细胞的信号转导与信号传递系统

细胞通讯(cellcommunication)：

细胞之间可以通过分泌信号分子或直接接触而相互实施调控。细胞信号转导(signaltransduction)：

细胞受到细胞外信号的刺激,将信号转变为细胞内信号变化的过程。目前一页\总数九十页\编于十九点细胞生活在社会中单细胞：细胞与环境多细胞：细胞与细胞、与环境细胞生存要求它们能感知环境中信号，并对之作出反应。多细胞生物的不同细胞之间需要协调互相关系，共同应对环境信号。这些需求通过细胞通讯和信号转导实现。目前二页\总数九十页\编于十九点酵母对邻近细胞释放的交配因子发生反应而形成朝向因子源头的突起

shmoos卵子受精引发胞质溶胶钙离子快速增加，并形成从精子进入部位向整个细胞播散的钙波。这个钙波刺激质膜发生改变，防止其他精子进入，并启动受精卵发育受精中得钙波目前三页\总数九十页\编于十九点信号：

物理性－光、温度、压力、辐射等 化学性－激素、生长因子、细胞因子、神经递质、

气体等信号细胞(signalingcell)：

能产生信号分子的细胞。靶细胞(targetcell)

受到信号分子的作用发生反应的细胞。目前四页\总数九十页\编于十九点细胞对信号的反应:1.细胞质：蛋白质活性改变2.细胞核：基因表达改变-

转录出新的或更多的蛋白质目前五页\总数九十页\编于十九点上世纪90年代以来信号转导研究领域获诺贝尔奖的科学家1991，Nelzer和sokmann：离子通道1992，Krebs和Fisher： 糖原代谢中蛋白质的可逆磷酸化1994，Gilman和Rodbell：G蛋白信号传导1998,Palmer，NO的信号传导2003，Agre和MacKinnon，水通道和离子通道2012,BrianKobilka和

RobertLefkowitz,解析了人GPCR肾上腺受体的结构，GPCR与G蛋白异源三聚体的复合物的结构目前六页\总数九十页\编于十九点第一节细胞通讯与信号转导的基本知识

第二节G蛋白偶联受体信号转导途径

第三节酶关联受体信号转导途径细胞信号转导的调节第四节细胞信号转导途径之间的相互作用目前七页\总数九十页\编于十九点第一节细胞通讯与信号转导的基本知识一、细胞通讯的分类二、细胞通讯与信号转导系统的构成三、细胞通讯与信号转导的一些特点目前八页\总数九十页\编于十九点一、细胞通讯的分类

1.接触依赖型

2.旁分泌型

3.突触型

4.内分泌型

5.自分泌型

6.间隙连接型目前九页\总数九十页\编于十九点1.接触依赖型2.旁分泌型3.突触型5.自分泌型4.内分泌型6.间隙连接型GAPJUNCTIONAUTOCRINE目前十页\总数九十页\编于十九点细胞通讯的分类

(信号发放细胞-靶细胞)

1.接触依赖型

锚着于质膜上的信号分子直接接触靶细胞质膜上受体。如膜抗原递呈分子被免疫细胞识别。2.旁分泌型

信号释放至附近基质，作用于局部。如生长因子。3.突触型信号为神经递质，释放至突触间隙，作用于突触后膜（另一个神经元）。如乙酰胆碱与其受体。

4.内分泌型

信号为激素，经血液作用于全身靶细胞。如性激素与其受体。5.自分泌型

信号释放至周围基质，作用于自身。如细胞因子。6.间隙连接型

信号经缝隙连接作用于相邻细胞。如cAMP。目前十一页\总数九十页\编于十九点二、细胞通讯与信号转导系统的构成信号接收装置信号转导装置靶蛋白信号分子效应目前十二页\总数九十页\编于十九点二、细胞通讯与信号转导系统的构成信号转导系统的构成：

1.信号接收装置

2.信号转导装置

3.第二信使目前十三页\总数九十页\编于十九点信号接收装置:入室线座(电信号)-膜受体

信号转导装置:座机-转导蛋白

信号传出装置:听筒(声音)-第二信使目前十四页\总数九十页\编于十九点信号：黄体生成素(LH)细胞：睾丸间质细胞反应：雄激素生成增多细胞信号转导模式图目前十五页\总数九十页\编于十九点受体:位于细胞膜表面或细胞内部的一类特殊蛋白质,能特异地识别信号分子(配体),并以很高的亲和力与之结合,从而启动细胞内信号转导通路。1.细胞表面受体(膜受体)－其配体为水溶性2.细胞内受体（核受体）－其配体为脂溶性1.信号接收装置-受体receptors目前十六页\总数九十页\编于十九点细胞表面受体

(膜受体membranereceptors)

－其配体为水溶性2.细胞内受体（核受体nuclearreceptors）－其配体为脂溶性如甾类激素1.信号接收装置-受体receptors目前十七页\总数九十页\编于十九点膜受体种类：

1.离子通道偶联受体存在于电兴奋性细胞（神经、肌肉细胞）之间的突触部位，是神经递质的受体，将化学信号转变为电信号。如乙酰胆碱受体。2.G蛋白偶联受体许多激素和神经递质的受体,如肾上腺素受体。3.酶偶联受体

生长因子和细胞因子的受体。其胞内结构域本身具有酶活性或与酶偶联。目前十八页\总数九十页\编于十九点信号接收装置:膜受体G蛋白偶联受体离子通道偶联受体酶偶联受体目前十九页\总数九十页\编于十九点1、一系列蛋白质

2、依次经历活化-失活,构成从膜受体到细胞核之间的信号传导链。 2.信号转导装置-转导蛋白transductionproteins目前二十页\总数九十页\编于十九点信号转导装置:转导蛋白1.接力蛋白(relayprotein)-将信号传至相邻下游分子2.信使蛋白(messengerprotein)-将信号传至细胞内另一亚区3.接合蛋白(adaptorprotein)-通过特定结构域偶联其上下分子4.信号放大蛋白(amplifierprotein)-生成大量调节性小分子

即第二信使5.信号转换蛋白(transducerprotein)-将信号转换成另一种形式6.切分蛋白(bifurcationprotein)-接收一条线路输出至多条7.整合蛋白(integratorprotein)-接收多条线路并整合/输出至一条8.潜在基因调节蛋白(latentgeneregulateryprotein)-膜受体自身

活化后移入核内目前二十一页\总数九十页\编于十九点信号转导装置:转导蛋白图15－16接合蛋白信号放大和转换蛋白接力蛋白切分蛋白信使蛋白整合蛋白潜在基因调节蛋白目前二十二页\总数九十页\编于十九点－在细胞内信号途径上某些节点快速大量增多、能迅速将信号播散至各个下游通路的小分子。又被称为第二信使（胞外信号为第一信使）细胞内信使intracellularmessenger目前二十三页\总数九十页\编于十九点信号转导装置:转导蛋白图15－16接合蛋白信号放大和转换蛋白接力蛋白切分蛋白信使蛋白整合蛋白潜在基因调节蛋白第二信使目前二十四页\总数九十页\编于十九点细胞内信使(第二信使)－在细胞内信号途径上某些节点快速大量增多、能迅速将信号播散至各个下游通路的小分子。cAMP(环磷酸腺苷)cGMP(环磷酸鸟苷)DAG

(1,2-二酰甘油)IP3(肌醇-1,4,5-三磷酸)Ca2+鸟苷酸环化酶(AC)GTPcGMP腺苷酸环化酶(AC)ATPcAMP目前二十五页\总数九十页\编于十九点③④细胞内信使(第二信使)目前二十六页\总数九十页\编于十九点(1)cAMP信号传递途径激活的腺苷酸环化酶AC激活的G蛋白cAMP活化的PKA催化特定的靶蛋白的丝氨酸或苏氨酸磷酸化cAMP依赖蛋白激酶简称PKA目前二十七页\总数九十页\编于十九点(2)IP3和DAG的信号途径IP3提高胞质内Ca

2+浓度PKC称为蛋白激酶C在Ca

2+和DAG的共同作用下，才能激活PKCDAG激活PKC目前二十八页\总数九十页\编于十九点(3)细胞内的钙信号。细胞外和内质网腔中的Ca2+浓度显著高于细胞质基质。钙调蛋白(calmodulin,CaM):Ca2+的受体蛋白。Ca2+浓度的升高，通过CaM来产生许多重要的生理功能。

Ca/钙调蛋白依赖蛋白激酶(CaM

kinase):可以被Ca2+/CaM复合物激活。目前二十九页\总数九十页\编于十九点信号接收装置信号转导蛋白细胞内信使(第二信使)靶蛋白信号转导系统信号接收装置：膜受体LHR信号转导装置：G蛋白、cAMP依赖的蛋白激酶第二信使：cAMP靶蛋白：类固醇合成酶系SGEs、

cAMP反应元件结合蛋白CREB信号黄体生成素LH反应雄激素生成增多目前三十页\总数九十页\编于十九点三、细胞通讯与信号转导的一些特点1.信号组合及其效应2.信号转导蛋白的“分子开关”特性3.信号蛋白通过特定结构域相互作用4.信号转导复合体的形成目前三十一页\总数九十页\编于十九点1.信号组合及其效应同一细胞对不同的信号(或其组合)有不同的反应

EGF:分裂

RA:分化

TNF:死亡肾上腺素:特化的生物学行为,如分泌,收缩,糖原分解不同细胞对同一信号如乙酰胆碱有不同反应

心肌细胞:心率及收缩力降低唾液腺细胞:分泌唾液骨骼肌细胞:收缩目前三十二页\总数九十页\编于十九点同一细胞对不同的信号(或其组合)有不同的反应不同细胞对同一信号如乙酰胆碱有不同反应目前三十三页\总数九十页\编于十九点1、磷酸化-去磷酸化

phosphorylation-dephosphorylation2、G蛋白(Gprotein)上GTP-GDP2.信号转导蛋白的“分子开关”特性信号转导蛋白收到上游信号后迅速活化，在活化状态下完成信号向下游传递，然后自身失活，恢复非活化状态，以接收新一次的上游信号。信号转导蛋白每经历一次活化－非活化

变换，就传导一次信号。具有这种特征的信号转导蛋白叫作分子开关。有两大类型：目前三十四页\总数九十页\编于十九点磷酸化-去磷酸化phosphorylation-dephosphorylation2.信号转导蛋白的“分子开关”特性激酶（kinase）使底物磷酸化磷酸酶（phosphotase）使底物去磷酸化每个信号转导蛋白可以是激酶的底物，自身又可以作为激酶，使其他底物磷酸化，从而将信号逐级传递并放大目前三十五页\总数九十页\编于十九点GTP结合蛋白(GTPbindingprotein)2.信号转导蛋白的“分子开关”特性G蛋白就是GTP结合蛋白，能与GTP结合并能水解GTPG蛋白与GTP结合时为活化状态，将信号向下游传递。GTP被水解成GDP后G蛋白失活。目前三十六页\总数九十页\编于十九点3.信号蛋白通过特定结构域相互作用

许多信号转导蛋白之间可以通过能互相识别的特定结构域发生直接的相互作用，发生聚合，形成三维网络，由此决定信号的传递途径。这些结构域有相似结构。目前三十七页\总数九十页\编于十九点3.信号蛋白通过特定结构域相互作用目前三十八页\总数九十页\编于十九点4.信号转导复合体的形成

通过形成信号转导复合体,提高信号转导的速度、效率和特异性。两种形式：1〕通过脚手架蛋白把一组转导蛋白组织为一个信号转导复合体。2〕激活的受体胞内段暂时性地为多个转导蛋白提供锚定位点，复合体形成。目前三十九页\总数九十页\编于十九点4.信号转导复合体的形成1.脚手架蛋白把一组转导蛋白组织为一个信号转导复合体2.受体胞内段暂时地为多个转导蛋白提供锚定位点,从而形成信号转导复合体目前四十页\总数九十页\编于十九点第二节G蛋白偶联受体信号转导途径一、G蛋白偶联受体和G蛋白的结构二、G蛋白调控离子通道三、G蛋白激活腺苷酸环化酶目前四十一页\总数九十页\编于十九点一、G蛋白偶联受体的结构目前四十二页\总数九十页\编于十九点G蛋白的结构和活性变化目前四十三页\总数九十页\编于十九点G蛋白的类型Gs

(stimulatingadenylatecyclaseGprotein)

:激活腺苷酸环化酶Gi(inhibitoryadenylatecyclasegprotein):产生与Gs相反的生物学效应Gq：激活PLC，在磷脂酰肌醇代谢途径信号传递过程中发挥重要作用G12,13：激活Rho酶和Rho激酶目前四十四页\总数九十页\编于十九点二、G蛋白调控离子通道目前四十五页\总数九十页\编于十九点G蛋白激活腺苷酸环化酶信号分子激活膜受体,受体激活G蛋白(GDP变成GTP)G蛋白激活AC,自己失活(GTP变成GDP).AC产生cAMP,自己失活.AC产生cAMP,cAMP激活A激酶,A激酶激活CREB,CREB结合至CRE,启动基因转录.目前四十六页\总数九十页\编于十九点例如：肾上腺素促发肌肉细胞糖原分解成葡萄糖CREBCRE结果:糖元合成减少分解增多三、G蛋白调控腺苷酸环化酶CRE

(cAMPresponseelement)cAMP反应元件，指受cAMP调节的基因都含有一种顺式作用DNA序列。CREB

(CRE-bindingprotein)磷酸化后可与CRE结合的蛋白。目前四十七页\总数九十页\编于十九点GPR-cAMP-PKA信号途径

配体可以是激素等受体激活后激活G蛋白，活化G蛋白激活腺苷酸环化酶(AC)AC以ATP为原料，快速大量生成cAMPcAMP激活PKAPKA是激酶，通过使底物发生磷酸化而引起各种生理效应，比如糖原分解、类固醇激素合成等

目前四十八页\总数九十页\编于十九点第三节酶关联受体信号转导途径酪氨酸激酶性受体可磷酸化细胞内一些蛋白质的专一酪氨酸酪氨酸激酶相关受体和具有酪氨酸激酶活性的细胞内蛋白结合受体样酪氨酸磷酸酶可使信号蛋白的酪氨酸脱磷酸化丝氨酸/苏氨酸激酶受体可使相关的潜在基因调节蛋白的专一丝氨酸或苏氨酸磷酸化鸟苷酸环化酶受体在细胞质溶质中直接催化产生cGMP组氨酸激酶相关受体首先自身的组氨酸磷酸化，随即把磷酸转移给第二种细胞内信号蛋白。根据酶关联受体的作用性质，可将酶关联受体划分为6类：目前四十九页\总数九十页\编于十九点受体酪氨酸激酶信号转导途径

－例如:生长因子促进细胞增殖信号分子结合至膜受体(RTK),受体发生二聚化和磷酸化而激活.Sos激活Ras,活化的Ras将信号传导下去,主要下游途径是MAPK,促进有丝分裂.激活的RTK通过接合蛋白Grb2与Sos结合,形成信号复合体(RTK-Grb2-Sos).目前五十页\总数九十页\编于十九点RTK-Ras-MAPK信号途径配体为生长因子受体聚合为寡聚体自身磷酸化，构象变化通过接合蛋白（含SH2结构域）Grb2和Sos激活RasRas引起MAPKKK-MAPKK-MAPK级联激活最终激活转录因子:cMyc,cJun,cFos(转录因子结合到基因启动子，促进转录出促增殖蛋白质。）目前五十一页\总数九十页\编于十九点RTK-Ras-MAPK信号途径

调节的一些生理活动青春期骨骺端软骨细胞分裂创伤愈合中的细胞扩增目前五十二页\总数九十页\编于十九点三.受调蛋白水解依赖的受体信号

转导途径－例如：肿瘤坏死因子造成细胞死亡

膜受体激活,通过接合蛋白激活受体作用蛋白激酶RIP,后者又激活一系列激酶.

抑制性信号分子被磷酸化,再被泛素化,然后经历蛋白水解.

转录因子被解除抑制而激活,进入胞核,与DNA作用促进新蛋白质的转录.目前五十三页\总数九十页\编于十九点四.细胞内受体(核受体)信号转导途径

－例如：皮质激素促进脂肪细胞增多和特殊分布疏水性信号分子：甾体类激素、甲状腺素、维生素D3、维甲酸受体本身是转录因子受体与DNA结合造成靶基因活化皮质醇质膜细胞内受体蛋白激活的靶基因转录细胞核DNARNA目前五十四页\总数九十页\编于十九点细胞内受体(核受体)激活效应原发/继发

皮质激素细胞内受体DNA激活靶基因转录出新的蛋白质新的蛋白质对另一些基因起调控作用促进或抑制其转录目前五十五页\总数九十页\编于十九点转录因子(transcriptionfactor)在GPCR-cAMP-PKA途径中有CREB在RTK-Ras-MAPK途径中有cMyc,cJun,cFos在受调蛋白水解依赖的信号转导途径中有NF-κB

在核受体信号途径中,核受体自身为转录因子。

转录因子就是基因调控蛋白，通过与DNA上基因调控序列结合，调节基因转录。目前五十六页\总数九十页\编于十九点第三节细胞信号转导的调节一、信号转导的一过性二、信号转导的记忆性三、信号转导的放大效应四、信号转导的负性调节目前五十七页\总数九十页\编于十九点保证信号传递一过性的机制:1.受体和信号转导蛋白的快速活化-失活2.第二信使的快速产生-降解信号转导一过性的意义:降低背景,保证对连续信号的灵敏应答限制时间,保证信号强度适度一、信号转导的一过性目前五十八页\总数九十页\编于十九点二、信号转导的记忆性

某些情况下,在上游信号已经终止后,某些信号转导蛋白扔保持一定时间的持续活化状态,表现出记忆性这种持续活化(记忆)是受到严格调控的目前五十九页\总数九十页\编于十九点三、信号转导的放大效应

放大效应:

少量胞外信号分子—大量胞内效应分子1个受体/配体复合物激活多个G蛋白1个G蛋白激活多个AC1个AC产生多个cAMP1个cAMP激活多个PKA(级联反应cascade)

放大效应也是严格受控的目前六十页\总数九十页\编于十九点信号传导中的级联反应(Cascade)：放大效应目前六十一页\总数九十页\编于十九点目前六十二页\总数九十页\编于十九点四、信号转导的负性调节概念:利用负反馈机制终止某节点的信号意义:保证对外来信号作出适度、精确的反应表现方面：1、受体2、抑制性蛋白3、分子开关目前六十三页\总数九十页\编于十九点受体减量受体失敏受体滞留

受体失敏、滞留和减量调节信号被预置性抑制蛋白所抑制信号造成抑制蛋白活化或产生，后者反馈地作用于信号信号被抑制抑制蛋白产生目前六十四页\总数九十页\编于十九点G蛋白—cAMP信号系统的负性调节

受体的调节

G蛋白的一过性激活

cAMP的快速降解

CREB去磷酸化调节

G蛋白偶联受体多肽链多处位点的自发突变能够导致受体持续激活，从而引起多种疾病，如TSH受体第三环的点突变引起甲状腺腺瘤合并甲亢，LH

受体的突变引起家族性性早熟目前六十五页\总数九十页\编于十九点第四节细胞信号转导途径之间的相互作用（略）一、细胞信号转导途径之间的交谈二、细胞信号转导网络的形成三、信号网络中信号转导的专一性

各条途径有相互作用，甚至形成网络以互相协调，但又保持专一性。目前六十六页\总数九十页\编于十九点激素与生长因子信号系统之间的交谈目前六十七页\总数九十页\编于十九点G蛋白偶联受体与受体酪氨酸激酶两条途径共用部分环节激酶激活目前六十八页\总数九十页\编于十九点肌肉收缩时肾上腺素和神经冲动对糖元分解的协调糖元降解增加糖元合成减少能量供应增加目前六十九页\总数九十页\编于十九点饥饿时肝细胞中肾上腺素对糖元分解的协调糖元降解增加糖元合成减少血糖升高，能量供应增加目前七十页\总数九十页\编于十九点细胞核细胞质细胞外胞间信使第二信使第一信使目前七十一页\总数九十页\编于十九点看－视网膜光感受细胞中的信号转导目前七十二页\总数九十页\编于十九点

本章重点

重点掌握系通讯和信号转导的基本知识

1、细胞通讯：

细胞之间可以通过分泌信号分子或直接接触而相互实施调控。2、细胞信号转导：

细胞感受环境信号、把这种信号转导入细胞内，并做出反应的过程。Movie1Movie2目前七十三页\总数九十页\编于十九点

本章重点

3、细胞通讯有6类：

1.接触依赖型

2.旁分泌型

3.突触型

4.内分泌型

5.自分泌型

6.间隙连接型目前七十四页\总数九十页\编于十九点

本章重点

4、信号转导的基本模式:

细胞外信号分子被细胞的信号接收装置(受体)所感知,然后细胞内的信号转导装置(一系列信号转导蛋白)被依次激活,信号借此逐步传递下去,最后,特定的靶蛋白(参与代谢的酶、基因调节蛋白、细胞骨架蛋白等)被激活，由此引起细胞的各种反应。目前七十五页\总数九十页\编于十九点

本章重点

5、信号转导系统的构成（细胞内主要成分）：

1.信号接收装置

2.信号转导装置

3.第二信使目前七十六页\总数九十页\编于十九点

本章重点

6、受体是位于细胞膜表面或细胞内部的一类特殊蛋白质,能特异地识别信号分子(配体),并以很高的亲和力与之结合,从而启动细胞内信号转导通路。有两类：

1.细胞表面受体(膜受体)－其配体为水溶性

2.细胞内受体（核受体）－其配体为脂溶性目前七十七页\总数九十页\编于十九点

本章重点

6、膜受体有3类：

1.离子通道偶联受体

2.G蛋白偶联受体

3.酶偶联受体7、核受体本身是转录因子，与DNA结合造成靶基因活化

目前七十八页\总数九十页\编于十九点

本章重点

8、信号转导装置是一系列蛋白质，

依次经历活化-失活,构成从膜受体到细胞核之间的信号传导链。 目前七十九页\总数九十页\编于十九点

本章重点

9、细胞内信使是在细胞内信号途径上某些节点快速大量增多、能迅速将信号播散至各个下游通路的小分子,又被称为第二信使.

主要有

cAMP、cGMP、DG、IP。目前八十页\总数九十页\编于十九点

本章重点

10、信号转导蛋白的“分子开关”特性信号转导蛋白收到上游信号后迅速活化，在活化状态下完成信号向下游传递，然后自身失活，恢复非活化状态，以接收新一次的上游信号。信号转导蛋白每经历一次活化－非活化

变换，就传导一次信号。具有这种特征的信号转导蛋白叫作分子开关。有两大类型：磷酸化-去磷酸化和G蛋白目前八十一页\总数九十页\编于十九点

思考题

第一部分

1.解释以下名词，并整理每个名词与其上下名词的互相关系。细胞通讯信号转导受体核受体G蛋白偶联受体酶偶联受体受体失敏信号转导蛋白G蛋白分子开关第二信使激酶2.简述细胞信号转导的基本模式目前八十二页\总数九十页\编于十九点

思