曲霉菌病的流行病学及诊治五院讲课演示文稿

曲霉菌病的流行病学及诊治五院讲课演示文稿目前一页\总数五十七页\编于十四点（优选）曲霉菌病的流行病学及诊治五院讲课目前二页\总数五十七页\编于十四点曲菌分类超过185种

约有20种可导致机会性感染A.fumigatus烟曲霉（70%）A.flavus黄曲霉（20%）A.niger黑曲霉（低于10%）A.clavatus棒曲霉A.glaucus灰绿曲霉A.nidulans构巢曲霉A.oryzae米曲霉A.terreus土曲霉A.ustus焦曲霉A.versicolor花斑曲霉

目前三页\总数五十七页\编于十四点烟曲霉黄曲霉黑曲霉三种最常见人类致病性曲霉菌

菌落形态目前四页\总数五十七页\编于十四点1、烟曲霉菌

在SDA培养基上菌落生长快，棉花样，开始为白色，2～3天后转为绿色，数日后变为深绿色，呈粉末状。分生孢子头的顶囊烧瓶状，小梗单层，排列成木栅状，布满顶囊表面3/4，顶端有链形分生孢子，分生孢子球形，有小棘，绿色目前五页\总数五十七页\编于十四点2、黄曲霉菌

在SDA培养基上菌落生长快，黄色，表面粉末状。分生孢子头顶囊球形或近球形，小梗双层，第一层长，布满顶囊表面，呈放射状排列，黄色，顶端有链形孢子目前六页\总数五十七页\编于十四点3、土曲霉菌在SDA培养基上菌落生长快，小，圆形，淡褐色或褐色。分生孢子头的顶囊半球形，小梗双层，第一层短，第二层长，呈放射状排列，分布顶囊表面2/3，顶端有链形孢子

目前七页\总数五十七页\编于十四点肺部曲菌病临床分类腐生曲菌病(曲菌球)过敏性支气管肺曲菌病慢性坏死性曲菌病(半侵袭性曲菌病)肺侵袭性曲菌病(IPA)(acutetracheo-bronchitis,bronchiolitis,bronchopneumonia,obstructingbronchopulmonaryaspergillosis)血管侵袭性曲菌病目前八页\总数五十七页\编于十四点侵袭性肺部曲菌感染的困惑肺曲霉菌感染的定位不同地区、不同医疗环境发病率没有病理证据下的确诊非肿瘤患者肺曲菌感染临床特点抗曲菌经验治疗（升阶梯还是降阶梯？）非肿瘤患者肺曲菌感染疗程目前九页\总数五十七页\编于十四点侵袭性肺真菌病诊断标准确诊：病人有感染的危险因素；有临床症状；微生物培养阳性；组织检测阳性；临床诊断：病人有感染的危险因素高分辨CT出现阳性的影像特征1-3-β-D葡聚糖试验(G试验)阳性.并且比值上升广谱抗生素应用无效疑似：病人有感染的危险因素；有临床症状或微生物检测呈阳性结果目前十页\总数五十七页\编于十四点北京某大医院1953-1993年

尸检深部真菌感染情况类酵母菌(包括念珠菌、隐球菌等)占15%(13/85),霉菌(包括毛霉菌、曲菌等)占85%(72/85)肺部真菌感染占70%(60/85)85/3447=2.47%深部真菌感染杜斌,张海涛,陈德昌,等.中华医学杂志.1996;76(5):352-354感染率%目前十一页\总数五十七页\编于十四点1989年与1994年日本严重真菌感染病因比较YamazakiT,etal.JournalOfClinicalMicrobiology,1999,37:1732–17381989年,n=8631994年,n=629日本1989年后引入氟康唑目前十二页\总数五十七页\编于十四点美国1980–1997年间

侵袭性真菌感染死亡率趋势McNeilMM,etal,ClinInfectDis2001;33:641曲霉菌合并HIV其他霉菌其他霉菌合并爱滋病1981198619911996率/10万人年度0.00.20.60.4念珠菌念珠菌合并HIV曲霉菌目前十三页\总数五十七页\编于十四点目前十四页\总数五十七页\编于十四点目前十五页\总数五十七页\编于十四点河北省306例非肿瘤患者侵袭性肺部真菌感染病原分布—阎锡新、齐天杰整理21.1%43.2%目前十六页\总数五十七页\编于十四点念珠菌/曲霉混合感染8％11％12％尸检检出率(%)1989-1993年1994-1998年1999-2003年ChamilosG,etal.Haematological.2006;91:986-989混合型真菌感染的发病率也逐年上升目前十七页\总数五十七页\编于十四点肺曲霉菌感染影像学特点

目前十八页\总数五十七页\编于十四点河北省306例侵袭性肺部真菌影像学特点所入选各病例多有以下改变的2-3种，甚至达5种之多其中50例为曲霉菌感染曲霉菌形成空洞性病变70.4%，但只有4例患者形成了典型的“晕轮征”或“空气半月征”；念珠菌有14.4%伴空洞，未见“晕轮征”。目前十九页\总数五十七页\编于十四点Angioinvasiveaspergillosishaloofground-glassattenuation晕轮征目前二十页\总数五十七页\编于十四点Saprophyticaspergillosis(aspergilloma)

腐生性曲菌病(曲霉肿)目前二十一页\总数五十七页\编于十四点腐生性曲菌病(曲霉肿)aircrescentsign空气新月征目前二十二页\总数五十七页\编于十四点肺曲菌病病灶演变

HaloAtypicalAircrescent目前二十三页\总数五十七页\编于十四点Allergicbronchopulmonaryaspergillosis目前二十四页\总数五十七页\编于十四点Semi-invasive(Chronic

Necrotizing)Aspergillosis目前二十五页\总数五十七页\编于十四点Necrotizingbronchialaspergillosis目前二十六页\总数五十七页\编于十四点Airway-invasiveAspergillosis目前二十七页\总数五十七页\编于十四点Obstructingbronchopulmonaryaspergillosis目前二十八页\总数五十七页\编于十四点69-year-oldmanwithchronicbronchitisfor30years

andrecurrent

episodesofasthma目前二十九页\总数五十七页\编于十四点肺部隐球菌肺炎李铁一等主编胸部影像学目前三十页\总数五十七页\编于十四点AIDS合并肺孢子菌肺炎赵患，男54，主因咳嗽、咳痰1个月，加重伴发热、憋气1周于2007-4-30入院。患者于1月前咳嗽、咳少量白粘痰，1周前咳嗽、咳痰加重，同时伴发热，体温最高38℃，憋气，活动受限，并逐渐加重。血沉114mm/h，4月24日胸片示两侧肺纹理增多紊乱，以双上肺为著，4月27日CT考虑1.双上肺炎性病变；2.纵隔淋巴结肿大。给予抗感染治疗效果不佳，故转本院。有糖尿病史10年。目前三十一页\总数五十七页\编于十四点曲霉菌培养阳性患者曲霉病类型PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33侵袭性曲霉菌感染相对容易培养阳性目前三十二页\总数五十七页\编于十四点肺疾病与过敏性支气管肺曲菌病(ABPA)7-14%激素依赖型哮喘为ABPA

6%囊性纤维化伴有ABPABasichJE,GravesTS,BazMN,etal.Allergicbronchopulmonaryaspergillosisincorticosteroid-dependentasthmatics.JAllergyClinImmunol1981;68:98-102.SchwartzHJ,GreenbergerPA.Theprevalenceofallergicbronchopulmonaryaspergillosisinpatientswithasthma,determinedbyserologicandradiologiccriteriainpatientsatrisk.JLabClinMed1991;117:138-42.MrouehS,SpockA.Allergicbronchopulmonaryaspergillosisinpatientswithcysticfibrosis.Chest1994;105:32-6.目前三十三页\总数五十七页\编于十四点曲霉菌感染易感因素易感宿主增加诊断真菌感染的水平提高移植技术的进步免疫抑制剂应用增多抗生素预防性治疗增加，如氟康唑预防性抗真菌治疗Singh,N.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1692–6目前三十四页\总数五十七页\编于十四点长期服用皮质激素(LTGCT:强的松>30mg/dfor30days)与肺侵润性病灶前瞻性研究LTGCT最易并发曲霉菌(33%)和金葡菌感染(36%)LTGCT并发肺炎死亡率高(50%)，尤其是接受机械通气治疗延误诊断(>9天)预示预后不良AgustiC,etal.Chest,2003;123:488–498目前三十五页\总数五十七页\编于十四点美国24所医学中心曲菌培养阳性调查11995.1.1to1995.12.31.根据临床状态分类的阳性培养数(%)Aspergillusspp.侵袭性（N=256）慢性坏死性曲菌病(n=41)曲菌球(N=83)ABPA*(n=87)定植(n=735)污染(N=275)A.flavus41(16)1(2)2(2)5(6)66(9)29(10)A.fumigatus171(67)33(80)57(69)80(92)465(63)102(37)A.nidulans2(1)0(0)0(0)0(0)5(1)2(1)A.niger14(5)4(10)11(13)0(0)101(14)66(24)A.terreus8(3)0(0)0(0)0(0)8(1)1(1)其他2(1)3(8)4(5)0(0)28(4)17(6)未分型18(7)0(0)9(11)2(2)62(8)58(21)*ABPA,allergicbronchopulmonaryaspergillosis.1PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33目前三十六页\总数五十七页\编于十四点制霉菌素两性霉素B(1958)灰黄霉素5-FC咪康唑酮康唑氟康唑伊曲康唑

L-AmBABCDABLC特比萘芬粪壳菌素伏立康唑泊沙康唑XMP卡泊芬净米卡芬净雷夫康唑阿尼芬净药物数量肺曲霉菌感染治疗

----抗真菌药物与治疗指南目前三十七页\总数五十七页\编于十四点抗侵袭性真菌药物分类多烯类两性霉素B的各种剂型拟核苷类氟胞嘧啶(flucytosine)棘球白素Caspofungin卡泊芬净Micafungin米卡芬净Anidulafungin阿尼芬净吡咯类Ketoconazole酮康唑Itraconazole伊曲康唑Fluconazole氟康唑Vericonazole伏立康唑Posaconazole泊沙康唑Ravuconazole雷夫康唑目前三十八页\总数五十七页\编于十四点抗真菌药物治疗靶位细胞膜真菌主要利用麦角固醇而非胆固醇

多烯类抗真菌药吡咯类抗真菌药细胞壁真菌有细胞壁棘球白素

DNA合成氟胞嘧啶目前三十九页\总数五十七页\编于十四点侵袭性(尤其是肺)曲霉菌病的治疗疗程

(PracticeGuidelinesforDiseasesCausedbyAspergillusin

2000)尚无理想的治疗疗程，主要取决于临床治疗反应而非任何人为拟定的总剂量恰当地疗程应包括清除微小病灶临床和放射学检查证实病灶吸收培养阴性基础状况改善StevensAD,etal.ClinicalInfectiousDiseases2000;30:696–709目前四十页\总数五十七页\编于十四点Consecutivepatients(n=103)withprovenorprobableIA(perEORTC/MSGcriteria)wereidentifiedfrom11countries.85patientsreceivedcaspofunginmonotherapy;18patientsdidcombinationthearapy（85单药，18联合治疗）Favorableresponse:monotherapy56.5%;combinationtherapy56.3%有效率（单药/联合）目前四十一页\总数五十七页\编于十四点PatientdemographicsandbaselinecharacteristicsMaertensJ.BMCInfectiousDiseases2010,10:182目前四十二页\总数五十七页\编于十四点VariableFavorableresponse%（n/N）Overall总体56.4Probableaspergillosis疑诊56.3Provenaspergillosis确诊56.7Combinationtherapy单药56.3Monotherapy联合56.5First-linetherapy一线治疗60.0Salvagetherapy挽救治疗55.6Neutropenicstatusatstartofcaspofungintherapy(ANC<500cells/uL)粒缺小于50052.5Activemalignancy肿瘤未缓解51.9AllogeneicHSCT异体移植56.5Favorableresponse(completepluspartial)bypatientsubgroup(N=101)MaertensJ.BMCInfectiousDiseases2010,10:182目前四十三页\总数五十七页\编于十四点Aretrospectiveobservationalstudyassalvagetherapy55patientswithprovenorprobableIA(EORTCcriteria)wereidentifiedfrom11countries.Mostpatientshadhaematologicaldisease(76.4%).Favorableresponsewereobservedin45.5%ofthepatients.Mycoses,Feb2010挽救治疗实验目前四十四页\总数五十七页\编于十四点PatientdemographicsandbaselinecharacteristicsMycoses,Feb2010目前四十五页\总数五十七页\编于十四点ReferenceStudydesignPatientswithIAI(N)FavourableOutcomeN(%)Walshetal.,2004Prospectiveblinded,multicentre125(42%)Candonietal.,2005Prospectiveopen,singlecentre3216(50%)Groetzneretal.,2008Prospective,singlecenter1210(83%)Lemieuxetal.,2006Retrospective,singlecentre,107(70%)Boninietal.,2006Retrospective,singlecentre,2824(86%)Caspofunginfor1st-linetherapyofIAIMycoses,2008；51(Suppl.1),47–57目前四十六页\总数五十七页\编于十四点Totaln(%)Maertens

etal.

2006aKartsonisetal.2005bMorrisseyetal.2007cTimespan2003-20041999-20022001-2002Evaluableforefficacy(n)152534554Haematol.Malignancy(n)132453354HSCT(n)3517810Non-HSCT(n)97282544Neutropeniaatbaseline(n)Favorableresponse(n)882829(55%)1320(44%)4726(48%)a:CaspocombinedwithAmBorAzoles;

Cancer.2006Dec15;107(12):2888-97

b&c:Caspoalone.JInfect.2005Apr;50(3):196-205.Mycoses.2007;50Suppl1:24-37.

CaspofunginforsalvagetherapyofIAIMycoses,2008；51(Suppl.1),47–57目前四十七页\总数五十七页\编于十四点2010年全球SENTRY抗菌药物监测项目发布了最新的抗真菌药物体外敏感性结果，上市10年的卡泊芬净对全球采集到的念珠菌和烟曲霉菌仍保持非常高的敏感性，没有耐药菌的产生。目前四十八页\总数五十七页\编于十四点目前四十九页\总数五十七页\编于十四点

2011年一项荟萃分析研究显示，在进行过经验性抗真菌治疗大型临床试验的所有药物中（包括卡泊芬净、两性霉素B及其脂质体制剂以及伏立康唑），只有卡泊芬净的治疗生存率显著高于对照的两性霉素B；与其他两性霉素B脂质体制剂（L-AmB、ABLC）和伏立康唑相比，卡泊芬净在治疗生存率方面也具有明显优势。

目前五十页\总数五十七页\编于十四点米卡芬净对念珠菌、曲霉菌抗菌活性高

研究共检测了各抗真菌药物对全球10,637株念珠菌、1,415株曲霉菌的体外抗菌活性[MIC90值(μg/ml)]米卡芬净卡泊芬净AmB氟康唑伊曲康唑伏立康唑白念0.01-0.25

0.12-1.00.25-1.00.25-≥64≤0.03-40.01-0.5光滑念0.01-0.50.25-1.00.25-28-≥641.0->80.01-4克柔念0.12-0.250.5-20.5-216-≥640.5->80.25-1.0热带念

0.03-20.12-1.00.12-21.0-≥640.12->80.12-4都柏林念0.03-0.50.50.12-1.00.5-≥640.06->80.03-0.12黄曲霉0.010.12-0.51.0-40.06-40.06-1.0烟曲霉

≤0.010.12-0.51.0-20.12-20.12-0.5黑曲霉<0.010.50.5-1.00.25-80.12-2土曲霉

<0.010.50.5-80.12-0.51.0RevIberoamMicol.2003;20(4):121-36.《中国真菌学杂志》2009;2:78-81.

棘白菌素对氟康唑耐药的念珠菌体外药物敏感性的研究结果显示：米卡芬净对59株耐药白念珠菌的MIC均值为0.06μg/mL对8株耐药