细胞信号转导异常与疾病详解演示文稿

细胞信号转导异常与疾病详解演示文稿目前一页\总数一百二十四页\编于十九点（优选）细胞信号转导异常与疾病目前二页\总数一百二十四页\编于十九点signalBiologicalchangeProliferationDifferentiationMetabolismFunctionStressApoptosisCellsignaltransductionororlossdiseasecell目前三页\总数一百二十四页\编于十九点signalBiologicalchangeProliferationDifferentiationMetabolismFunctionStressApoptosiscell

第一节细胞信号转导的概述细胞信号转导的概念：（concept）

细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信号分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换而影响其生物学功能的过程。是细胞对外界刺激做出应答反应的基本生物学方式。目前四页\总数一百二十四页\编于十九点细胞信号转导的研究意义当今生命科学研究中的一个中心问题是关于细胞代谢、生长、发育、适应、防御和凋亡等的调节机制，以及调控异常与疾病，特别是与一些重大疾病如：肿瘤、心血管病、糖尿病及老年性痴呆的关联。这些问题与生物信号分子所携带的信息在细胞内的传递有关。目前五页\总数一百二十四页\编于十九点阐明重大疾病发生发展机制

认识生命过程揭示生命本质细胞代谢生长发育防御适应细胞凋亡细胞信号转导研究的两大主要任务

肿瘤心血管病糖尿病老年痴呆目前六页\总数一百二十四页\编于十九点

1、细胞信号2、接收信号的受体或离子通道、黏附分子3、信号转导通路4、细胞内的效应器——靶蛋白细胞信号转导系统的组成（composing）：

目前七页\总数一百二十四页\编于十九点细胞信号：生物细胞所接受是的信号既可以物理信号（光、热、电流），也可以是化学信号，但是在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。化学信号一般通过受体起作用，故又称为配体（ligand），从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、神经递质、局部化学介导因子和气体分子等。一种配体常可以有两种以上的受体。目前八页\总数一百二十四页\编于十九点细胞信号转导的基本过程信号的接收和转导信号→化学物理受体核受体膜受体细胞信号转导通路（级联反应）诱发特定的应答反应→cascade目前九页\总数一百二十四页\编于十九点受体：（receptor）靶细胞中能识别配体，并与其特异结合后,引起一定生物效应的蛋白质或糖脂。受体有膜受体和核受体，绝大多数受体具有信号转导功能。

目前十页\总数一百二十四页\编于十九点

G-protein-coupledreceptor,GPCR*Receptortyrosinekinase,RTK*丝/苏氨酸蛋白激酶(PSTK)型受体家族死亡受体家族（TNFR,Fas）离子通道型受体细胞黏附分子

膜受体：

糖皮质激素受体，GR*性激素受体,SHR甲状腺激素受体,TR*1,25(OH)2VD3受体，VDR维甲酸受体，RAR代谢性受体小分子气体受体孤儿受体核受体：目前十一页\总数一百二十四页\编于十九点常见的细胞信号转导通路有很多。主要介绍5种：G蛋白偶联受体介导的信号通路*受体酪氨酸激酶介导的信号通路非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号通路糖皮质激素受体介导的信号通路甲状腺激素受体介导的信号通路目前十二页\总数一百二十四页\编于十九点一、G蛋白耦联受体（GPCR)介导的信号通路（一）参与信号转导的信号分子:包括膜受体、G蛋白、G蛋白效应器和第二信使等1.G蛋白耦联型受体（GPCR)：2000种结构上的共同特征是由单一肽链7次穿越膜，构成7次跨膜受体。目前十三页\总数一百二十四页\编于十九点

2.G蛋白

G蛋白（GTP-bindingprotein）是指可与鸟嘌吟核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。它是G蛋白偶联受体与效应蛋白间的信号转换器（分子开关）。目前十四页\总数一百二十四页\编于十九点G蛋白的结构目前十五页\总数一百二十四页\编于十九点

①由α、β和γ亚单位组成的异三聚体,在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用。G蛋白的分类

(Classification)

GGDP两类,约150余种：

其中Gα亚基有21种，是决定G蛋白功能的主要亚基,可以与GTP或GDP结合，也具有GTP酶的活性,β亚基有5种，γ亚基有11种。目前十六页\总数一百二十四页\编于十九点GGDP②小分子G蛋白—小肽（21-28KD）

只具有G蛋白亚基的功能，在细胞内进行信号转导。如：RasRas是通过与其共价相连的异戊二酰基锚定在膜上的一种分子较小、单体鸟氨酸结合蛋白。当RasGα与GDP解离而与GTP结合并被激活时，Ras蛋白被活化，介导胞内信号转导。并最终激活促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen–activatedproteinkinase,MAPK）,后者磷酸化细胞核转录因子,调节细胞增殖所需基因的打开与关闭。

目前十七页\总数一百二十四页\编于十九点GGDPGGTP◆

G蛋白激活：GTP与Gα相结合

◆

G蛋白失活：GTP酶水解GTP激活态和失活态可以相互转化。目前十八页\总数一百二十四页\编于十九点受体GGDPGGTP效应蛋白GGTP效应蛋白GGDPG蛋白活性的调节目前十九页\总数一百二十四页\编于十九点G蛋白与激活态G蛋白的相互转换，在信号转导的级联反应中起着分子开关的作用。当GPCR被配体激活后，G上的GDP被GTP所取代，这是G蛋白激活的关键步骤。

配体（信号分子）*G

激活

G-GDPATP三聚体

受体

G

G-GTP

cAMP

产生GTP

G直接

应答

G终止

改变功能GDP反应

图-2G蛋白的激活与作用目前二十页\总数一百二十四页\编于十九点参与G蛋白耦联受体介导的信号转导的信号分子G的分类：Gs、Gi、Gq/11、G12/13（四个亚家族)G蛋白效应器：腺苷酸环化酶（AC)磷脂酶C(PLC)磷酸二脂酶（PDE)第二信使：CAMPIP3DGCGMPCa++蛋白激酶：PKAPKC目前二十一页\总数一百二十四页\编于十九点

L型钙通道磷酸化→心肌收缩力↑（腺苷酸环化酶）(1)Gs→AC↑→cAMP-PKA磷酸化酶激酶磷酸化→糖原↑（核外）PKA→（核内）cAMP反应元件结合蛋白磷酸化促进与靶基因中的cAMP反应元件结合→激活靶基因转录

(2)Gi→AC↓→cAMP↓PKA→蛋白磷酸化活化的G蛋白能激活以下多条信号转导通路：目前二十二页\总数一百二十四页\编于十九点cAMPPKA靶蛋白

磷酸化腺苷酸环化酶＋受体α2受体

M受体GsGi－Adenylylcyclase(AC)signaltransductionpathway靶基因

转录CREBCRE目前二十三页\总数一百二十四页\编于十九点(4)Gq→PLCβ↑PLCβ

DAG↑→PKC↑→基因表达与细胞增殖↑平滑肌钙通道磷酸化→激活电压依赖性钙通道→胞外钙内流↑

IP3→平滑肌和心肌内质网/肌浆网上IP↑→钙通道开放，Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶↑

(3)G蛋白-其他磷脂酶途径磷脂酶A2→花生四稀酸↑GPCR磷脂酶D→磷脂酸和胆碱↑

（二酰基甘油）目前二十四页\总数一百二十四页\编于十九点

靶蛋白

磷酸化靶基因

转录α1受体

AngII受体PIP2PKCCa2＋GqIP3DAGPLCβPhospholipaseC(PLC)signaltransductionpathway目前二十五页\总数一百二十四页\编于十九点PLCβACsignaltransductionpathwayintroducedbyGPCR

-+++β-R

α2-R，M-Rα1-R，ET-RGs

Gi

GqcAMPPIP2IP3Ca2+releasedDAG(DG)PKCPKATargetpro*GenetranscriptionTargetpro*目前二十六页\总数一百二十四页\编于十九点(5)激活MAPK家族成员的信号通路刺激生长因子，丝裂原，GPCR应激，促炎细胞因子，生长因子，GPCRMAPKKKRaf,Mos,Tp12MLK3,TAKDLKMEKK1,4,MLK3,ASK1MAPKKMEK1/2MKK3/6MKK4/7MAPKERK1/2p38MAPKαβγJNK1,2,3/SAPK生物效应生长、分化、发育炎症反应、凋亡、生长、分化目前二十七页\总数一百二十四页\编于十九点Gproteincoupledreceptor(GPCR)canactivateMAPK目前二十八页\总数一百二十四页\编于十九点(6)PI-3K-PKB通路

磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol3-kinase,PI-3K）活化后→PDK蛋白激酶→PKB（蛋白激酶B），参与糖代谢的调节和细胞的变形和运动、促进细胞存活、抗凋亡。目前二十九页\总数一百二十四页\编于十九点目前三十页\总数一百二十四页\编于十九点(7)离子通道途径

GPCR＋配体可直接或间接调节离子通道的活性，参与对神经和心血管组织功能的调节。

虽然其它膜受体均具有各自的传导通路。由于细胞的受体数量远远多于细胞内的信号转导通路，导致有不同受体共用信号转导通路的现象。目前三十一页\总数一百二十四页\编于十九点效应蛋白αβγGTPGDPG-蛋白偶联的受体系统GsGiGq/11G12/13G-蛋白亚单位分类：图-1G蛋白耦联受体的结构及介导的细胞信号转导细胞膜受亚单位调节的效应蛋白：激活AC，开放Ca2+通道抑制AC，开放K+通道关闭Ca2+通道激活PLC促进Na+/H+交换蛋白的作用目前三十二页\总数一百二十四页\编于十九点G-proteinCoupledReceptors(GPCR)目前三十三页\总数一百二十四页\编于十九点二.受体酪氨酸蛋白激酶(RPTK)途径:

受体主要包括生长因子、胰岛素受体等，由50多种跨膜受体组成的家族。该类受体有位于细胞膜外侧的配基结合部位、一个疏水的单链跨膜片断和一个位于胞内的酪氨酸激酶催化部位组成。当生长因子与胞外的配基结合部位结合后，受体发生二聚体化并催化胞内酪氨酸残基自身磷酸化，其酪氨酸激酶被活化使底物发生磷酸化。其底物是一类含SH2结构组成的蛋白（PP66c-src,

GTPase-ActivatingProtein,PI3K等信号传导蛋白)。目前三十四页\总数一百二十四页\编于十九点目前三十五页\总数一百二十四页\编于十九点ReceptorTyrosineKinases

目前三十六页\总数一百二十四页\编于十九点HumanTyrosineKinasesFamily目前三十七页\总数一百二十四页\编于十九点PI3KGFTPKGrb2SosRafMEKERKTranscriptionalfactor*

PLCPIP2DAGPKCIP3Ca2+>50kindsRasDNAPKBTargetpro*目前三十八页\总数一百二十四页\编于十九点EGF

受体PTK二聚化受体PTK-P细胞膜·受体PTK-PGF连接蛋白Grb2PLCγ靶蛋白磷酸化PIP2IP3Ca2+

DGRas·GTPRas·GDP激活RafMAPK·K（MEK）（MAPK·K·K）MAPK（ERK）P-TyrP-ThrC-Jun、C-Fos、C-Myc-P-Ser/Thr核糖体S6蛋白激酶（RSK）-P-Ser/Thr细胞由G0→G1细胞核细胞浆（Raf1、RafA主要存在于生殖细胞，RafB主要在脑细胞）RPTK的信号转导途径1

PI3Kp85P110

SH2、SH3Domain吸引SOSPKC目前三十九页\总数一百二十四页\编于十九点RPTK的信号转导途径2目前四十页\总数一百二十四页\编于十九点三.非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号通路特征：膜受体无PTK活性，但胞内区有与胞内PTK结合的位点，配体主要是细胞因子和激素。细胞因子受体有胞外的配基结合点、穿膜的α螺旋及细胞内结合区，但胞内结合区无酪氨酸蛋白激酶催化活性。其功能是与非受体酪氨酸激酶结合,酪氨酸激酶相互将对侧激酶激活即磷酸化,为效应蛋白提供结合位点。目前四十一页\总数一百二十四页\编于十九点

JAKJAK-STATPathwayJAKJAKSTATDNAresponseelementcellularphenotypechangeIL、IFN、EPO、GHFAKPTKinSrcfamily

phosphorylationexpressofregulatinggenePTKinducingtranscriptioncytokine目前四十二页\总数一百二十四页\编于十九点JAK-STATActivationbyInterferonReceptor

CytosolGASNucleusPSTAT1PSTAT1IRF-1,iNOS…PPGAS:gammaactivatedsiteJak2Jak1IFNgRPSTAT1PSTAT1KinaseSignalTransducerActivatorofTranscription目前四十三页\总数一百二十四页\编于十九点FERMdomain:similartothosefoundinthecytoskeletaladaptorproteinsbandFourpointone,Ezrin,RadixinandMoesinFunctionalDomainsofJAKsAssociatewithReceptor???目前四十四页\总数一百二十四页\编于十九点四.其它膜受体介导的信号通路1.丝/苏氨酸蛋白激酶型受体转化生长因子β（TGFβ)受体是具有丝/苏氨酸蛋白激酶（PSTK)活性受体。细胞内都有PSTK区。2.死亡受体家族肿瘤坏死因子受体（TNFR1)、Fas和死亡受体(DR),这类受体的胞内区有死亡区（DD)。3.新近发现与肿瘤发生密切相关的信号转导机制有：Wnt/winglesspathway,Hedgehog/patchedPathway,Notchpathway,Cadherins/cateninsPathway等。目前四十五页\总数一百二十四页\编于十九点TheWntpathway(namedasahybridofWinglessandInt)regulatescellfatedecisionsduringdevelopmentofavidevarietyofanimalspecies.SecretedWntglycoproteinsbindtotheFrizzledreceptor,afamilyofserpentinereceptors,toactivateDishevelled,aPDZdomainprotein.DishevelledactstoinhibitacytoplasmiccomplexinvolvingGSK-3,axinandAPCthatactstodegradebeta-catenin.GSK-3phosphorylatesbeta-cateninleadingtoubiquitinationanddegradationbytheproteosome.ActivationoftheWntpathwayinhibitsdegradationofbeta-cateninallowingitsnucleartransportandgeneinductionviabindingtoTCF.Duringtheelaborationofcelltypesandtissues,theWntpathwayofteninteractswiththeFGFandTGF-betapathways.WntsignalingPathway目前四十六页\总数一百二十四页\编于十九点①类固醇激素受体家族②甲状腺激素受体家族糖盐性激素受体位于胞浆受体与HSP结合T3、VitD、维甲酸不与HSP结合同源或异源二聚体与DNA或其它蛋白质结合分为三类③孤儿受体5.核受体

locatedincytoplasmaornucleus,asligand-dependenttranscriptionfactor目前四十七页\总数一百二十四页\编于十九点效应蛋白催化区αβγGTPGDPG-蛋白偶联的受体系统GsGiGoGq/11G12/13G-蛋白亚单位分类：图-1不同受体的结构及介导的细胞信号转导细胞膜具有酶活性的受体催化活性：酪氨酸蛋白激酶型受体丝/苏氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白磷酸酶型受体鸟氨酸环化酶型受体受亚单位调节的效应蛋白：激活AC，开放Ca2+通道抑制AC，开放K+通道关闭Ca2+通道激活PLC促进Na+/H+交换蛋白的作用离子通道型受体

nAchR，GluRGlyR，5HT

RGABA

R目前四十八页\总数一百二十四页\编于十九点二、细胞信号转导的调节（一)信号调节

对化学信号（配体）的认识较多，根据配体引发细胞反应的结果不同，将其分为:激动剂和拮抗剂。配体一般通过两种方式控制信号转导蛋白的活性：

1.配体与信号蛋白结合直接改变信号蛋白活性2.配体通过激活受体型蛋白激酶控制信号转导目前四十九页\总数一百二十四页\编于十九点1、受体数量的调节（受体的细胞内化/内吞→再循环）2、受体亲和力的调节（受体的磷酸化和脱磷酸化RP&RdP重要）

★受体下调(downregulation)或减敏(desensitization)：前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失。★受体上调(upregulation)或增敏(hypersensitivity)：是指受体数量增多或使靶细胞对配体的刺激反应过度。（二）受体调节目前五十页\总数一百二十四页\编于十九点

信号转导通路对靶蛋白调节的最重要的方式是可逆性的磷酸化调节。可逆磷酸化可快速调节靶蛋白的活性。

信号转导通路中激活的蛋白激酶(如PKA、PKB、PKC、MAPK家族成员等)或磷酸酶能通过对各种效应蛋白(如代谢酶、离子通道、离子泵、运输蛋白、骨架蛋白等)进行可逆的磷酸化修饰，快速调节它们的活性和功能，导致神经的兴奋和抑制、肌肉的收缩、离子的转运、代谢变化等效应。跨膜信号转导通路还可通过对转录因子的可逆磷酸化修饰调节转录因子的活性。（三）受体后调节

1.通过可逆磷酸化快速调节靶蛋白的活性2.通过调控基因表达产生缓慢的生物效应目前五十一页\总数一百二十四页\编于十九点一些信号在细胞内传递是通过磷酸化的级联反应来进行的。例如；促分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）家族。

刺激生长因子，丝裂原，GPCR应激，促炎细胞因子，生长因子，GPCRMAPKKKRaf,Mos,Tp12MLK3,TAKDLKMEKK1,4,MLK3,ASK1MAPKKMEK1/2MKK3/6MKK4/7MAPKERK1/2p38MAPKαβγJNK1,2,3/SAPK生物效应生长、分化、发育炎症反应、凋亡、生长、分化图7-2激活MAPK家族成员的信号通路目前五十二页\总数一百二十四页\编于十九点细胞信号转导通路也可通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应

信号转导通路可通过可逆磷酸化修饰快速调节转录因子的活性，这些转录因子调节表达的基因产物中有一些也是转录因子，可进一步调节基因表达。而核受体本身就是转录调节因子，可调节靶基因表达。目前五十三页\总数一百二十四页\编于十九点

不同的信号分子、不同信号转导通路间具有相互联系和作用(crosstalk)，形成复杂的网络。目前五十四页\总数一百二十四页\编于十九点CellSignalingNet目前五十五页\总数一百二十四页\编于十九点目前五十六页\总数一百二十四页\编于十九点第二节信号转导异常发生的环节和机制

在信号转导通路中任何一个环节从无论是在信号的发放、接收、还是信号在细胞内的传递直至作用靶蛋白出现效应出现障碍时，都会影响最终的效应，进而造成细胞代谢和功能障碍，并因此引起疾病。

目前五十七页\总数一百二十四页\编于十九点

单环节和多环节单通道和多通道1.细胞外信号（配体）异常2.受体异常3.受体后的信号通路异常信号转导异常的发生环节目前五十八页\总数一百二十四页\编于十九点一、细胞外信号发放异常

（一）体内神经和体液因子分泌异常增多或减少

配体减少或配体的拮抗因素过多，不能充分激活相应的信号转导通路。配体产生过多使受体和信号通路过度激活也能导致细胞功能和代谢的紊乱。在缺血、缺氧和炎症等病理情况下，体内可出现多种神经内分泌的改变。配体产生异常不仅可直接导致信号转导障碍，还继发性地导致受体或受体后信号转导通路中蛋白数量或功能的变化。

目前五十九页\总数一百二十四页\编于十九点（二）体外细胞信号异常

1、病原体及其产物的刺激（生物学因素）

属Ⅰ型膜蛋白受体的Toll样受体（Tolllikereceptor,TLR）是一类病原体识别相关的受体,其胞内部分与IL-1受体同源,当病原体感染机体后可通过该家族成员激活细胞内信号转导通路。如LPS通过其受体启动激活炎细胞的信号转导通路：LPS与受体结合后，激活IL-1受体连接的蛋白激酶，启动炎细胞内的信号转导通路，激活多种酶和转录因子，包括：（1)激活转录因子NF-ΚB（2）激活MAPK家族成员。目前六十页\总数一百二十四页\编于十九点

（二）导致细胞损伤的理化刺激（理化因素）

1、化学性因素：如：多环芳烃类化合物-鸟氨酸加合物→小鼠小G蛋白K-Ras基因12和13密码子突变，→Ras的GTP酶活性↓→Ras处于与GTP结合的持续激活状态，→Ras–Raf（又称MAPKkinasekinase,MAPKKK）-MEK(又称MAPKkinase,MAPKK)-ERK(extracellular-signalregulatedkinase细胞外信号调节激酶)通路→细胞异常增殖。2、物理性因素：

机械刺激、电离辐射也可激活细胞内的信号转导通路。研究发现适当的机械刺激可促进细胞的生长、分化和功能。但刺激强度过大或作用时间过长，可对细胞造成损伤。如；心肌的牵张刺激和血流切应力对血管的刺激可激活PKC、ERK（extracellular-signalregulatedkinase）等。目前六十一页\总数一百二十四页\编于十九点

二、受体异常受体的异常可由基因突变、免疫性因素和继发性改变所致。染色体异常和编码信号转导的基因突变，其表现形式呈现异质性，或缺失、或插入突变或点突变。突变可发生在结构基因也可发生在基因的调节序列，突变的结果为：

1、信号转导蛋白的数量改变

基因高表达或信号转导蛋白的减少→增多，反之减少2、信号转导蛋白功能改变目前六十二页\总数一百二十四页\编于十九点

信号转导蛋白功能改变

⑴失活性突变可出现受体与配体结合障碍、酶活性丧失（酪氨酸蛋白激酶型受体（RTK））、核受体的转录调节功能丧失等；结果导致靶细胞对特定信号不敏感。如促甲状腺激素受体(TSHR)的失活性突变可使甲状腺细胞对TSH不敏感→TSH抵抗怔→甲状腺功能减退。某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续性激活，又称为组成型激活突变（constitutivelyactivatedmutation）。如；常染色体显形遗传的甲状腺机能亢进患者中发现有TSHR的激活性突变，使甲状腺素↑→甲亢。

⑵功能获得性突变目前六十三页\总数一百二十四页\编于十九点

受体病(receptordisease)：

因受体的数量、结构或调节功能

变化，使受体不能正常介导配体在靶

细胞中应有的效应所引起的疾病。

基因突变发生在生殖细胞可导致遗传性受体病目前六十四页\总数一百二十四页\编于十九点遗传性受体病---遗传性因素(Geneticdisordersofreceptor)因编码受体的基因突变，

使受体数量或功能异常而引起

的遗传性疾病。目前六十五页\总数一百二十四页\编于十九点功能丧失性改变(loss-of-functionalterations)受体下调(downregulation)：

受体数量减少受体减敏(desensitization）：

靶细胞对配体刺激的反应性减弱目前六十六页\总数一百二十四页\编于十九点功能增强性改变(gain-of-functionalterations)受体上调(upregulation)：

受体数量增加受体增敏(hypersensitivity)：

在缺乏配体时自发激活

或对正常配体反应性增强目前六十七页\总数一百二十四页\编于十九点(1)受体数量改变导致的疾病1.家族性高胆固醇血症：1970‘s报道的首例受体病(familialhypercholesterolemia，FH)

FH是由于基因突变引起的LDL受体缺陷症，为常染色体显性遗传，易伴发冠心病、动脉粥样硬化等症。按LDL受体突变的类型及分子机制可分为：

目前六十八页\总数一百二十四页\编于十九点LDL受体突变的类型及分子机制

(1)受体合成障碍（占50％以上）

(2)受体转运障碍(3)受体与配体结合障碍

(4)受体内吞缺陷（5）受体再循环障碍

目前六十九页\总数一百二十四页\编于十九点

家族性高胆固醇血症患者，13岁的女孩60岁的心脏，身上长满“黄色瘤”，动脉硬化、冠心病，2005年死于心衰。目前七十页\总数一百二十四页\编于十九点2.激素抵抗综合征(hormoneresistancesyndrome)

激素合成与分泌正常，因

靶细胞对激素反应性减低或丧

失而引起的疾病目前七十一页\总数一百二十四页\编于十九点（2)受体结构异常引发的疾病

最典型的例子是：促甲状腺激素受体（TSGR)激活型突变导致的甲亢。TSHR的功能获得性突变，可导致细胞内CAMP增高，甲状腺激素分泌过高而使患者出现甲亢。目前七十二页\总数一百二十四页\编于十九点2、自身免疫性受体病(Autoimmunereceptordisease)--------（免疫学因素）1、

受体抗体的产生原因和机制由于患者体内产生了抗某种自身抗体而导致的疾病被称为自身免疫性受体病，属自身免疫性疾病。如重症肌无力和自身免疫性甲状腺病后者可分为毒性甲状腺肿（Graves病，表现为甲亢）及慢性淋巴细胞性甲状腺炎（甲减）桥本病，其机制目前尚未清楚。2、抗受体抗体的类型

⑴、刺激性抗体：

⑵、阻断性抗体：

目前七十三页\总数一百二十四页\编于十九点自身免疫性受体病举例1.重症肌无力(myastheniagravis)

因存在抗n-Ach受体的抗

体而引起的自身免疫性疾病。目前七十四页\总数一百二十四页\编于十九点(1)机制

(mechanism)Ach运动神经末梢

Ach受体抗n-Ach受体抗体Na+内流肌纤维收缩目前七十五页\总数一百二十四页\编于十九点

受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。(2)表现(manifestations)

目前七十六页\总数一百二十四页\编于十九点2.自身免疫性甲状腺病(autoimmunethyroiddiseases)

因抗TSH(thyroid-stimulating

hormone)受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。目前七十七页\总数一百二十四页\编于十九点TSHTSH受体ACPLCcAMPDAG和IP3甲状腺素分泌甲状腺细胞增殖GsGq(1)信号转导(signaltransduction)目前七十八页\总数一百二十四页\编于十九点(2)机制

(mechanism)抗TSH抗体刺激性抗体阻断性抗体目前七十九页\总数一百二十四页\编于十九点Effectsiteofanti-TSHantibodyonTSHreceptor目前八十页\总数一百二十四页\编于十九点(3)表现

(manifestations)

弥漫性甲状腺肿(Graves’disease)刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性>男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼目前八十一页\总数一百二十四页\编于十九点桥本氏甲状腺炎甲状腺萎缩（大体）

Graves病目前八十二页\总数一百二十四页\编于十九点桥本病(Hashimoto’sthyroditis)阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿目前八十三页\总数一百二十四页\编于十九点3.继发性受体异常在许多疾病过程中，可因各种信号分子(配体)的含量、pH、磷脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。

损伤性变化:

如膜磷脂降解引起受体功能降低；

代偿性调节:

如配体含量增高引起的受体减敏等，以减轻配体对细胞的过度刺激。

例如，肾上腺素能受体及其细胞内信号转导是介导正常及心力衰竭时心功能调控的重要途径。目前八十四页\总数一百二十四页\编于十九点

正常时：心肌细胞有1、1、2等受体，其中1受体占70%-80%，是调节心功能主要亚型。

心衰时：

受体下调，尤其1受体50%，2受体对配体敏感性下降，对异丙肾反应。受体减敏是对过量儿茶酚胺刺激的代偿反应，可抑制心肌收缩力，减轻心肌损伤，但也是促进心力衰竭发展的原因之一。此外，受体后信号转导异常，如Gi／Gs比例升高，亦在心功能障碍中起作用。

目前八十五页\总数一百二十四页\编于十九点

部分受体信号转导障碍相关性疾病

分类累及的受体主要临床特征1.遗传性受体病

膜受体异常家族性高胆固醇血症LDL受体血浆LDL升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症ADHV2型受体男性发病，多尿、口渴和多饮视网膜色素变性视紫质进行性视力减退遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常严重联合免疫缺陷症IL-2受体链T细胞减少或缺失，反复感染II型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升高

核受体异常佝偻病性骨损害，秃发；VitD抵抗性佝偻病VitD受体继发性甲状旁腺素增高雄激素抵抗综合征雄激素受体不育症，睾丸女性化甲状腺素抵抗综合征甲状腺素受体甲状腺功能减退，生长迟缓雌激素抵抗综合征雌激素受体骨质疏松，不孕症糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体多毛症，性早熟，低肾素性高血压目前八十六页\总数一百二十四页\编于十九点

分类累及的受体主要临床特征2.自身免疫性受体病重症肌无力Ach受体活动后肌无力自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体甲亢和甲状腺肿大抑制性TSH受体甲状腺功能减退II型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素N或艾迪生病ACTH受体色素沉着，乏力，血压低

3.继发性受体异常心力衰竭肾上腺素能受体心肌收缩力降低帕金森病多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬肥胖胰岛素受体血糖升高肿瘤生长因子受体细胞过度增殖目前八十七页\总数一百二十四页\编于十九点三、受体后的信号转导成分异常如：霍乱毒素选择性的催化Gsα亚基的精氨酸201核糖→Gsα的GTP酶活性↓→不能使结合的GTP水解成GDP→Gsα处于不可逆性激活状态→AC↑→cAMP↑（达100倍）→小肠上皮细胞膜蛋白构型改变→水分子与氯离子转运到肠腔增多→腹泻与脱水，重者发生循环衰竭。目前八十八页\总数一百二十四页\编于十九点2007.7.9广州确诊两霍乱病例

霍乱弧菌(图片来源：JaniceCarr/CDC)AVibriocholeraebacterium

2007.9.2伊拉克北部地区暴发的霍乱已经致使8人丧生目前八十九页\总数一百二十四页\编于十九点GTPGDPGsα+GTPACcAMP

霍乱毒素——Choleratoxin,CT外毒素使Gsα精aa201核糖化ATPNa+、Cl-、H2O目前九十页\总数一百二十四页\编于十九点

Gs…(Arg201核糖化)

肠细胞膜受体GM1（神经节苷酯）霍乱毒素(A、B亚基)BA抑制GTP酶无法水解Gs-GTP

(处于不可逆激活状态)

AC持续激活cAMP

（100倍）持续作用肠液持续大量分泌

严重吐泻及水电酸碱紊乱图-11霍乱毒素的作用机制GTPGDP目前九十一页\总数一百二十四页\编于十九点Giα+GTP

百日咳毒素pertussistoxin,PTPT使Giα核糖化,blocksitsactivationGiα目前九十二页\总数一百二十四页\编于十九点

ColonizationoftrachealepithelialcellsbyBordetellapertussis

目前九十三页\总数一百二十四页\编于十九点PLCβACsignaltransductionpathwayintroducedbyGPCR

-+++β-R

α2-R，M-Rα1-R，ET-RGsα

Gi

GqαcAMPPIP2IP3Ca2+releasedDAG(DG)PKCPKATargetpro*GenetranscriptionTargetpro*

muscarin-Rnicotine-R>100CTPT目前九十四页\总数一百二十四页\编于十九点第三节细胞信号转导异常与疾病单个信号或信号转导成分异常：

家族性肾性尿崩症、家族性高胆固醇血症、自身免疫性甲状腺病、重症肌无力、雄激素不敏感综合症、侏儒症、巨人症和霍乱等多条信号转导途径异常：

肿瘤、炎症、2型糖尿病、高血压心肌肥厚等目前九十五页\总数一百二十四页\编于十九点一、家族性肾性尿崩症(familialnephrogenic

diabetesinsipidus)

中枢性尿崩症：

ADH分泌减少肾性尿崩症：

肾小管对ADH反应性降低目前九十六页\总数一百二十四页\编于十九点

因遗传性ADH受体

(V2型)及受体后信号转导

异常引起的多尿。Familialnephrogenic

diabetesinsipidus目前九十七页\总数一百二十四页\编于十九点(1)ADH的信号转导

(signaltransductionofADH)ADHV2受体激活GsAC活性cAMPPKA激活水通道蛋白移向胞膜水重吸收H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADHAQP2目前九十八页\总数一百二十四页\编于十九点编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常(2)发病机制

(mechanism)(3)表现

(manifestations)

性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低目前九十九页\总数一百二十四页\编于十九点二、肢端肥大症和巨人症

某些信号转导蛋白的过度表达基因突变使某信号蛋白成为异常的不受控制的激活状态某种抗受体抗体能够持续性刺激受体该类疾病在成人表现为肢端肥大症，儿童表现为巨人症。

30%-40%的患者是由于编码Gsα的基因发生点突变所致。其特征是Gsα的精氨酸201为半胱氨酸或组氨酸所取代，或谷氨酸227为精氨酸或亮氨酸所取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，AC活性升高，cAMP含量增加，垂体细胞生长——腺瘤同时GH分泌过多。其信号转导障碍的关键环节是Gsα过度激活导致的GHRH和生长抑素对GH分泌的调节失衡。目前一百页\总数一百二十四页\编于十九点*****肢端肥大症和巨人症

GH释放激素GsACcAMPGH分泌Adult?child+目前一百零一页\总数一百二十四页\编于十九点三．肿瘤绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成部分，可从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖和分化异常：1.促进细胞增殖的信号转导过强①癌基因表达生长因子样物质使信号增强：某些癌基因可以编码生长因子样的活性物质，如sis→PDGFβ链同源物intA→FGF类似物；②受体过表达或原癌基因表达GF受体类蛋白质如erb-B编码变异型EGF受体；③表达蛋白激酶类：通过编码非受体TPK或丝/苏氨酸酶影响信号转导，如Src→TPK、mos、raf编码Ser/ThrKinase；④表达信号转导分子类：ras编码小分子G蛋白，在肿瘤组织中ras突变→甘氨酸12、甘氨酸13、谷氨酸61为其他氨基酸取代，变异的ras与GDP解离升高，GTP酶活性降低，可使ras持续活化,cAMP升高→细胞增殖；⑤表达核内蛋白类：c-myc、c-fos、c-jun、Ets表达产物位于核内，能与DNA结合(Ap-1结合)调节转导活性→癌基因超表达（OncogeneOverexpression）；2.抑制细胞增殖的信号转导过弱①生长抑制因子受体的减少②生长抑制因子受体的丧失③生长抑制因子受体后的信号转导通路异常目前一百零二页\总数一百二十四页\编于十九点目前一百零三页\总数一百二十四页\编于十九点引起肿瘤的信号途径模式图目前一百零四页\总数一百二十四页\编于十九点(1)正信号高表达Int-2SIS(PDGFβ)(FGF)jun/fos=AP-1onDNAERB-BRASSRC

ABLYES

FESFMS调控增殖信号分布目前一百零五页\总数一百二十四页\编于十九点(2)负信号低表达机制?

抑癌基因负信号G1期目前一百零六页\总数一百二十四页\编于十九点负信号低表达机制?

TGFβ-TGFβ-R(PSTK)-Smad*-抑制CDK4表达；诱导CDK抑制因子(P21,P27,P15)的产生,G1阻滞，抑制增殖，激活凋亡

LossInhibitionMutation目前一百零七页\总数一百二十四页\编于十九点

胰岛素受体（insulinreceptor,IR）为酪氨酸蛋白激酶型受体。该受体是由50多种跨膜受体组成的超家族。胰岛素insulin与IR受体结合后导致受体的酪氨酸蛋白激酶（proteintyrosinekinase，TPK）激活，该酶通过胰岛素受体底物(IRS)激活PI-3K及Ras-Raf-MEK-EGK等多条信号转导通路发挥作用：胰岛素抵抗性糖尿病Leprechaunism综合症Rabson-Mendenhall综合症A型胰岛素抵抗症四、胰岛素抵抗性糖尿病（2型糖尿病）目前一百零八页\总数一百二十四页\编于十九点Insulinreceptorsignalpathway1233目前一百零九页\总数一百二十四页\编于十九点目前发现胰岛素受体基因突变导致该病的发生，基因突变的类型有五十余种，以点突变为主，具有明显的异质性，突变后受体合成↓，受体往细胞膜运输受阻，受体与胰岛素亲和力↓、PTK活性↓，受体降解↑，靶细胞对胰岛素的反应↓→严重高血糖和高胰岛素血症外，多伴有黑色棘皮和多毛症，面容丑陋，一般具有家族史。

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