六苯尿症相关基因突变及检测

六、HPA相关突变及（一 （Gene）是指携带有遗传信息的DNA或RNA序列（即DNARNA片段的基本遗位。通过指导蛋白质的合成来表达自己所携带的遗传信息，从而控制生物的性状表现，人的长相、身高、体重、肤色、性格等均与密不可分。现代医学研究证明，很多疾病都和有关系。像血液分不同血型一样，中正常也分为不同的型，即多态型。不同的基因型对环境因素的敏感性不同，敏感型在环境因素的作用下可引起疾病，例如心脏病、、多种等，是多种和多种环境因素相互作用的结果；另外，由异常直接引起的疾病被称为为遗传病，包括遗传的缺陷和的后天突变一种相应的产物。可以发生变化，有些变化不引起蛋白质 突变。因检测是通过血液、其它体液或细胞对DNA进行检测的技术，检测时先把受检者的从样本中提取出来，用可以识别可能存在突变的的引物和PCR技术将这部分很多倍，用有特殊标记 是否存在突变或存在敏感型。（）可以诊断疾病，也可以用于疾病风险的预测。是用技术检测引起遗传性疾病的突变，目前应用最广泛的病的辅助诊断。预测 是利用技术在疾病发生前HPA宝宝做是出于以下几方面考虑1、可以确诊宝宝是否是高苯丙氨酸血症患者。如果对常规检测结果有所怀疑，或者常规检测无法确诊时，可以做看是否存在治病突变；2、根据治病突变可以更加全面的了解宝宝的情况。国际上有专门的突变数据库（如PAH突变库、QDPR突变库和PTS基因突变库等，记录了很多有用的信息（如酶活性、BH4反应性等，可3、为再次做准备。检测出宝爸宝妈的治病突变后，再次时可以提前做检测，看是正常、携带者还是患儿，避免再次生只能检测出目前已经发现的治病突变，对于还没有发现的突变则为力。HPA 家庭一般存在两个突变，诊断有三种结果：一是两个突变均能诊断清楚；二是一个突变能诊断清楚，一个突变诊断不清；三是两个突变均不能诊断清楚（三）HPA相 突不同类型高苯丙氨酸血症的治病突变不同，最常见的PAH缺乏症（也称为苯尿症、PKU）是由PAH发生突变引起的，而BH4缺乏症则由QDPR、PTS、GCH1或PCBD等突变引起。高苯丙氨酸血症相关 不同的位于不同的不同位置，也形成了不同的突变数据库。由于绝大多数的高苯丙氨酸血症都属于PAH缺乏症，因此专家对PAH突变研究较多，提供了较多相关信息，对于其它突人类苯丙氨酸羟化酶（PAH）定位于第12号上，上世纪80年代，人类PAH被成功克隆，疗法目前已经治愈了鼠类的苯鼠类 、人类 2聚体及4聚体人类PAH被认为是割裂（splitgene，所谓割裂是指的编码序列不是连续的，而是被若干非编码区分割。PAH的编码区包含有13个外显子（Exon12个内含子（Intron）所分割。PAH结构图PAH的突变大多数发生在编码区，影响一个或多个氨基酸。根PAH酶活性有无影响，可将突变分为致病突变和沉默/同义突变，沉默/同义突变虽然引起mRNA中子改变为另一种，但由于子突变分类large影响PAH转录和翻译以及蛋白质异常折叠、聚合，使其加速降解，从而影响PAH酶活性。PAH的外显子是发现突变种类最多的区域，而且多数突变主要集中在某几个外显子上，陆人群中最常见突变点位于外显子7，外显子6和外显子12，分别为R243Q，EX6-96A>G和R413P。PAH突变频率图[biopku（四 HPA报告一般包括受检者基本信息、检测样本、检测范围、1送检标本类型可以是血液、组织及体液等，一般采用血液进行2高苯丙氨酸血症宝宝做时，检测机构会根据前期检测结果对特定进行检测。比如前期的检测结果显示PAH缺乏症时，会单独对PAH进行检测，如果前期检测结果无法排除PTPS缺乏症时，会对PTS进行检测。QDPR、GCH1、 3、液态生物及微流控制技术等。4检测结果会给出检测到的相关突变信息（如发生突变的、说明。HPA为常隐性遗传（AR，理论上必须在两条等位染色体上同时出现致病性突变才有可能致病（纯合或复合杂合突变致病，c.728G>A为治病突变（剪切突变和错义突变，c.696A>G及c.735G>A为非治病突变（同义突变PAH缺乏症，在检测报告2中，送检人PTS发现2处突变c.402A>C，两处突变均为治病突变，可判断送检者为PTPS乏症。 突变命名规突变命名有着自己的规范，一般包括序列标识（如：c表示cDNA序列，p表示蛋白质/氨基酸序列突变点位/（728/442-1）及突变信息（如：G>A）等内容。cpc.728G>A、p.Arg243Gln、p.R243Q都表示一个突变。c.728G>AcDNA序列728点位的鸟嘌呤G突变为腺嘌呤A。嘌呤、嘧啶名称及缩写ATGCp.rg243Gl（p.R243QcDNAc.728G>A突变，243位置的精氨酸（Arg，R）突变为谷氨酰胺（Gln，ILKMFTWVHAasparticDNEQGPSRCY 型又称遗传型，它反映生物体的遗传构成，即从双亲获得的全部的总和。据估计，人类的结构约有3万~5万对，因此整个生物的型是无法表示的，遗传学中具体使用的型，往往是指某一性状的型。型是从亲代获得的，可能发育为某种性状的表示的，因此，实际使用的表型，往往也是指生物发育的某一具体性状。表型是生物体把遗传下来的某一性状发育的可能变成现实的表现。对于高苯丙氨酸血症宝宝来说，型指的是治病突变，对于已知的治病突变可以通过查到，表型指的是宝宝实际表现为哪种分型（如经典型或者轻型。型与表型是密切相关的，因此可以通过型来预测表型，除以外，表型还会受身体其它因素PAH的型-表型相关性研究对每一个突变设定一个人为的值（AssignedValue，AV，该值是通过对患者突变及表型进行统AV1PKU突变；AV值为2：中度PKU突变；AV值为4：轻度PKU突变；AV8：轻度高苯丙氨酸血症（MHP）将两个突变的AV数值相加，根据AV值的总和，对表型进行预测：AV总和为34：中度PKU；AV5、68PKU；AV9、10、1216例如：报告检测到 突变为：c.442- c.728G>A，在PAH突变数据库中查得：c.442-1G>A的AV为1，0%；c.728G>AAV114%；AV2，预测为经典型PKU。查找AV值和酶活性可参考附录中的 biopku官网查询。 11：2、点击左侧3、点击“GOTO5、点击“STARTSEARCH”6、可以直接输入突变名称，点击“SEARCH”进行查询，也可以点击“BROWSE”，浏览所有数据；7、找到突变后，直接点击打开查看信息；“ProteinVariant”是蛋白质转变，“VariantType”是突变类型，“GeneRegion”是区域，“EnzymeActivity(%)”是酶活性，“AssignedValue(AV)”是AV值；（）PKU患者数据库-BIOPKUdb是国际苯尿症患者数据库，记录了患者的统计数据，可根据两个突变查到数据库内具有相同突变的患者信息（如分型、地区分布等）BH411：，点击左侧2、点击“GOTO4SEARCHBYALLELEVARIANT以等位变异查询；第二种SEAREHBYNUCLEOTIDEABERRATION以核苷酸畸变查询；以第二种为例，点击下方的“STARTSEARCH”开始查询；5、浏览选择两个突变，点击“SERACH”开始查询6、具有突变c.331C>T和c.728G>A的患者共有21人，其中ClassicPKU（PKU）21人，MildPKU（PKU）的0人，MHPA（轻型高苯丙氨酸血症）的0人；BH4Responsiveness（BH4反应性Nottested（未测试）17人，Yes（反应）0人，No（无反应）4Slow（部分反应）0WorldRegion（世界区域分布）:Asia（亚洲）21人。（七）儿童神经递质疾病数据库-儿童神经递质疾病（PediatricNeurotransmitterDiseases、PND）数据库收录了会导致儿童神经递质疾病的突变信息，包括BH4缺乏型相关突变信息。1、打开：，点击左侧2、点击“GOTO4、点击“STARTSEARCH”5、点击“ALL”右侧下三角选择（例如查DHPR缺乏症选择QDPR，点击“SEARCH”。7、点击查看相关病例信息。IDNo(BIODEF，国际四氢生物蝶呤缺乏症数据库)IDNo(JAKEL-胺基酸脫羧酵素/AADC缺乏症数据库)分别表示在两个患者数据库中，含有此突变的病例编号