药物研究和开发概论

药品研究与开发刘美凤liumf@药物研究和开发概论1/41Chapter1IntroductionofdrugR&DreferenceHJSmithEd:SmithandWilliams,PrinciplesofMedicinalChemistry,2ndEd.MEWollfEd:Burger’sMedicinalChemistryandDrugDiscovery6thEd.《药品化学原理》，彭师奇主编，北京大学医学出版社，《药品生物利用度》，何仲贵等编译，化学工业出版社，《当代给药系统》，陈大为、潘卫三编，沈阳药科大学出版社，《药品剂型和给药体系》，江志强主译，中国医药科技出版社，《美国药品申报与法规管理》，王建英编著，中国医药科技出版社，《最新药品注册技术精讲》，李钧主编，化学工业出版社，《中国药品注册管理方法》，国家药品监督管理局药物研究和开发概论2/41全球药品销售情况全球畅销药品？畅销药品销售总额排名前5企业？五大治疗领域？药物研究和开发概论3/41全球药品销售情况，全球药品市场销售额达6430亿美元前50强药品总销售额到达1638亿美元，占全球药品市场25.5%。前10位品种销售额到达605亿美元，占前50强药品销售总额36.9%

排第一位立普妥销售额到达了128.9亿美元可见，畅销药在医药市场中地位举足轻重

药物研究和开发概论4/41全球最畅销药品立普妥（阿托伐他汀，Lipitor）：降血脂药品---Pfizer已经连续5年荣登最畅销药品榜首其仅次于默沙东企业拳头产品、同为他汀类药品舒降之（辛伐他汀，Zocor）名列第2位舒降之受到专利到期以及仿制药竞争影响，销售额每况愈下，仅有28亿美元贡献，排在第24位舒利迭Seretide（氟替卡松/沙美特罗吸入剂，Fluticasone/Salmeterol）:哮喘及慢性阻塞肺炎---GSK销售额首次突破60亿美元，排名第2位波利维Plavix（氯吡格雷，clopidogrel）：抗凝血药---赛诺菲-安万特企业（Sanofi-Aventis）由赛诺菲-安万特企业（Sanofi-Aventis）研制，百时美施贵宝企业（Bristol-Myers

Squibb）取得该药在美国市场销售权，该药为两家企业贡献了61.9亿美元销售收入第4位美罗华（利妥昔单抗，Rituxan）、第5位阿法依泊汀（Epoetin

Alfa，Epogen）、第8位赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin）药物研究和开发概论5/41全球最畅销药品阿托伐他汀钙，122亿美元，HMG-CoA还原酶抑制剂（辉瑞）专利于3月到期硫酸氢氯吡格雷，62.1亿美元，血小板聚集抑制剂（葛兰素史克）沙美特罗/氟替卡松，53.4亿美元，β2受体激动剂和糖皮质激素相结合（赛诺菲-安万特，百时美施贵宝）苯磺酸氨氯地平，47.1亿美元，钙离子拮抗剂（辉瑞）埃索美拉唑镁肠溶片，46.3亿美元，质子泵抑制剂（阿斯利康）辛伐他汀，44亿美元，HMG-CoA还原酶抑制剂（默沙东）奥氮平，42亿美元，多巴胺、组胺、5-HT受体拮抗剂（礼来）兰索拉唑，40亿美元，质子泵抑制剂（武田）普伐他汀，38.2亿美元，（专利过期）缬沙坦，血管担心素Ⅱ受体拮抗剂（诺华）药物研究和开发概论6/41畅销药品销售总额排名前5企业

辉瑞企业葛兰素史克企业赛诺菲-安万特企业阿斯利康企业罗氏企业药物研究和开发概论7/41辉瑞企业辉瑞企业业绩全球畅销药前50强中，辉瑞企业产品占据了6个除了立普妥和络活喜之外，还有抗抑郁药左洛复（舍曲林，Zoloft）、抗关节炎药西乐葆（塞来昔布，Celebrex）、勃起功效障碍治疗药万艾可（西地那非，Viagra）和抗组胺药仙特明（西替利嗪，Zyrtec）上述药品总销售收入高达251.35亿美元药物研究和开发概论8/41葛兰素史克企业葛兰素史克企业业绩入围前50强排行榜产品也有6个，总销售收入为167.1亿美元除了排在第2位抗哮喘药Advair/Seretide和第20位2型糖尿病治疗药文迪雅（罗格列酮，Avandia/Avandamet）外，其余产品均排名靠后。其中包含癫痫及双相情感障碍治疗药利必通（拉莫三嗪，Lamictal）、抗抑郁药安非他酮（Bupropion，Wellbutrin）、止吐药枢复宁（昂丹司琼，Zofran）和疱疹治疗药万乃洛韦（伐昔洛韦，Valtrex）药物研究和开发概论9/41赛诺菲-安万特企业赛诺菲-安万特企业业绩其有6个产品进入全球畅销药品50强排行榜，入围产品销售收入总计达155.6亿美元。抗血栓药依诺肝素钠（Enoxaparin，Lovenox）是该企业表现最好品种，同比增加了26.4%，销售额到达32.1亿美元。乳腺癌、非小细胞肺癌治疗药泰索帝（多西他赛，紫杉特尔，Taxotere）销售额为23.1亿美元，同比增加了21%。药物研究和开发概论10/41阿斯利康企业阿斯利康企业业绩有5个产品进入了全球畅销药品前50强排行榜，入围产品总销售收入达139.33亿美元除了抗溃疡药耐信（Nexium）以外，还包含：抗精神病药富马酸喹硫平（Seroquel）、降血脂药罗伐他汀（Rosuvastatin，Crestor）、高血压治疗药琥珀酸美托洛尔（Metoprolol

succinate，Toprol-XL/Seloken）和乳腺癌治疗药瑞宁得（阿那曲唑，Arimidex）药物研究和开发概论11/41罗氏企业罗氏企业业绩有5个产品进入到全球畅销药品前50强排行榜，入围产品总销售收入达135.44亿美元3个单抗类抗肿瘤药增加快速：利妥昔单抗（Rituximab，MabThera）销售同比增加了15%、乳癌治疗药赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin）大幅增加81%、结直肠癌治疗药阿瓦斯丁（贝伐单抗，Avastin）增加了76%。因为全球出现禽流感恐慌，各国政府纷纷采购，抗流感药品达菲（奥司他韦，Tamiflu）近两年增加迅猛，销售21.5亿美元，增加了68%。血液调整药倍他依泊汀（Neo

Recormon）则下降了1%，也有18.2亿美元销售收入药物研究和开发概论12/41五大治疗领域（）前五大治疗领域药品销售总额到达了929.07亿美元总销售收入排第1位治疗类别是精神疾病类药品，高达240.9亿美元精神疾病类药品已经连续3年问鼎此项桂冠位次最前是礼来企业治疗精神分裂药品再普乐（奥氮平，Zyprexa），全球销售额43.6亿美元，居第10位（42亿美元，居第7位）药物研究和开发概论13/41五大治疗领域（）抗肿瘤用药从第3位升至第2位，销售总额达232.24亿美元这是因为得到3个单抗类抗肿瘤药销售增加强劲推进，包含：美罗华（利妥昔单抗，MabThera/Rituxan）、赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin）和阿瓦斯丁（贝伐单抗，Avastin）这一治疗领域内“重磅炸弹”药品还有诺华企业慢性髓样白血病治疗药格列卫（伊马替尼，Gleevec/Glivec）、赛诺菲-安万特企业泰索帝（多西他赛，Taxotere）和乐沙定（奥沙利铂，Eloxatin）、阿斯利康企业瑞宁德（阿那曲唑，Arimidex）药物研究和开发概论14/41五大治疗领域（）降血脂药名列第3位从第2位降至第3位，销售总额177.18亿美元，主要原因是默沙东企业舒降之（辛伐他汀，Zocor）销售额急剧下滑该领域拳头产品包含阿斯利康企业可定（罗伐他汀，Crestor）抗高血压药名列第4销售收入达140.45亿美元。辉瑞企业络活喜（氨氯地平，Norvasc）、诺华企业代文（缬沙坦，Diovan）、默沙东企业科素亚（氯沙坦钾，Cozaar/Hyzaar）、阿斯利康企业倍他乐克（琥珀酸美托洛尔，Toprol-XL/Seloken）药物研究和开发概论15/41五大治疗领域（）名列第5是呼吸系统用药销售收入为138.3亿美元该治疗领域拳头产品除了舒利迭（氟替卡松/沙美特罗）还包含：默沙东企业哮喘治疗药顺尔宁（孟鲁司特，Singulair）、惠氏企业幼儿肺炎疫苗（Multivalent

Conjugate

Vaccine，Prevnar）、勃林格殷格翰企业思力华（噻托溴铵，Spiriva）。药物研究和开发概论16/41医药工业和医药商业企业排名情况和集中度中国医药企业集中度偏低資料來源：南方医药经济研究所,东方证券药物研究和开发概论17/41药品重复申报愈演愈烈医药行业重复建设严重资料起源：SFDA,东方证券药物研究和开发概论18/41中国和美国医药企业数量比较中国医药企业数量多且规模小資料來源：东方证券药物研究和开发概论19/41中国将成为世界第二大医药市场資料來源：IMS,东方证券在世界各国医药市场中排名不停上升药物研究和开发概论20/41新药创制阶段新药研究阶段：自由度较大新药开发阶段：严格按照新药申报要求，逐项落实新药研究阶段新药开发阶段侯选药品特异药理学效应合理药代动力学行为尽可能低不良反应稳定化学性质优良药品药物研究和开发概论21/41新药研究与开发包括学科领域药品化学药理学药剂学以及相关基础学科有机化学生物化学分子生物学分析化学无机化学科学计算机药物研究和开发概论22/41新药创制主要原因药品靶标确实定过氧化酶体增殖受体PPAR---Ⅱ糖尿病、肥胖活性评价系统建立体外酶或受体试验细胞水平试验离体器官作用整体动物体内试验先导化合物发觉新发觉对某种靶标或模型展现明确药理活性化合物起源于天然产物、化学合成品、生物合成品等先导化合物结构优化Leads---drugcandidates---drug药物研究和开发概论23/41药品开发阶段临床前试验药学：结构确实证、原料药制备和质量标准、制剂配方及方法、制剂质量标准生物学：药效学、急毒和长毒、特殊毒性试验、药代动力学、普通药理学等申请临床研究：研究中新药申请IND临床试验Ⅰ期临床研究：10-20人，健康志愿者，研究候选药品在人体耐受性和药代动力学行为，药品最大耐受量，生化指标和酶学活性改变，临床指征和药品安全范围，为Ⅱ期临床做准备Ⅱ期临床研究：50对患者，随机双盲对照，对比治疗研究Ⅲ期临床研究：300对患者，随机双盲对照，判断候选药品疗效和不良反应申报新药：新药申请NDA药物研究和开发概论24/41药品化学中包括基本概念药效团pharmacophore：一系列含有相同药理作用化合物中所共有几个空间排布相同或相同结构部分或基团总称药效团能够揭示药品构效关系，解释不通结构类型化合物含有相同药理作用机制原因，还能够依据药效团进行新结构类型药品分子设计药物研究和开发概论25/41HMG-CoA还原酶抑制剂甲基丁酸萘酯类六元内酯环是微生物发酵和半合成衍生物药物研究和开发概论26/41全合成品，均含有羟基酸侧链。前者为多取代吡咯衍生物，后者为苯并吲哚类化合物。药物研究和开发概论27/41羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂

HMG-CoAreductaseinhibitors内源性胆固醇在肝脏中合成，由乙酸经26步生物合成步骤在肝脏细胞细胞质中完成；羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇生物合成限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸，内源性胆固醇合成中关键一步羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症有一定肝脏毒性药物研究和开发概论28/41Acetyl-CoAAcetylacetyl-CoAHMG-CoA羟甲戊二酰辅酶AMevalonate甲羟戊酸CholesterolHMG-CoAreductase药物研究和开发概论29/41analgesicsmostcommonlyusedinclinical药物研究和开发概论30/414,5α-epoxymorphinans:morphine,codeineMorphinans吗啡喃:levorphanol左啡诺,butorphanol布托啡诺Benzomorphans苯吗喃类:pentazocine,phenazocinePhenylpiperidinederivatives苯基哌啶类4-phenylpiperidine:pethidine哌替啶,alphaprodine阿法罗定4-anilidopiperidine4-苯胺基哌啶:fentanyl,alfentanil,sufentanilAcyclicanalgesicsAminoketone(diphenylheptanone):methadone药物研究和开发概论31/41ProcaineHydrochloride盐酸普鲁卡因4-Aminobenzoicacid-2-(diethylamino)ethylestermonohydrochloride,Novocainehydrochloride盐酸奴佛卡因4-氨基苯甲酸-2-（二乙基氨基）乙酯盐酸盐无臭，味微苦，随即有麻痹感；在空气中稳定，但对光线敏感，宜避光保留广泛使用局部麻醉药，毒性低，无成瘾性，用于浸润、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法Procaine发觉和酯类局麻药发展过程，提供了从剖析活性天然产物分子结构入手进行药品化学研究一个经典例证早在1532年，秘鲁人经过咀嚼古柯树叶来镇痛1860年从古柯树叶中提取到生物碱晶体：可卡因1884年Cocaine作为局麻药正式应用于临床药物研究和开发概论32/41cocaine毒副反应含有成瘾性致变态反应性组织刺激性水溶液不稳定等水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇�三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失甲氧羰基不是活性所必须基团水解cocaineEcgonine药物研究和开发概论33/41四氢吡咯环打开合成α-优卡因和β-优卡因，都含有局部麻醉作用莨菪烷双环结构非必要1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）含有局部麻醉作用药物研究和开发概论34/41氨基羟基苯甲酸酯类研究氨基羟基苯甲酸酯类含有较强局部麻醉作用合成大量氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯Cocaine分子中醇胺启示：Cocaine分子中复杂Ecgonine结构----相当于氨代烷基侧链作用奥索卡因新奥索仿可卡因盐酸普鲁卡因药物研究和开发概论35/41Summaryofmodificationbasedoncocaine苯甲酸酯在局部麻醉作用中占有主要作用Cocaine苯佐卡因奥索卡因（新奥索仿）Procaine(苯甲酸+氨基醇）

CocaineactiveTropacocaine托派可卡因activeEcgonine爱康宁inactiveα-Eucaine优卡因activeβ-Eucaine

active苯佐卡因奥索卡因新奥索仿

Procaine药物研究和开发概论36/41苯环和碳链改变碳链上引入甲基，麻醉作用延长因立体障碍使酯键不易水解酯基水解减慢，局部麻醉作用增强海克卡因美普卡因药物研究和开发概论37/41

药品与受体间相互作用

Structure-Activityrelationships(SAR)ofmorphineThisearliestmodelwasproposedbyBeckettandCasyin1954Thismodelconsisted3sites:Ananionic（阳离子）bindingsite,whichinteractedwiththeprotonatedamineontheligandA