高尿酸血症及其肾损伤

高尿酸血症及其肾损伤第1页/共66页高尿酸血症概述高尿酸血症（hyperuricemia）：系指血清尿酸,男性(和绝经期女性)>420μmol/L（7.0mg/dL）,女性（绝经前）>357μmol/L（6.0mg/dL）;换算公式：μmol/L×0.0168=mg/dL。我国高尿酸血症发病率显著增加：国内隨着生活水平迅速提高和饮食结构改变，富有嘌呤食物和富含果糖，饮酒特别啤酒的饮食增加。高尿酸血症正在成为我国居民健康的“新危险因素”。高尿酸血症造成肾损害，称之尿酸肾病(①急性尿酸肾病；②慢性尿酸盐肾病；③尿酸结石);高尿酸血症可直接或间接地导致了多种细胞、组织和器官的损伤,还可与胰岛素抵抗、IGT、肥胖、高脂血症等因素发挥协同作用，促进、加重动脉粥样硬化、促进高血压与心脑血管疾病的发生。第2页/共66页尿酸的来源尿酸是嘌呤代谢的终末产物人体尿酸来源有两条途径

内源性：由体内核蛋白分解代谢产生，约占总量80%

外源性：由摄入的富含嘌呤食物分解代谢产生尿酸主要经肠道(1/3)、肾脏(2/3)排泄第3页/共66页【传统的高尿酸血症肾损害的发病机理】尿酸分子量为168，pKa（解离常数）为5.4～5.75，在血液中以尿酸盐形式。在370C、血pH7.4时尿酸饱和度420μmol/L（7.0mg/dL）。尿酸盐易沉积于肾间质，髓质深部更易发生，可能与钠浓度高相关。尿酸的溶解度与溶液的pH、离子强度（主要指钠离子浓度）。因尿液中钠离子浓度明显低于血液，故尿液中尿酸溶解度较血液中明显增高。尿pH变化大，当碱性尿或碱性环境下（pH≧7.0）时尿酸呈解离形式（即为尿酸盐），最高溶解度为200mg/dL；而酸性尿或酸性环境下（pH5.0），以非解离的尿酸形式存在，溶解度为碱性尿的1/10以下、为6～15mg/dL。故酸性尿时，尿酸易沉积肾小管，特别是远端肾小管、集合管和尿道。第4页/共66页第5页/共66页第6页/共66页嘌呤核苷酸的分解代谢AMP→→→次黄嘌呤XOD（黄嘌呤氧化酶）黄嘌呤XOD

尿酸

GMP→→鸟嘌呤第7页/共66页

尿酸的肾脏处理肾小球排泄近端小管100%重吸收50%分泌40%重吸收

0%50%10%滤过100%第8页/共66页【高尿酸血症的病因及发病机理】70kg的男性在无嘌呤饮食情况下每日产生600~700mg尿酸盐，其中2/3由肾脏通过尿液排出，其余1/3经胃肠由肠道分解。故肾脏是尿酸排泌的主要器官，传统认为主要为以下四步途径：①几乎全部由肾小球滤过；②近端肾小管起始部（S1）重吸收；③近端肾小管中部（S2）分泌；④近端肾小管终末部（S3）的第二次部分重吸收（即分泌后重吸收）。亨利氏袢的升支和集合管也有对尿酸少量重吸收。故凡引起肾小球滤过率（GFR）下降，近端肾小管分泌减少和/或重吸收增加，均可发生高尿酸血症。高尿酸血症可分为原发性和继发性两大类，前者多由先天性嘌呤代谢所致，后者则由某些系统性疾病（如急、慢性肾功能衰竭）或药物引起。第9页/共66页【高尿酸血症的病因及发病机理】原发性高尿酸血症的病因（可能与遗传相关）

(1)尿酸清除过低：90%原发性高尿酸血症的病因与尿酸清除减少有关。其机制可能有：①肾小球滤过减少；②肾小管重吸收增加；③肾小管分泌减少。上述异常多与遗传相关。

(2)尿酸生成过多：

10%原发性高尿酸血症的病因与尿酸生成过多有关。其机制可能是内源性尿酸生成过多，与促进尿酸生成过程的某些酶的数量和活性↑[如磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPPS）]和/或抑制尿酸生成的一些酶的数量和活性降低有关[如次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT),葡萄糖-6-磷酸酶缺乏(糖原累积病Ⅰ型）]。酶的功能缺陷和异常与基因变异有关，可为多基因或单基因，遗传方式可常染色体隐性、显性遗传和性连锁遗传。第10页/共66页PRPP:磷酸核糖焦磷酸HGPRT:次黄嘌呤-鸟嘌岭磷酸核糖转移酶第11页/共66页【高尿酸血症的病因及发病机理】继发性高尿酸血症的病因

(1)尿酸排泄减少：①肾脏病变：急、慢性肾衰，肾小球病变导致尿酸滤过↓或肾小管病变导致的尿酸分泌↓（如多囊肾和铅中毒）；②药物：如噻嗪类利尿剂，其它药物如阿司匹林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、乙醇等也可导致肾小管对尿酸的分泌↓或重吸收↑；③酮症酸中毒、乳酸酸中毒可竞爭性抑制肾小管尿酸分泌。

(2)尿酸产生过多：①核酸分解代谢的数量和速度↑

↑多見于骨髓和淋巴增殖性疾病。在白血病、淋巴瘤和MM的化疗、放疗过程中，由于大量异常增殖细胞的破坏、核酸分解代谢异常增强所致。②过度ATP的分解如MI、癫痫持续状态、剧烈运动,摄入过量果糖*、短时间内大量吸烟，可使ATP大量分解导致血尿酸↑。③高嘌呤食物摄入过多(严格的无嘌呤饮食可减少15％～20％血尿酸水平，但内源性的嘌呤仍是体内尿酸的主要来源)。*章友康，郑法雷.果糖与高尿酸血症、高血压、代谢综合征和肾脏疾病的关系.中华肾脏病杂志；2011；27：389第12页/共66页【尿酸肾病的病理改变】急性尿酸肾病：大量呈双折光的尿酸结晶在肾小管管腔中（以集合管多见），肾盂和尿道沉积，可形成梗阻并导致急性肾功能不全。慢性尿酸盐肾病：特征性病理改变是无定形或针样尿酸盐结晶在髓质肾间质及集合管内尿酸微结石。尿酸盐结晶周围急性期可呈性灶性炎症细胞浸润及其后纤维组织增生和包绕。慢性病变呈间质纤维化，肾小管变性萎缩。因尿酸盐结晶常在髓质深部，故不能以尿酸盐结晶来作为慢性尿酸盐肾病的病理诊断标准必备的条件。尿酸结石:尿酸及其盐类存在于10%~30%的肾结石。纯尿酸结石通常较小、光滑或粗糙、易碎，颜色多为棕黄色或红色。X线平片透光、不显影（吸收X线程度近似软组织），称阴性结石。混合性或质地不纯的结石则呈不透明阴影。第13页/共66页第14页/共66页【尿酸肾病的病理改变】急性尿酸肾病：大量呈双折光的尿酸结晶在肾小管管腔中（以集合管多见），肾盂和尿道沉积，可形成梗阻并导致急性肾功能不全。慢性尿酸盐肾病：特征性病理改变是无定形或针样尿酸盐结晶在髓质肾间质及集合管内尿酸微结石。尿酸盐结晶周围急性期可呈性灶性炎症细胞浸润及其后纤维组织增生和包绕。慢性病变呈间质纤维化，肾小管变性萎缩。因尿酸盐结晶常在髓质深部，故不能以尿酸盐结晶来作为慢性尿酸盐肾病的病理诊断标准必备的条件。尿酸结石第15页/共66页第16页/共66页【尿酸肾病的临床表现】

慢性尿酸盐肾病（痛风肾）多见于中老年男性，女性少见（约占5%）、多见于绝经期后。少数病人有遗传家族史。痛风肾多伴有痛风关节炎和痛风石。几乎所有病人早期均表现为尿浓缩功能减退，其后可逐步出现肾小球滤过率（GFR）下降，血肌酐升高，导致慢性肾功能不全。但一般发展较慢，约为10~20年。可因肾内或尿道尿酸盐结晶，尿流阻塞，并引起继发感染。病人可有轻微蛋白尿，定量一般不超过1.5g/24h。尿镜检可有镜下血尿或少量白细胞，合并泌尿系感染可明显加重。尿液常呈酸性（pH<6.0）。本病常可有显著性关节炎表现，单关节的红肿热痛，病人可有发热。常累及第一跖趾关节、拇趾、足弓、踝及膝等。病人常合并轻中度高血压、高脂血症、代谢综合征，易产生肾动脉硬化和心血管疾病，这一现象已引起高度的关注。第17页/共66页第18页/共66页第19页/共66页【尿酸肾病的临床表现】

急性尿酸肾病：常见于淋巴和骨髓增殖性疾病或恶性肿瘤，多数见化疗后。由于大量细胞溶解、核酸分解，血尿酸短期急剧增高，可高达1190μmol/L（20mg/dl）,病人可发生痛风性关节炎发作；此外，过高的尿酸负荷超过肾脏的清除能力，尿酸结晶沉积于集合管、肾盂和尿道，产生肾内、甚至肾外梗阻，导致少尿性ARF。如有细胞外容量减少、尿流率降低、酸性尿等因素参与可诱发和/或加重这一病变。尿沉渣检查可见尿酸结晶、血尿和脓尿（合并继发感染）。

尿酸结石：疼痛、血尿、并发症等临床表现与其它性质肾结石相似。第20页/共66页【诊断与鉴别诊断

】中年以上男性（近年来有年轻化的现象），有高尿酸血症，特别有关节炎、痛风石患者，出现尿浓缩功能减退，缓慢肾功能受损，轻度尿蛋白伴轻度尿沉渣改变，应考虑到慢性尿酸盐肾病的可能。肾活检显示慢性肾小管-间质病变，支持慢性尿酸盐肾病的诊断；如有尿酸结石、若证实肾小管或肾间质内有尿酸盐结晶可确诊。应注意慢性尿酸盐肾病高尿酸血症与慢性肾功能不全引起的继发性高尿酸血症的鉴别:①血尿酸/血肌酐>2.5（mg/dl为单位）则更有利前者的诊断;

②经3-5天限制嘌呤饮食后,24h尿尿酸>3.57mmol（600mg），可作出有利于慢性尿酸盐肾病的诊断。第21页/共66页【高尿酸血症的治疗】1.一般处理

:控制饮食总热量，限制或禁酒（特别是啤酒）和减少摄入富含嘌呤的食物（如动物内脏、海鲜、肉汤），控制蛋白热量应于1.0g/kg.d之内。多吃蔬菜（少食豆类、菌类），避免长期高果糖饮食，多饮水(2000ml/d↑)保持尿量、促进尿酸排泄。应用碳酸氢钠或枸橼酸钠合剂碱化尿液，使尿pH维持在6.2~6.8;但不宜过分碱化使尿pH>7.0，以免磷酸盐结石形成。避免诱发因素和积极治疗引起高尿酸血症相关疾病，如高血压、高脂血症和糖尿病等。慎用抑制尿酸排泄的药物如噻嗪类利尿剂。第22页/共66页含高嘌呤的食物尤其是各种动物内脏（如脑、肝、肾、心)、肉汤和啤酒等嘌呤含量极高，每100克中含150~1000毫克嘌呤。第23页/共66页食物中嘌呤含量的分类第一类(极高>150mg/100g)：动物内脏、肉汤（长时间炖熬）、啤酒、鱼卵和沙丁鱼等。第二类(高或较高)：大部分鱼类、貝类、禽类、虾类和肉类；蔬菜中以豆类、干果、芦笋、菜花、扁豆、四季豆、花生、蘑菇和菠菜等含量较高。第三类(极低或含量很低)：牛奶、鸡蛋、米及面制品、大部分蔬菜(如大白菜、卷心菜、黄瓜、萝卜、西红柿、土豆、南瓜和茄子等)和各类水果。

（注：蔬菜水果多属碱性食物）第24页/共66页【高尿酸血症的治疗】

2．高尿酸血症的药物治疗（1）尿酸合成抑制剂：临床上最常用黄嘌呤氧化酶抑制剂-别嘌呤醇来抑制尿酸合成、降低血尿酸。适宜于促进尿酸排出量无效或不能耐受者，已有尿酸结和/或痛风石形成者。别嘌呤醇初始剂量200~400mg/d，分二次服用；维持剂量为100~200mg/d。别嘌呤醇在体内半衰期短，仅2~3小时，迅速氧化为有生物活性氧嘌呤醇（axypurinol），其半衰期长达18~30小时。别嘌呤醇的10%及氧化产物—氧嘌呤醇的70%由肾排出，故肾功不全应调整剂量。与利尿剂（噻嗪类、呋塞米）合用导致药物体内蓄积，也需减少剂量。硫唑嘌呤是嘌呤合成的抑制剂，其代谢受别嘌呤醇的抑制(分解代谢减慢），它与别嘌呤醇合用务必减量至常用量25%。与CTX合用增加骨髓抑剂作用。主要副作用：皮疹、胃肠道反应、肝功损伤、骨髓抑制（少见<1%）,少数过敏性间质性肾炎，甚至致死的超敏综合征（hypersensititysyndrome）。

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1.别嘌呤醇与次黄嘌呤结构类似，可抑制黃嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸生成。

2.别嘌呤醇与PRPP（磷酸核糖焦磷酸）形成别嘌呤醇核苷酸，消耗从头合成嘌呤核苷酸合成（消耗尿酸生成的原料）;别嘌呤醇核苷酸与次黄嘌呤核苷酸结构相似，而抑制嘌呤核苷酸从头合成酶。从而也使嘌呤核苷酸的合成减少。第26页/共66页PRPP:磷酸核糖焦磷酸HGPRT:次黄嘌呤-鸟嘌岭磷酸核糖转移酶第27页/共66页【高尿酸血症的治疗】2．高尿酸血症的药物治疗

（2）促进尿酸排泄药物：阻止或减少肾小管的重吸收，从而增加尿酸的排泄。适用于尿尿酸排出在正常范围之内，肾功基本正常和无肾结石者的高尿酸血症患者,以往有痛风性关节炎急性发作者更为适宜。应用时应注意以下几点：①保持足够尿量和尿液碱化；②肿瘤放、化疗时或组织大量溶解时急性高尿酸血症，不宜用足量促尿酸排泄药物；③不宜应用于痛风发作期；④Ccr<30ml/min和已有肾结石者不宜使用。

药物：苯溴马隆(benzbromarone)：最为常用，可以完全抑制尿酸转运蛋白(URAT-1）对尿酸的转运，作用强效。有效剂量为50~100mg/d，每日一次，毒副作用相对较低和轻微。

丙磺舒(probenecid)：抑制尿酸盐在近端肾小管重吸收。少数多至1/3病人有胃肠道反应、皮疹、对磺胺药过敏和肾功不全禁用。常用剂量0.25Bid，口服。

第28页/共66页第29页/共66页【高尿酸血症的治疗】

2．高尿酸血症的药物（3）降低高尿酸血症的新药：

①近年来国外推荐新的有效的、非嘌呤选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂—Febuxostat(非布索坦，FDA批准），其主要作用于改变黄嘌呤氧化酶的底物茶碱的代谢。可应用于别嘌呤醇超敏反应或不耐受的病人。对轻、中度肾功能不全或老年患者无需调整药物剂量。临床疗效优于常规别嘌呤醇。

MiaoHUetal.TherapeuticandClinicalRiskManagement2008;4(6):1209-1220

CJASN2011;6(8)

②应用基因重组技术制备的尿酸酶rasburicase（拉布立酶），分解尿酸为尿囊素（Allantoin），为高尿酸血症治疗提供了一条新的方法。应用rasburicase治疗慢性肾衰的高尿酸血症的双盲隨机临床研究取得十分有效的降血尿酸的疗效。己有预防和治疗儿童白血病和淋巴瘤引起高尿酸血症的报道；晚近报道应用治疗肾衰和已接受别嘌呤醇治疗过的高尿酸血症患者，无副作用、安全的，有效率>50%。己有有效治疗肿瘤溶解综合征报道。

DeAngelis,etal.EurRevMedPharmacolSci2007;11(3);179-184

第30页/共66页第31页/共66页第32页/共66页第33页/共66页【高尿酸血症的治疗】2．高尿酸血症的药物

(4）其它可一定程度降低高尿酸血症的其它类药物：①抗高血压药物（如氯沙坦）也具有一定程度降低血尿酸作用。②某些降血脂的贝特类药物（如非诺贝特,立平之）

③促进肠道排泄尿酸的药物，如活性炭类吸附剂、包醛氧化淀粉，可作为辅助治疗。第34页/共66页基线变化,mg/dL0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.80.05氯沙坦缬沙坦V.H.Monterrosoetal,AdvanceinTherapy,Volume17No.2March/April,2000P117-131,UseofAmbulatoryBloodPressureMonitoringtoCompareAntihypertesiveEfficacyandsafetyofTwoAngiotensinIIReceptorAntagonists,LosartanandValsartan氯沙坦的降尿酸作用第35页/共66页【高尿酸血症的治疗】

3.急性尿酸肾病的防治

:白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等患者接受化疗前，应开始服用别嘌呤醇。化疗期间应保持体内水化，使每日尿量达2000~3000ml，并碱化尿液，必要时可使用利尿剂如呋塞米增加尿量。但应避免使用足量促尿酸排泄药物，以免造成尿酸结晶的梗阻或结石而导致ARF。

第36页/共66页【高尿酸血症的治疗】

关于CKD高尿酸血症治疗的传统观点:

慢性肾脏病（CKD）肾功能不全是继发性高尿酸血症的最常見病因:●但血肌酐升高和血尿酸升高不成比例，机体常能通过增加残存的肾单位对尿酸的排泄（肾小管排泌↑和重吸收↓）和增加肠道细菌对尿酸的降解（同位素示踪显示，CRF尿酸的肾外清除可占体内产生量的65%)；血尿酸水平常保持在595μmol/L（10mg/dL）以下。●CRF所致高尿酸血症常见，但痛风性关节炎和痛风石（包括尿酸结石）的发生率低，仅约为0.5%~2.6%。●CRF时，肾皮质、髓质溶质梯度己不复存在或显著减弱，尿酸盐沉积的可能性很小。以往的研究结论：只要女性血尿酸<595μmol/L（10mg/dL），男性<774μmol/L（13mg/dL），单独的高尿酸血症并不影响残余肾功能。

故传统的观点不主张积极治疗CKD继发性高尿酸血症。第37页/共66页【高尿酸血症的治疗】

4.慢性肾功能衰竭所致高尿酸血症:

近年的大量研究结果显示高尿酸血症过度激活肾内RAS，抑制NO的产生，产生肾小动脉血管内皮细胞损伤，损伤肾小球血管的自身调节、引起肾皮质收缩，导致肾小球高血压，高尿酸血症已成为肾脏疾病的独立危险因素。此外，高尿酸血症与高血压的发生密切相关，也是心血管疾病的独立危险因素。高尿酸血症肾损害并非仅因尿酸或尿酸盐沉积于肾间质、肾小管或尿道的单一发病机理所致，故不少肾脏病学者对上述传统CRF患者高尿酸血症处理思路提出异议、甚至反对意见。。

第38页/共66页【高尿酸血症的治疗】4.慢性肾功能衰竭所致高尿酸血症:

别嘌呤醇延缓CKD患者肾功能恶化（循证医学Ⅰ)

设计：54个有高尿酸血症CKD(Scr120~400μmol/L)，隨机分成治疗组(别嘌呤醇100~200mg/d)和对照组（继续常规治疗），隨访12个月。*SCr≤150μmol/L,别嘌呤醇200mg/d

结果：1.治疗组4/25例（16%）、对照组12/26例（46.1%）,进入终点（Scr>40%↑和透析），P值=0.015’;2.治疗组血尿酸从9.75±1.18mg/dl下降为5.88±1.01mg/dl，p值<0.001;3.SCr治疗组为176±81μmol/L,对照组255±85μmol/L,p值<0.08;4.两组血压无差异。

作者结论：①别嘌呤醇显著降低轻至中度CKD患者血尿酸，且是安全的。②短期覌察对CKD患者有延缓肾功能恶化、保护肾功能作用。③仍需更多前瞻性的大规模的循证医学临床证据，并研究其长期疗效。

SiuYP,etal.AmericanJournalofKidneyDisease2006;47(1):51-59第39页/共66页【高尿酸血症的治疗】4.慢性肾功能衰竭所致高尿酸血症:

别嘌呤醇对CKD进展和心血管风险的疗效（循证医学Ⅱ）设计：113例CKD患者，eGFR<60ml/min，隨机分为治疗组（别嘌呤醇100mg/d）和对照组（继续常规治疗）,24个月隨访。

结果：1.血尿酸和C反应蛋白治疗组显著性↓

2.eGFR治疗组↑1.3±1.3ml/min，对照↓3.3±1.2ml/min3.治疗组减少心血管事件71%，减少住院风险率62%

结论：本研究显示，对CKD高尿酸血症的别嘌呤醇治疗可显著降低血尿酸、可减轻炎症反应，不受病人年龄、性别和糖尿病的影响别嘌呤醇治疗可延缓肾功能的恶化，且可显著减少CKD高尿酸血症患者的心血管风险。“theseresultshavetobeconfirmedinlargeprospectivetrialsandarethebasisforahypothesisthatstillneedstobetest”GoicoecheaM,etal.(西班牙).ClinJAmSocNephrol2010Aug;5(8):1388-93第40页/共66页【高尿酸血症的治疗】

4.慢性肾功能衰竭所致高尿酸血症:

尽管仍需更大样本、长时间疗效观察的循证医学研究结果，但近年来对高尿酸血症肾损害发病机理的研究和己有的临床循证医学研究结果显示，对CKD高尿酸血症的别嘌呤醇治疗是安全的（应根据肾功能调整剂量），对延缓肾功能恶化是有效的，并能减少心血管疾病风险。目前并没有对CRF患者常规推荐应用别嘌呤醇降低血尿酸，但近年来许多肾脏病学家建议对CRF高尿酸血症患者则应予以较积极而稳妥治疗*。此外，推荐更安全的减少摄入蛋白，限制富有高嘌呤的饮食的方法。降血脂的抗高血压氯沙坦、促进肠道排泄尿酸的药物、非诺貝特等也可考虑应用或辅助治疗。

*章友康，谌贻璞.慢性肾脏病高尿酸血症治疗的爭论和进展.中华病杂志2011；27（2）：75第41页/共66页

进展与思考第42页/共66页第43页/共66页第44页/共66页第45页/共66页第46页/共66页第47页/共66页第48页/共66页第49页/共66页

别嘌呤醇对血流介导的扩张(FMD)、血压、eGFR和hsCRP的影响(16周)

别嘌呤醇治疗组(n=30)(allopurinol300mg/d)基线

16周P值高尿酸血症对照组(n=37)基线16周P值正常血尿酸对照组(n=30)基线16周P值尿酸(mg/dl)FMD(%)eGFR(ml/min)hsCRP(mg/dl)平均收缩压(mmHg)平均舒张压(mmHg)

8.3±1.15.8±1.5p<0.0017.7±0.98.1±1.60.00386.3±19.489.6±12.60.0017.4±5.84.6±3.70.003127±14117±120.00575±7.875±12.40.197.9±0.77.2±0.8

0.707.7±0.97.8±0.90.5284.3±16.784.4±16.30.776.9±3.45.9±3.80.04123±14117±9.90.2676±8.774±140.224.4±0.94.5±0.90.269.2±0.79.2±0.70.1892.8±13.793.3±9.20.633.3±2.53.4±2.20.79119±11116±130.4677.3±6.176±11.80.39

ClinJAmSocNephrol2011,6:1887-1894FMD:flow-mediateddilation第50页/共66页进展与思考

尽管血液中尿酸是一种抗氧化剂，近年来大量研究己证实高尿酸血症其本身对肾脏和心血管系统有着直接的损伤作用，是肾脏疾病和心血管疾病恶化的独立危