被还原，活性及成瘾性均增加N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂第三十二页，共六十六页。结构改造可待因海洛因氢可酮第三十三页，共六十六页。引入另一个环埃托啡双氢埃托啡第三十四页，共六十六页。可待因(**)17-甲基-3-甲氧基-4,5α-环氧-7,8-二去氢吗啡喃-6α-醇磷酸盐倍半水合物第三十五页，共六十六页。作用体内镇痛活性为吗啡的20%，体外活性仅0.1%镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药临床上最有效的镇咳药之一有轻度成瘾性第三十六页，共六十六页。纳洛酮(**)Naloxone第三十七页，共六十六页。作用阿片受体的纯拮抗剂

－拮抗作用的强度依次为μ>κ>δ受体作为麻醉药过量的解毒剂阿片受体研究的重要工具药物第三十八页，共六十六页。二、盐酸哌替啶(**)PethidineHydrochloride度冷丁（Dolantin）第三十九页，共六十六页。结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐1-Methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylicacidethylesterhydrochloride第四十页，共六十六页。结构特点相当于吗啡A、D环的类似物第四十一页，共六十六页。理化性质常温下在空气中稳定容易吸潮，应密闭保存－制成的片剂吸潮后易变黄第四十二页，共六十六页。理化性质水解性（酯）－在酸催化下易水解－在PH4时最稳定，短时煮沸不致破坏第四十三页，共六十六页。代谢肝脏代谢主要代谢产物是哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄第四十四页，共六十六页。临床作用为μ阿片受体激动剂用于各种剧烈疼痛的止痛镇痛活性仅为吗啡的1/10

－成瘾性弱，不良反应少第四十五页，共六十六页。哌替啶作用特点起效快，作用时间短常用于分娩疼痛－对新生儿呼吸抑制作用影响较小具有解痉作用口服效果比吗啡好第四十六页，共六十六页。同类药物氮原子上基团改变－酯基的改变－环上取代基的引入等阿尼利定，安那度尔、芬太尼等

第四十七页，共六十六页。三、盐酸美沙酮(***)MethadoneHydrochloride盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮第四十八页，共六十六页。旋光性一个手性碳镇痛活性：左旋体>右旋体用外消旋体第四十九页，共六十六页。结构特点开链化合物具有吗啡的哌啶环（D）相似构象

－羰基碳带有部分正电荷－氮上独电子对有亲核性吗啡美沙酮第五十页，共六十六页。作用为阿片受体激动剂

－镇痛效果比Morphine、哌替啶强－左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用第五十一页，共六十六页。作用特点毒性较大

－有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小成瘾性较小

－临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）第五十二页，共六十六页。同类药物（开链）第五十三页，共六十六页。四、喷他佐辛(*)镇痛新第五十四页，共六十六页。母环3-苯并吖辛因第五十五页，共六十六页。苯吗喃类苯吗喃类三环（ABD）化合物非成瘾性阿片类合成镇痛药第五十六页，共六十六页。光学活性三个手性碳，具有旋光性－左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍－环上6,11位甲基呈顺式构型用消旋体第五十七页，共六十六页。作用阿片受体部分激动剂作用κ型受体大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用用于镇痛－镇痛效力为Morphine的三分之一，为Pethidine的三倍副作用小，成瘾性小

第五十八页，共六十六页。结构改造变换氮原子上的取代基第五十九页，共六十六页。其它苯吗喃类药物非那罗辛Phenazocine氟镇痛新Fluopentazocine第六十页，共六十六页。镇痛药的研究方向寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药阿片受体和受体亚型的发现新的靶点第六十一页，共六十六页。1.寻找专属性的κ受体激动

目前一些κ受体激动剂如镇痛新，由于其对κ受体结合选择性不高，在与κ受体结合的同时，也能与σ受体结合，产生致幻等副作用寻找专属性的κ受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药第六十二页，共六十六页。2.提高对μ受体亚型的选择性

发现μ受体具有可能微小差别的二种亚型μ1和μ2μ1受体为纯镇痛受体μ2受体与一些副作用有关–如呼吸抑制作用等寻找专属性的μ1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药第六十三页，共六十六页。3.新镇痛靶点的研究

谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点可望新型无成瘾性的镇痛药减少阿片类的用量和副反应第六十四页，共六十六页。主要学习内容重点药物

－盐酸美沙酮吗啡受体和内啡肽成瘾性和研究方向第六十五页，共六十六页。内容总结第五节镇痛药。联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物。一、吗啡(**)。－吗啡及其盐类易被氧化，生成伪吗啡和。铁氰化钾＋三氯化铁试液蓝色，可待因无此反应。1%脱甲基变