风湿病的药物治疗

风湿病的药物治疗第一页，共189页。风湿病的危害残疾—Disability痛苦—Discomfort死亡—Death经济损失—Dollar药物中毒—Drugtoxicity第二页，共189页。治疗原则早期诊断早期治疗个体化治疗联合用药第三页，共189页。联合用药注意有效疗程长短副作用价格第四页，共189页。

早期诊断、联合用药、个体化治疗糖皮质激素的合理使用生物制剂的应用－“靶向治疗”第五页，共189页。

分类改善病情药(DMARDs)糖皮质激素生物制剂(靶向治疗)非甾体抗炎药(NSAID)第六页，共189页。

类风湿关节炎治疗药物的百年进展针对性药物起于生物治疗第七页，共189页。改善病情的抗风湿药

(Diseasemodifyanti—rheumaticdrugs，DMARDs)第八页，共189页。如何认识一线药和二线药第九页，共189页。DMARDs在RA治疗中的角色治疗类风湿关节炎(RA)的药物可分为一线和二线药物两大类一线抗风湿病药物主要指非甾体抗炎药，它的主要作用是改善临床症状，但对关节破坏的进展无影响二线抗风湿病药物指DMARDs第十页，共189页。应用DMARDs的观念近年来的研究发现RA滑膜炎在最初1～2年内进展很快，70％的关节软骨及骨破坏在此期发生如采用传统金字塔治疗方案，即先选用一线药（非甾体抗炎药），治疗一段时间，无效或效果不满意，加用慢作用抗风湿药，（如金制剂、SASP等）又治疗一段时间，效果还不满意，再加用免疫抑制剂,(如MTX）1～2年时间过去了，很多病人已经出现了关节软骨及骨的破坏，失去最佳治疗机会第十一页，共189页。应用DMARDs的观念在RA的治疗中早期应用DMARD属于治疗观念的改变一旦确诊RA，及时加用DMARDs必要时联合用药，以控制病情发展，使大多数患者病情完全缓解第十二页，共189页。美国类风关治疗指南

（2002年修订）常用的DMARD羟氯喹(HCQ)柳氮磺吡啶(SSZ)甲氨蝶呤(MTX)来氟米特Etanercept(益赛普）infliximab。较少使用DMARD

硫唑嘌呤(AZA)D青霉胺金盐米诺环素环孢素在欧美，生物制剂已经被确认是治疗风湿病的常用药物，etanercept在全球至今已有50多万例治疗经验。第十三页，共189页。金字塔方案类风湿关节炎治疗：下楼梯－桥方案第十四页，共189页。抗疟药第十五页，共189页。特点具有较好的疗效不抑制骨髓不抑制性腺不增加条件致病菌感染的机会不引起体型改变抗疟药第十六页，共189页。适应症红斑狼疮

类风湿关节炎

其他风湿病抗疟药第十七页，共189页。类风湿抗疟药+甲氨蝶呤有协同作用，且可减低后者的肝毒性。为目前国外治疗类风湿关节炎常用的联合治疗方案之一抗疟药第十八页，共189页。其他风湿病干燥综合征风湿性多肌痛羟氯喹能改善皮肌炎的皮肤损害对多发性肌炎无效对血清阴性型脊柱关节病无效可能使银屑病的皮疹加重抗疟药第十九页，共189页。不良反应一般性副反应非视网膜的眼毒性视网膜的毒性中枢神经系统反应抗疟药第二十页，共189页。柳氮磺胺吡啶

第二十一页，共189页。药理作用及作用机制

抗菌作用抗炎作用免疫调节作用影响叶酸代谢柳氮磺胺吡啶第二十二页，共189页。适应症类风湿关节炎强直性脊柱炎赖特综合征柳氮磺胺吡啶第二十三页，共189页。类风湿关节炎SAPA+MTX增加疗效，而不增加副作用SAPA+青霉胺或+金制剂

虽可增加疗效，但因副反应而导致的撤药率也明显提高SAPA+抗疟药不优于单独用柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶第二十四页，共189页。强直性脊柱炎SAPA治疗AS的药效随服药时间的延长而增加，服药有效率半年为71％，1年为85％，2年为90％，病人症状改善、实验室指标及放射线征象进步或稳定被认为是唯一有效的药物柳氮磺胺吡啶第二十五页，共189页。赖特综合征

SASP对赖特综合征有效首选药柳氮磺胺吡啶第二十六页，共189页。不良反应胃肠道反应可逆性精子数目减少头痛转氨酶增高全身不适以及贫血等柳氮磺胺吡啶第二十七页，共189页。注意事项磺胺类药物过敏者和对本药过敏者禁用副反应多发生在用药后的1～3个月内计划在近期内生育的男性应避免服用本药柳氮磺胺吡啶第二十八页，共189页。金诺芬第二十九页，共189页。药理作用抗炎作用免疫抑制作用抗菌作用金诺芬第三十页，共189页。适应症类风湿关节炎

其他疾病金诺芬第三十一页，共189页。不良反应消化道反应皮疹和口腔炎蛋白尿血小板减少或白细胞减少金诺芬第三十二页，共189页。注意事项起效最慢持续用药3--6个月才开始起效6个月内，不能认为无效而更改金诺芬第三十三页，共189页。用法开始2周：每次3mg，每日1次，以后增加至每日2次金诺芬第三十四页，共189页。青霉胺

第三十五页，共189页。适应症类风湿关节炎系统性硬化症(硬皮病)肝豆状核变性重金属中毒胱氨酸尿及泌尿系统的胱氨酸结石青霉胺第三十六页，共189页。不良反应皮肤粘膜表现胃肠道症状蛋白尿血小板减少青霉胺第三十七页，共189页。用法小剂量疗法开始每日250mg，分2次口服3个月后每日加125mg再用2个月后仍无效则每日再加125mg每日治疗量不超过750mg为宜疾病缓解后改为维持量每日125～375mg传统的推荐剂量为治疗量每日750～1500mg青霉胺第三十八页，共189页。甲氨蝶呤第三十九页，共189页。回顾历史发展甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)于1946年问世，作为一种叶酸拮抗剂，最初用于治疗儿童白血病1951年首次用于治疗RA60年代起小剂量甲氨蝶呤逐渐被用于治疗银屑病，1971年美国FDA正式批准甲氨蝶呤为治疗银屑病的药物。1988年美国FDA正式批准甲氨蝶呤为治疗类风湿的药物甲氨蝶呤第四十页，共189页。特点见效快服用方便.副作用轻无远期致癌作用价格低廉甲氨蝶呤第四十一页，共189页。作用机制基本作用抗炎作用抗免疫作用甲氨蝶呤第四十二页，共189页。基本作用二氢叶酸≠四氢叶酸，引起细胞内叶酸广泛缺乏，耗竭胸腺嘧啶和嘌呤核苷酸的合成原料，阻断DNA和RNA的合成甲氨蝶呤第四十三页，共189页。适应症类风湿关节炎成人Still病强直性脊柱炎多发性肌炎和皮肌炎银屑病及银屑病性关节炎其他自身免疫性疾病甲氨蝶呤第四十四页，共189页。给药方法MTX给药途径及方法：小剂量脉冲疗法

口服：～25mg，每周1次

静脉给药：～25mg+生理盐水中，每周1次甲氨蝶呤第四十五页，共189页。给药方法肌内注射：MTX

～15mg+2～4ml注射用水肌注，每周1次关节腔局部给药:MTX

10～20mg+1％普鲁卡因2～5ml中，注射在1个大关节腔中或同时分别注射在几个小关节腔中，每周1次鞘内注射：DXM5mg+MTX10mg或MTX10～20mg鞘内注射，每周1次甲氨蝶呤第四十六页，共189页。联合用药MTX+SASPMTX+LEFMTX+LEF+SASP甲氨蝶呤第四十七页，共189页。MTX治疗强直性脊柱炎一项历时三年开放研究证实，17例AS患者的脊柱与骶髂关节病变未加重另一项历时1年的开放研究显示，34名AS患者中53％对MTX有反应，外周关节炎明显改善，ESR下降，NSAIDs用量减少，但脊柱病变没有变化BiasiD，etal.ClinRheumatol，2000，19：114－7Sampaio－BarrosP，etal.ScandJRheumatol,2000,29:160-2第四十八页，共189页。副作用消化道反应肝毒性骨髓抑制间质性肺炎甲氨蝶呤第四十九页，共189页。救援治疗Rirok等人作了一项多中心随机双盲Sh对照试验，证实每周1次口服MTX10mg，24小时后口服甲酰四氢叶酸5mg，治疗一年，副作用比对照组降低了50％甲氨蝶呤第五十页，共189页。来氟米特第五十一页，共189页。来氟米特的化学结构来氟米特第五十二页，共189页。作用机制抗炎作用免疫抑制作用活性产物A771726抑制嘧啶的从头合成抑制酪酸激酶的活性抑制B细胞增殖和抗体产生抑制细胞粘附分子的表达抑制NF-kB的活化来氟米特第五十三页，共189页。适应症类风湿关节炎系统性红斑狼疮强直性脊柱炎韦格纳肉芽肿病银屑病及银屑病关节炎来氟米特第五十四页，共189页。类风湿关节炎起效较快：一般3～6周即发挥作用，病情较重的，起效时间在RA2周左右临床疗效：LEF对类风湿关节炎的长期疗较好,其疗并不随时间延长而显著降低。治疗类风湿关节炎1年、2年、3年、4年和5年的ACR20有效率分别为％、％、％、％和％来氟米特第五十五页，共189页。类风湿关节炎对骨质破坏的影响阻止骨破坏的作用可能优于甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶。LEF治疗3个月后骨质吸收明显减低，12个月时骨质吸收指标与正常人相当，提示其可有效阻止骨质破坏对生活质量的改善联合用药LEF+MTX来氟米特第五十六页，共189页。不良反应胃肠道反应皮疹转氨酶升高和白细胞下降致畸来氟米特第五十七页，共189页。硫唑嘌呤(Azathroprine)硫唑嘌呤第五十八页，共189页。适应症系统性红斑狼疮类风湿关节炎多发性肌炎进行性系统性硬化症白塞综合征银屑病等硫唑嘌呤第五十九页，共189页。特点治疗狼疮性肾炎，其疗效不及环磷酰胺治疗类风湿关节炎，其疗效不及甲氨蝶呤疗效较低作用温和副作用较少硫唑嘌呤第六十页，共189页。临床上主要用于下列几种情况

轻、中度的自身免疫相关性风湿病少数顽固性的自身免疫相关性风湿病，单独使用环磷酰胺或甲氨蝶呤仍不能达到理想的疗效作为激素助减剂(steroid—sparingagent)在强烈的细胞毒药物治疗(如环磷酰胺冲击疗法)后，病情已趋向好转，但仍需要细胞毒免疫抑制剂继续维持疗效，又需要避免强烈细胞毒药物的副作用(如性腺抑制等)硫唑嘌呤第六十一页，共189页。不良反应胃肠道反应肝毒性骨髓抑制怀孕期间慎用

硫唑嘌呤第六十二页，共189页。给药方法每日口服剂量0.8～2.5mg／kg，最大剂量4.0mg／kg。硫唑嘌呤第六十三页，共189页。环磷酰胺第六十四页，共189页。适应症系统性红斑狼疮韦格纳肉芽肿病其他类型的血管炎顽固性或重症风湿性疾病。环磷酰胺第六十五页，共189页。给药方法连续小剂量给药疗法

口服

：每日50～150mg，1次或分次口服儿童每日2～3mg／kg体重计算

静脉注射：生理盐水40ml+环磷酰胺200mg隔日1次间歇大剂量静脉注射冲击疗法

环磷酰胺～／m2生理盐水100ml缓慢静脉滴注，间隔2～4周。连续6个月，然后视病情需要，改为每3个月1次环磷酰胺第六十六页，共189页。不良反应感染骨髓抑制胃肠道反应膀胱毒性脱发性腺抑制远期的致癌作用环磷酰胺第六十七页，共189页。环孢霉素A

第六十八页，共189页。特点较强的免疫抑制作用没有细胞毒作用不引起骨髓抑制被称为非细胞毒免疫抑制剂价格昂贵环孢霉素A第六十九页，共189页。适应症RASLE和LN其他结缔组织病环孢霉素A第七十页，共189页。MTX与环孢霉素A的联合治疗方案主要适用于较顽固的类风湿关节炎

MTX或MTX+SAPA无效者，才考虑使用MTX与环孢霉素A的联合治疗。环孢霉素A适应症第七十一页，共189页。给药方法每日剂量3～5mg／kg体重，分2次口服，间隔12小时用药1周后开始监测血药浓度，血药浓度控制在200～400ug／L为宜，超过500ug／L则会产生较大副作用无条件检测血药浓度者，双手震颤往往提示需要减量环孢霉素A第七十二页，共189页。不良反应肾毒性肝毒性神经系统毒性高血压继发感染继发肿瘤多毛牙龈肿胀胃肠道反应高尿酸血症痛风等环孢霉素A第七十三页，共189页。沙利度胺沙利度胺第七十四页，共189页。背景介绍1956年在德国问世，作为镇静安眠药，且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。1959年，仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停1960年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。1961年被禁用，当时全世界约有16000名婴儿已经受害沙利度胺第七十五页，共189页。背景介绍1965年，一位以色列医生在尝试把反应停当作安眠药治疗6名患麻风性皮肤结节红斑的患者时意外地发现，反应停可以有效地减轻患者的皮肤症状1970年以后，经过大量谨慎而客观的临床实验观察发现，反应停对结核、盘型红斑狼疮、阿弗它溃疡白塞氏有效1980年，艾滋病、卡波济肉瘤、骨髓移植时发生的移植物抗宿主病以及多发性骨髓瘤等多种疾病都有一定的疗效人们对反应停的认识开始发生了变化沙利度胺第七十六页，共189页。背景介绍在1998年7月16日美国FDA，在医学界的强烈要求及大量临床实验的有力支持下，批准将反应停用于治疗麻风病的皮肤损害(麻风样结节红斑)。同年美国FDA建立了S.T.E.P.S(沙利度胺教育及处方安全系统)反应停销售总量中只有约1％是被用于治疗麻风病，将近92％则是被用于治疗癌症（虽然这并未得到官方机构的认可）。现在，全球已经有将近150项有关反应停的临床实验正在进行之中。我国众多皮肤科、免疫科和肿瘤科的患者也接受此药的治疗。沙利度胺第七十七页，共189页。海豹儿畸形照片沙利度胺第七十八页，共189页。沙利度胺的作用机理免疫调节抗血管新生作用中枢神经作用沙利度胺第七十九页，共189页。免疫调节作用通过抑制TNF-α的表达降低IL-1,IL-6,的水平等致炎因子---抗炎作用升高IL-4，IL-10的水平---抗炎作用对T细胞共刺激作用,增强NK细胞.LAK细胞.白介素.干扰素功能与数量.从而增强对肿瘤细胞的免疫杀伤作用抑制IL-6改变肿瘤细胞的生成环境.抑制其增殖,并促进其凋亡.阻止肿瘤转移沙利度胺第八十页，共189页。抗血管新生作用

抑制内皮生长因子(VEGF)抑制碱性成纤维细胞因子(BFGF)通过以上两条从而降低肿瘤微血管密度(MVD),抑制肿瘤生长,转移沙利度胺第八十一页，共189页。抗炎特性降低白细胞的吞噬功能.抑制白细胞对炎症部位的趋化作用降低TNF-α诱导的黏附分子密度作用机理:抑制促炎因子IL-1,IL-6,TNF-α的作用增强抗炎因子IL-4,IL-10的作用沙利度胺第八十二页，共189页。适应症与免疫功能异常有关类风湿性关节炎强直性脊柱炎红斑狼疮多形性日光疹结节性痒疹白塞氏综合症复发性口腔溃疡沙利度胺第八十三页，共189页。适应症血液系统恶性疾病多发性骨髓瘤(MM)淋巴瘤骨髓增生异常综合症(MDS)白血病(难治性,急性)

慢性移植物抗宿主病（CGVHD）

优点：低毒性—可持久治疗耐药可能性小对化疗增敏沙利度胺第八十四页，共189页。沙利度胺的安全性LD50（半数致死量）无法测出临床试验与应用中无骨髓抑制现象及肝、肾损害,心脏毒性,大脑毒性的报道，因此肝肾功能不全的病人也可应用。无成瘾性和耐受性无巴比妥类的共济失调现象国外最高剂量曾达到过1800mg/d沙利度胺第八十五页，共189页。副作用有致畸作用（不可逆）是通过胎盘直接作用于胚胎，对生殖器官无损害。因此孕期妇女禁用，育龄妇女应做好避孕措施。其他副作用（可逆）有眩晕、嗜睡（睡前顿服）便秘（轻泻类如：乳果糖悬液，大黄制剂沙利度胺第八十六页，共189页。副作用其他副作用（部分可逆）周围神经炎（总量在40~50克之后产生）体重增加、口干、恶心、腹胀等以上可逆副作用在停药后症状可消除沙利度胺第八十七页，共189页。使用方法起始50mgQN每10天增加50mg至200mg/d

沙利度胺第八十八页，共189页。DMARDs比较药物名称起效时间羟氯喹2–6个月柳氮磺胺吡啶1–3个月甲氨喋呤1–2个月来氟米特4–12周Etanercept（益赛普）几天到12周Infliximab+甲氨喋呤几天到4个月硫唑嘌呤2–3个月青霉胺3–6个月金制剂4–6个月米诺四环素1–3个月环孢霉素2–4个月葡萄球菌蛋白免疫吸附3个月美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）第八十九页，共189页。DMARDs比较药物名称药物毒性NSAIDs胃肠道溃疡和出血羟氯喹视神经损害柳氮磺胺吡啶头痛甲氨喋呤骨髓抑制,肝纤维化,肝硬化,肺浸润或纤维化来氟米特腹泻,脱发,红斑,头痛,免疫抑制引发的感染风险Etanercept（益赛普）未肯定，评估感染或感染的风险Infliximab+甲氨喋呤未肯定，评估感染或感染的风险硫唑嘌呤骨髓抑制，肝脏毒性,淋巴细胞增生青霉胺骨髓抑制,蛋白尿金制剂骨髓抑制,蛋白尿米诺四环素色素沉着,头晕,阴道感染环孢霉素肾功能不全,贫血,高血压激素(10mg/天强的松用量）高血压,高血糖,骨质疏松症葡萄球菌蛋白免疫吸附贫血,高血压美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）。Arth&Rheu,Vol46,No2,(2002),pp328-346第九十页，共189页。糖皮质激素类药物

第九十一页，共189页。上市纪50年代，用于关节炎的治疗－－PhilipHenchReichsteinKendall此后50年，贬褒不一近10年，得到进一步认识－－糖皮质激素类药物第九十二页，共189页。药理作用抗炎作用免疫抑制作用糖皮质激素类药物第九十三页，共189页。使用方法大剂量作为桥治疗小剂量病情缓解期骨修复作用冲击量重症第九十四页，共189页。激素应用的误区和治疗观念上的改变

激素应用的误区滥用和不用激素在RA治疗中的应用是治疗观念的改变下阶梯治疗方案—桥

糖皮质激素类药物第九十五页，共189页。用小剂量激素治疗RA的策略病程（年）有骨侵蚀无骨侵蚀<2有效有效2-5似乎有效无验证>5没验证没验证第九十六页，共189页。大剂量甲基强的松龙冲击的疗效和安全性

甲基强的松龙l000mg，连续3天，静脉给药这种治疗方法对风湿病疗效和安全性如何?目前缺乏更多的循证医学研究，是一个即敏感，又难回答问题糖皮质激素类药物第九十七页，共189页。常用糖皮质激素制剂短效氢化可的松中效强的松、强的松龙、甲基强的松龙、曲安西龙长效地塞米松皮质激素类糖药物第九十八页，共189页。皮质激素抗炎作用比较激素 等效抗炎剂量抗炎强度无氟激素氢化可的松 20 1强的松 54强的松龙5 4甲泼尼龙4 5含氟激素曲安西龙 4 5地塞米松0.75 25皮质激素类糖药物第九十九页，共189页。HPA轴的抑制GCS

氢化可的松强的松强的松龙甲泼尼龙去炎松倍他米松地塞米松

HPA抑制强度144555050HPA抑制时间(天)皮质激素类糖药物第一百页，共189页。关于注激素的副作用

不可避免心中有数密切监测及时处理s糖皮质激素类药物第一百零一页，共189页。近期出现的副作用高血压高血糖行为和精神异常失眠糖皮质激素类药物第一百零二页，共189页。逐渐出现的副作用易患各种感染无菌性股骨头坏死骨质疏松柯兴氏表现三大代谢紊乱（糖、脂肪、盐）生长延缓胃肠道反应、消化道出血肾上腺分泌不足糖皮质激素类药物第一百零三页，共189页。减少激素副作用的措施严格掌握用药指征调整饮食伴随用药排除及控制感染避免大剂量激素长期应用皮质激素类糖药物第一百零四页，共189页。减少激素副作用的措施糖皮质激素有不同的种类，由于其分子结构和药代动力学的差异决定了在临床治疗上的差别．只有根据病情正确和合理选用激素，才能最大限度增加其疗效和减少副作用的发生．应当选用正确的用药方法：如每日一次，清晨八点顿服皮质激素类糖药物第一百零五页，共189页。根据病情采用不同的给药方法

一般剂量口服：对于绝大多数自身免疫性疾病，可采用每日口服，强的松0．5～1mg／(kg·d)，顿服，4～8周后，逐渐开始减量。SLE需强的松l0mg／d左右长期维持。大剂量冲击疗法：用于SLE危象，或活动的Ⅳ型狼疮肾炎。常用甲基强的松龙500～l000mg，加入5％葡萄糖250nll，缓慢静点2～4h，连用3d。根据病情7～30d还可再冲。局部给药：对个别关节肿痛的病人，关节腔内注射激素有利于减轻关节炎的体征和症状。常用得宝松7mg／lml，同一关节1年内关节腔注射不超过2～3次。糖皮质激素类药物第一百零六页，共189页。减药指征激素减量的指征病情已控制对糖皮质激素治疗无反应出现严重毒副反应出现机会菌感染不能控制等皮质激素类糖药物第一百零七页，共189页。围手术期如何使用一般手术维持原量大手术加量：对大手术反应性的可的松生理分泌剂量为75/-150mg，术后24－48h回到基线水平

麻醉诱导期给100mg，随后72h内每6h给药一次在原量基础上手术前给25－50mg，随后24－48h内每隔8h追加25－50mg皮质激素类糖药物第一百零八页，共189页。植物药

(Plantdrugs)第一百零九页，共189页。雷公藤雷公藤是我国首创的一种抗风湿药物，在我国治疗RA已有20多年的历史，因它具有抗炎止痛及免疫抑制双重作用，故起效快，疗效肯定，有效率达80％～90％

雷公藤有多种剂型，雷公藤多甙片应用最多，一般剂量为20mg，每日3次，病情缓解后可用维持量10mg，每日3次植物药第一百一十页，共189页。白芍总甙白芍总甙(帕夫林)

疗效相对温和，多与其他抗风湿药联合应用，取得较好疗效

常用剂量为600mg，每日2～3次服。无明显毒副作用，个别患者出现大便次数增多植物药第一百一十一页，共189页。生物制剂

(Biologicagent)生物制剂第一百一十二页，共189页。RA的靶向治疗引领人类

疾病生物治疗的世纪潮流生物制剂第一百一十三页，共189页。传统DMARDs治疗不能阻止RA的病情进展第一百一十四页，共189页。生物制剂治疗1年：关节SHARP评分变化04益赛普

25mgMTX *P<0.05etanercept

vsMTX†P<0.05联合vsMTX

‡P<0.05联合vsetanercept关节SHARP评分变化/年321-1MTXetanerceptetanercept＋MTX*†‡生物制剂第一百一十五页，共189页。生物制剂治疗3年：关节骨侵蚀得到逆转Ept:etanerceptEpt,25mg,每周2次TSS:TotalSharpScore*p<.05,etanerceptvsMTX†p<.05,combinationvsMTX‡p<.05,combinationvsetanercept**†‡††‡生物制剂SUSTAINEDHALTINGOFJOINTDAMAGEWITHCOMBINATIONETANERCEPTANDMETHOTREXATE:3-YEARRESULTSFROMTHETEMPOTRIAL

AnnRheumDis2006;65(SupplII):509

第一百一十六页，共189页。生物制剂的使用－死亡率下降第一百一十七页，共189页。已上市治疗RA的生物制剂

TNFa阻滞剂依那西普（益赛普）(etanercept)人工合成的可溶性TNF-a受体融合蛋白英夫利昔单抗（infliximab)阿达木单抗（adalimumabIL-1R拮抗剂IL-RaIL—l受体拮抗蛋白IL-6单抗CTLA4-Ig融合蛋白抗CD20单抗等Rituximab

抗B细胞治疗抗CD20单抗

是目前最前卫的生物治疗CD20

……生物制剂第一百一十八页，共189页。为何早期使用生物制剂治疗？损伤是早期RA的临床表现之一早期治疗－RA治疗的“窗口期”生物制剂第一百一十九页，共189页。TNF在类风关中致病机理血管翳/滑膜炎破骨细胞软骨细胞滑膜细胞关节炎症骨质吸收软骨退化骨侵蚀关节疼痛关节肿胀关节腔狭窄第一百二十页，共189页。损伤是早期RA的临床表现之一生物制剂第一百二十一页，共189页。RA的检查方法较治疗的发展相对落后了！生物制剂第一百二十二页，共189页。RA损伤的检查需要敏感的方法－MR第一百二十三页，共189页。RA损伤的检查需要敏感的方法－超声第一百二十四页，共189页。RA损伤的检查需要敏感的方法－核素第一百二十五页，共189页。

早期治疗：病情改善更理想(Adalimumab)第一百二十六页，共189页。轻中度患者和重度患者哪种疗效好？轻中度患者疗效好RA的后期损伤不单独是免疫本身的因素治疗已经错过“窗口期”生物制剂第一百二十七页，共189页。轻中度RA患者疗效明显好于重症患者第一百二十八页，共189页。轻中度RA患者疗效明显好于重症患者第一百二十九页，共189页。TNF拮抗剂是否能抑制骨破坏？是！可抑制破骨细胞的活性，抑制骨破坏的进程。生物制剂第一百三十页，共189页。破骨细胞是导致骨侵蚀的关键之一第一百三十一页，共189页。TNF抑制剂抑制破骨细胞的活性，减少骨破坏第一百三十二页，共189页。ChristopherT.etal.J.Clin.Invest.111:821–831(2003).821－832ENT抑制破骨细胞产生﹡p<0.05每106外周血中破骨细胞数量未用OPG刺激OPGOPG＋ENT第一百三十三页，共189页。如何用药剂量：足量！初始疗程：三个月？联合传统的DMARDs？是！如何维持治疗？？？？？？？？生物制剂第一百三十四页，共189页。联合用药

MTX：7.5–20mg/w可以更改传统DMARDs的种类：LEF，HCQ，SASP可以联合皮质激素生物制剂第一百三十五页，共189页。无效怎么办？一种生物制剂无效可换用其它生物制剂联用二种以上的生物制剂，有风险！生物制剂第一百三十六页，共189页。联合二种以上生物制剂治疗？生物制剂第一百三十七页，共189页。联合二种以上生物制剂治疗－增加副作用第一百三十八页，共189页。产生抗生物制剂抗体，影响疗效？根据抗体的种类，疗效减弱不同生物制剂第一百三十九页，共189页。生物制剂一次给药后，5％中和抗体降低疗效一次给药后，6％非中和抗体不影响疗效中和抗体明显降低疗效1-2年，三次给药后10％第一百四十页，共189页。三种TNF拮抗剂抗体产生情况1.Infliximabpackageinsert;2.Etanerceptpackageinsert;3.Adalimumabpackageinsert.051015051015051015PatientsDevelopingAntibodies(%)Infliximab1Etanercept2Adalimumab3第一百四十一页，共189页。强直性脊柱炎生物制剂BaselineWeek12LambertRGW,etal.EULAR2006,Amsterdam.#OP0038第一百四十二页，共189页。左髋治疗后(25mg/周,2次/周，3个月)左髋治疗前（17岁，男性，病程半年）生物制剂第一百四十三页，共189页。强直性脊柱炎

BaselineWeek12LambertRGW,etal.EULAR2006,Amsterdam.#OP0038生物制剂第一百四十四页，共189页。ENT治疗6周后MRI显示炎症损害明显改善生物制剂第一百四十五页，共189页。

银屑病生物制剂第一百四十六页，共189页。治疗前生物制剂第一百四十七页，共189页。治疗前治疗后50mg,12周生物制剂第一百四十八页，共189页。生物制剂第一百四十九页，共189页。副作用较传统DMARDs明显轻，可控制生物制剂第一百五十页，共189页。感染：结核增加结核的易感性或潜在结核活动危险潜在结核的临床表现可能不典型在使用infliximab和adalimumab的患者中报告的结核病例多于etanercept使用TNFBA之前筛选可减少结核活动危险应做皮试？拍X线胸片？生物制剂第一百五十一页，共189页。肺结核感染生物制剂第一百五十二页，共189页。其它感染：不肯定尚未证实高于DMARDs或糖皮质激素其感染的发生率：0.05~0.06/(患者·年)，DMARDs：0.03~0.09/(患者·年)生物制剂第一百五十三页，共189页。总感染发生率无差异ARTHRITIS&RHEUMATISM，54（8）2006，2368–2376生物制剂第一百五十四页，共189页。恶性肿瘤：淋巴瘤淋巴瘤(尤其非霍奇金淋巴瘤)危险增加2~5倍生物制剂第一百五十五页，共189页。肝炎不清楚：在慢性乙肝和丙肝患者中的长期安全性和疗效TNFBA对病毒载量无影响，不增加不良事件发生率，症状和肝功能试验有改善生物制剂第一百五十六页，共189页。牛皮癣样皮疹

生物制剂第一百五十七页，共189页。生物制剂第一百五十八页，共189页。皮肤血管炎(Etanercept,Infliximab)生物制剂第一百五十九页，共189页。皮肤血管炎

(Adalimumab)

生物制剂第一百六十页，共189页。自身免疫病样综合征TNFBA治疗后可见类似药物诱发的狼疮样综合征如有狼疮样综合征表现，应停用，症状可消失没有证据提示：原有抗核抗体、抗心脂抗体和/或抗双链DNA抗体阳性的RA患者发生药物诱发狼疮的危险明显增加Infliximab增加自身抗体阳性率（如抗核抗体、抗双链DNA抗体）生物制剂第一百六十一页，共189页。TNF单抗（infliximab）：可以增加RA病人中新的皮损发生或原有皮损恶化Etanercept与此副作用无关第一百六十二页，共189页。盘状红斑狼疮(Infliximab)生物制剂第一百六十三页，共189页。妊娠185名妊娠妇女：与正常人群无差别没有充分数据提示：妇女妊娠可使用生物制剂第一百六十四页，共189页。特点他们在难治性RA、AS治疗中取得令人鼓舞的疗效治疗RA和AS疗效肯定，耐受性好生物制剂第一百六十五页，共189页。生物制剂的剂量和用法Nfliximab3～5mg／kg，静点，每间隔4周重复1次，通常使用3～6次为1个疗程Etanercept25mg每周皮下注射2次，3～6个月为1个疗程Rituximab750～l000mg，2周给药1次生物制剂最大的副作用是感染，应给予重视。

生物制剂第一百六十六页，共189页。非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAID)具有抗炎、解热和镇痛等功能这类药物种类繁多，而且新品种在不断增加

第一百六十七页，共189页。临床常用的非甾体抗炎止痛药第一百六十八页，共189页。NSAID的作用机制花生四烯酸环氧化酶前列腺素X炎症、疼痛维护肾及血小板功能保护胃、十二指肠粘膜抗炎镇痛胃肠毒性肾毒性{第一百六十九页，共189页。胃肠道不耐受:发生率高达50％1镜下溃疡:发生率15-25%2溃疡并发症:每年1-2%1,3

伴有症状的溃疡/溃疡并发症:每年2–4%4,51.SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl1998;51:8-162.Geis,etal.JRheumatol1996;18:113.Silverstein,etal.AnnInternMed1995;123:241-94.FDADrugBull1989;19:35.SmalleyWE,etal.AmJEpidemiol1995;141:539-45NSAIDs导致胃肠道损伤的数字有症状的溃疡，年发生率为2-4%溃疡并发症，年发生率为1-2%第一百七十页，共189页。NSAIDs的胃肠损伤仍然是主要问题SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl1998;51:8-16Geis,etal.JRheumatol1996;18:11SimonLS,LanzaFL,LipskyPE,etal.ArthritisRheum.1998;41:1591-1602

一早——更早期发生：服用萘普生仅1周，即有19％的患者出现镜下胃溃疡3

二高——发生率高：胃肠道不耐受:发生率高达50％镜下溃疡:发生率15-25%三危害——不了解、症状隐匿、后果严重第一百七十一页，共189页。危害一：服用NSAIDs一周以上的患者中，约75％的人不知道/不关心与NSAIDs有关的消化道并发症第一百七十二页，共189页。危害二：更值得注意的是：消化道并发症症状隐匿，但后果严重81％NSAIDs引起的严重消化道并发症没有预兆，如抢救不及时，可能导致死亡第一百七十三页，共189页。危害三：NSAIDs消化道并发症的死亡人数＝HIV死亡人数第一百七十四页，共189页。解决消化道副作用的对策剂型上的改造给药方式的改变应用前体药，如洛索洛芬钠第一百七十五页，共189页。NSAID存在的问题第一百七十六页，共189页。花生四烯酸COX-1(基础性)COX-2(诱导性)胃肠道肾血小板(--)NSAIDs非甾体抗炎药前列腺素前列腺素传统的NSAIDs同时抑制Cox-1/Cox-2发炎部位

巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞NSAID存在的问题第一百七十七页，共189页。临床上如何理解COX-2特异性抑制剂？

疗效与传统的

NSAIDs相当减少因抑制COX-1引起的胃粘膜副作用减少COX-1介导的血小板功能的抑制作用(出血时间,血小板聚集)Lipsky,etal.JRheumatol.1998;25:2298–2303.COX-2理论第一百七十八页，共189页。COX-2抑制剂的代表药物西乐葆万络第一百七十