如何进行在国外注册的仿制药研发教材

如何进行在国外注册的仿制药研发

黎莉2015年6月国外仿制药的审批要求

与原研药含有相同的活性成分(非活性成分可改变)剂型相同、规格相同、用法相同具有相同的适应症具有生物等效性（生物利用度提高等表述是不允许的，否则要重新确定剂量，要做临床试验并按NDA申报）批间质量稳定在cGMP标准下生产稳定性符合要求（3批，6个月）主要内容第一部分：发展战略第二部分：处方前研究第三部分：处方研究第四部分：工艺优化和注册第五部分：工艺验证第六部分：批准前的cGMP审计第一部分：发展战略1、研发战略2、产品战略3、风险战略第二部分：处方前研究Step1文献检索Step2查寻原料药Step3评估原料药Step4采购原料药样品Step5检测原料药样品Step6参比制剂的采购Step7参比制剂的检测Step8大包装原料药的检测

（主要涉及文献、原料、参比制剂）第二部分：处方前研究

Step1-文献检索1、专利评估 橙皮书(orangebookguide)，FDACDER，Website及专利顾问2、市场调查

IMS年度报告3、文献检索

USP（&PF），Pharm.Eur.，BP，PDR，Martindale，MerckIndex，Florey，Vidal4、在线检索 电子资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物）5、FDACDER

生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。第二部分：处方前研究

Step2-查寻原料药1、查寻可靠的原料药供应商，如：

ACIC加拿大

ALLChemUKRanbaxy 印度

Esteves，Moehs，Uquifa西班牙

Biopharma，，Midy意大利

Chemcaps，Dr.Reddy’s，Tricon印度

Federa布鲁塞尔

Hisun浙江海正 详细审核供应商目录及资料2、潜在的供应商清单索要样品，检验报告及检验标准查询有无DMF至少对两个供应商进行全面的评估。第二部分：处方前研究

Step3-评估原料药评估至少2-3家的原料药供应商：是否符合药典要求杂质及稳定性有无多晶型物理性质，如：堆密度，颗粒度，热稳定性等无专利侵犯的声明QA对潜在原料药供应商的批准TSE（海绵状脑病）/BSE（牛海绵状脑病）：动物来源的原料药出具无疯牛病或口蹄疫的证明植物来源的要提供非濒危物种证明

第二部分：处方前研究

Step

4-采购原料药样品

至少从两家供应商购买原料药，为处方前研究以及所有的检测项目提供足够的样品。

药典标准药典论坛的讨论标准内部检测方法（由生产商提供）供应商检测方法及标准根据公开发表的科学文献资料所建立的方法。第二部分：处方前研究Step5-检测原料药样品第二部分：处方前研究

Step6-参比制剂的采购

在仿制药将要注册的国家和地区，至少要购买3个不同批号。

第二部分：处方前研究

Step

7- 参比制剂的检测片剂1、基本观察应该对参比制剂的物理参数进行评估：药片的形状药片的颜色–

不同规格不同颜色药片上的字母及刻痕（会影响溶出）包装量(小包装，中等包装和大包装)容器–

盖封系统（玻璃，HDPE，LDPE，塑料，铝塑包装）棉球和干燥剂第二部分：处方前研究

Step7-参比制剂的检测片剂2、参比制剂的检测物理检测平均片重，片子直径，厚度，硬度，LOD，脆碎度，崩解，溶出ReverseEngineering：推测主要辅料种类及比例。第二部分：处方前研究

Step7-参比制剂的检测胶囊1、基本观察应该对参比制剂的物理参数进行评估：胶囊的种类（明胶胶囊或HPMC胶囊）胶囊的颜色–不同规格用不同的颜色胶囊上的字母及符号包装量(小包装,中等包装和大包装)容器–盖封系统（玻璃，塑料，或铝塑包装）第二部分：处方前研究

Step7-参比制剂的检测胶囊2.参比制剂的检测平均装量，含量，有关物质，内容物水分，粒度和晶型，溶出等第二部分：处方前研究

Step7-参比制剂的检测注射剂1、基本观察物理参数评估：性状和澄明度包装量(小包装，中等包装和大包装)容器–

盖封系统（玻璃，HDPE，HDPP，塑料）第二部分：处方前研究

Step7-参比制剂的检测注射剂2、参比制剂的检测SGpH值粘度重量、体积，确定有无Overfill抑菌剂不溶性微粒（悬浮颗粒）粒度分布（混悬液和无菌粉）堆密度（无菌粉）水分（冻干制剂）含氧量测定（是否充氮或真空或空气）第二部分：处方前研究

Step7–

参比制剂的检测生物等效性参数的评估评估FDACDER主页上列出的参比制剂生物等效性的参数。溶出曲线使用USP或BP方法和FDA方法或内部的检测方法对12片（或胶囊）参比制剂进行溶出试验，并绘制溶出曲线。第二部分：处方前研究

Step8-大包装原料药的检测对第一批原料样品的检查：1、物理性质的评估：有无多晶型（DTA或DSC法）（比表面积）红外分析/X线衍射粒度分布堆密度显微形态晶态溶解度（在25°C，不同的pH值下）第二部分：处方前研究

Step8-大包装原料药的检测2、化学性质评估含量（HPLC，UV和滴定法的比较）破坏性试验酸碱

UV

加热湿度氧化

（重金属）2、化学性谈质评估降解杂质谱比旋度手性纯度有机残渣3、内部标纹准及分析扎方法的建包立第二部分膛：处方前灯研究Step奸8-大包装原旬料药的检热测第三部分雾：处方研香究Ste朱p9选择合适墨的辅料Step陡10选择合释适的包蒸材Ste次p1僵1优化生平产工艺Ste贡p1冤2分析方法走的评估Step爆13购买大更包装的息原料药（涉及朗辅料、构包材、以工艺、绩分析方击法等）第三部分摄：处方研帮究Ste返p9家-选择合适暖的辅料原辅料的波相容性：使用DSC方法和热冷稳定性实撤验对拟使讲用的辅料矩进行评估祖。小试时袜可以使穗用国产士辅料进齐行实验第三部分室：处方研完究Step熊10夹-选择合蚀适的包菊材片剂和胶糟囊包材的捷选择包括雁：瓶装还戏是铝塑股包装（杆美国常放用瓶装持，欧盟花常用铝钩塑包装贱）材质的组股成生产商和绢供应商瓶盖的内极衬和热封棉球及干袖燥剂所有包材父生产商的DMF编号查看DMF文件的衡授权书Ste气p1皮0-选择合稳适的包狼材注射剂包宏材的选择数包括：材质的组唤成橡胶塞(是否硅蜜化、是每否镀膜圣，目前深卤化丁资基胶塞迁较常用平）玻璃瓶占的生产良商和供餐应商（砌砷盐含朱量，模植制还是拥管制瓶列）铝盖塑料瓶纯（HDPE，相容角性试验-渗出物Leac隔habl税e、浸出物Ext找rac证tab痒le测定，呈对活性咸成分是堵否有吸服附）所有包签材生产察商的DMF编号查看DMF文件的壳授权书第三部分离：处方研巧究Ste撕p1索1-生产工搭艺的确请定（片稍剂）选择合夺适的生众产工艺害：干法混合秘（粉末直全接压片）湿法制粒干法制粒第三部分庸：处方研瞒究Step香11出-生产工艺推的确定（纷片剂）湿法制粒誉：用水还是古用非水溶训剂高切混把合或低比切混合流化床缘瑞干燥确定混合撑的顺序预混的妨确定粘合剂种压类、用量霞的确定颗粒的浪含水量诵（1-3棵%）及LOD检测温度弓的确定干燥参数轻的确定一锅法制终粒：混合殊、制粒、吊干燥在一第台设备上家完成，密挤封性好，拣用于高活费性产品的金生产第三部分京：处方研境究Ste桂p1养1-生产工艺疏的确定（洪片剂）颗粒的日物理性霉质：流动性（死休止角测为定）密度(堆密度和智振实密度微测定)粒度分布所（筛分或寻马尔文粒惜度测定）可压性蛋（硬度环）卡尔系叶数计算Ste土p1统1-生产工袖艺的确闻定（片钞剂）模具的选绵择：在生产中现应避免使香用已损坏狮的模具片剂的形桃状及刻痕件会影响药雪物的溶出需。使片剂裁的形状从牌研发到销湾售保持一料致性对药助物的溶出浇是很重要约的。刻痕：罗如果说棍可以分盈半服用鲁，两个晴半片的肿重量必昂须一致成。Step殊11朵-生产工浓艺的确坡定（片益剂）压片片剂的物火理性质：平均重屯量硬度厚度（素挑片和包衣打片）脆碎度崩解溶出度第三部禽分：处汉方研究Step蜜11姻-生产工椒艺的确数定（注杨射剂）冻干粉针尤的评估：溶解、退过滤和锤冻干（秋接触相毛容性考嚷察、滤展器的选煎择、滤感膜气泡溪点和相钟容性测影定等）确定药物诵与辅料的荐比例（如哀乳糖、甘创露醇）确定冻干轿粉针的含魔水量确定是否侨充氮确定冻崇干的温丝式度和时粪间（工欺艺参数歼）终端滤寺器应尽矿可能靠练近灌装舱设备第三部分教：处方研京究Step椅11晴-生产工攻艺的确芳定（注间射剂）注射粉激针的物故理性质泊：溶解性/多晶型溶液复溶堂后的澄明演度粒度分捏布在注射用碎水、生理稠盐水或葡雁萄糖溶液刷中的稳定应性（复溶务和稀释后龙的稳定性响）第三部蔽分：处支方研究Ste悔p1坡1-生产工写艺的确较定最后处神方的确锤定：用1-3月的加速补稳定性试部验对最后体的主处方和包材进跪行评估。注射剂：滔处方及工赚艺等与RLD应尽可闲能一致第三部沃分：处脂方研究Ste赌p1撤2-分析评下估（片夜剂和胶基囊）1、溶出度或稻释放度用药典换收载的贴介质和胞其它的桃介质（趣至少三踢种介质放，常用pH1.穗2，pH4傲.5，pH6诉.8和水作晶为介质悔）以及忘不同的筒转速对魔片剂或是胶囊进朗行多点萝的溶出振释放测样定，并怨与参比共制剂进海行比较江。第三部躲分：处野方研究Step崖12斯-分析评估喉（片剂和旗胶囊）胃艰排空和溶朋出度在空腹辅时，胃尖排空一迎般为15-2逮0分钟若15分钟内溶役出＞85%（0.1助NH价Cl），认为济其吸收行雾为与溶液怨剂相似，预不会有生慌物利用度侦问题若溶出慢翅于胃排空象，一般需闭要多个点奖与多种介奋质考察溶爪出行为对于BCS钓II和IV，一般用袍多点，对垫于I和III，如果凤在15分钟内钳＞85%，用一防个点，应如果在15分钟内三＜85%，则用多量点第三部险分：处漏方研究Ste容p1状2-分析评估舞（片剂和柄胶囊）溶贵出度或释朋放度相似什性评估f2值计算：除0点外取样锈不少于3个点自制品正与RLD的取样点竹相同取自制索品与RLD各12片进行抚测定（扶申报批根的要求钉）应该取霞溶出均励值不超效过85%的点第一个取辜样点RSD应小于20%，其它趣取样点RSD均应小为于10%如f2值在50-1即00之间，芦认为两竿者相似稠，但如岗果15分钟内溶惨出达85%以上，栽可以认澡为自制值品与RLD的溶出亏是相似规的，无摸需计算f2值。第三部逢分：处学方研究Step棋12译-分析评估坑（片剂和谦胶囊）溶扮出度或释姐放度相似岸性评估f2值计算：对于速释临制剂，测乓定15分钟时的淘溶出来判欠断在胃排竭空前溶出趁是否完全咐是非常有刑必要的。换如果在15分钟时未辈达85%，但在30分钟内匹可以达肾到85%，则15分钟前中取一个袖点，15分钟取一纸个点，溶丸出接近85%时取一岂个样。虏对这些肠制剂，夺取样间棉隔可以舰定为5分钟一般讲，捷在0-60分钟内，歪取样5-8个点是误比较合金适的。第三部质分：处锋方研究Ste唱p1字2-分析评估宽（片剂和绿胶囊）2、含量均途匀度针对小规纸格或主药厦含量较低私的药物，奇参照药典店制剂通则盼判断结果砖。第三部嫌分：处鹊方研究Step和12列-分析评估3、分析方法你验证含量，溶读出度，含酸量均匀度烈测定方法垫均应进行陡验证（包庆括验证方陶案和报告红）。任何时候仰，能有完顷整的验证轻报告最好欺，但可区灶别对待，于具体讲：对于拟申呢报国家药形典中未收译载的品种桌，各主要支检验方法聋均需做完柔整的验证模工作（包帽括含量、广有关物质参或杂质、炕溶出度或阶释放度、金微生物学酷检查、水溜分等）；如果已上匆拟申报国僻家的药典熟，各主要误检验方法愚最好也要绸做完整的赌或比较完茫整的验证祖工作，因贪为即使是涝相同的品唱种，我们虫的处方和捏所用辅料而的种类和酷来源与RLD并非完肢全相同城，而且造是在不谨同的实规验室完狭成，FDA希望能看垒到完整的旗或部分的何验证工作赞（某些检污验方法或菠一种检验纯方法的某胸些验证试歪验）如果分析扫方法相对格确定，则犯验证工作我可以在中涛试后完成泥（严格讲嫂，方法学炮验证需要弹中试规模幕以上的样祸品来进行磨）。第三部油分：处信方研究Step哥12劣-分析评估套（注射剂纠）1、与参途比制剂住进行理杀化方面截的对照2、如pH、SG、粘度、粥无菌性等橡。第四部龙分：工振艺优化辣和注册Ste态p1乎4工艺优设化Ste臭p1冈5放大Ste艳p1矛6工艺确认削（PQ）Ste炸p1肺7注册批雪生产Ste档p1盒8生物等效份性评估Ste构p1通9稳定性程研究Step胶20克AND涌A提交前倘的审计Ste诸p2尾1提交注演册申请第四部分耐：工艺优柔化和注册Ste律p1胖4-工艺优费化（Opt舟imi冷zat丈ion）工艺优摘化是从由实验室今小试到条中试车丢间中试昂的一个府重要环买节工艺优夏化在中佳试车间悔进行严格讲吵工艺优律化主要抖是指对盆生产工趴艺进行裁微调，呀但可以丛对以前教的小试额处方和机工艺进单行一定救程度的案调整。降由于使岗用的设之备原理慈相同，工因此发妄现的问闯题具有妖代表性工艺优化茶参数用于抢指导中试孤批生产。第四部分果：工艺优牧化和注册Ste见p1纹4-工艺优猾化1、制粒断优化：制粒参数肥的作用制粒时般间切碎机浑或混合丘机切刀蔑的速度溶剂添孩加总量祖及加入垄速度颗粒内全崩解剂盛与粘合据剂的比岩例整粒过筛羽的筛号上下调港整筛号仿的大小柿以调节抄片子的喇硬度评估颗据粒的密秋度和流济动性（卫胶囊）第四部差分：工农艺优化艺和注册Ste呜p1酱4-工艺优喜化2、干燥晕：确定干梦燥温度富与颗粒LOD及其限蛮度范围蹦的关系遮，以及尺与颗粒运性质（谷流动性奶，密度)以及片剂值性质的关鲜系（如表脸面起层，截粘冲和硬懒度）。第四部分屡：工艺优炮化和注册Step芦14匆-工艺优敌化3、混合：确定混悠合速度框和混合货时间润滑剂投最后加将润滑挂剂分成阔两部分怕（在混储料前及幕混料后逼分别加决入）加润滑谢剂后的闹总混料妥时间2-5分钟即可需注意程混料对购含量均预匀性，言颗粒润殖滑性和丈溶出的慰影响第四部分车：工艺优柔化和注册Step躺14胡-工艺优打化物料微粉屯化后会增猎加混合均生匀的难度炉，需要加Co-达mil汉l或手工盆预混，屋然后再鸭在混合窄设备上兄混合锥形混将合器的拒混合效蛮率高于V型混合承器，V型混合器察的取样也川比较困难有效混醉合容积艺应为混障合器容冬积的1/3尊-1/股2（根据构堆密度舒计算）取样点弊一般为7个或以践上混合与批打号、批量丢密切关联次：几个Lot，总混后拳定为同一陈批次，以北减少QC的工作称量第四部房诚分：工俩艺优化鹊和注册Ste第p1要4-工艺优化4、压片：确定片剂捡硬度对片铺剂性质的缺影响（如招溶出度，敞脆碎度等园）确定压艘片速度晌对片剂攀性质的办影响确定硬度股的限度范显围对单位剂钩量取样和毒含量均匀演性的关系传进行评估稳定性结峰果评估准备工瞎艺过程龄优化的犬报告，内这个报田告是产慈品研发穷的一个馆重要组心成部分捉。第四部戚分：工驶艺优化晌和注册Step纵14葵-工艺优化胶囊对单位剂舌量取样和恶含量均匀曾性的关系片进行评估胶囊性舱质（充舰填量和残含量均睬匀性）确定充亩填量的马限度范思围稳定性疯结果评缘瑞估准备工艺培过程优化茧的报告。第四部分饱：工艺优至化和注册Ste熟p1勒4-工艺优押化（注卷射剂）pH调节剂或的作用助溶剂（浓吐温80，PEG）的作因用粘度调节忧剂的作用优化的持冻干过抓程pH和粘度贺的合理吃范围对无菌和孕内毒素的猾评估第四部攀分：工牲艺优化禽和注册Ste部p1唯4-工艺优化抗（后期进喷入中试阶跑段）中试就沈是用已贩优化好栋的生产倍工艺，论在中试峰车间按截照GMP的要求生稻产质量参辽数稳定的济产品，所驼用设备的纯工作原理睁应与大生爽产用的设叠备一致实际情况警是，以1-2批调整工诱艺参数（松如流化床爹参数），敢然后用最险终选定的摆参数进行坝正式中试与参比产别品进行溶鸦出速率比岩较，并计鸣算f2值第四部分高：工艺优齐化和注册Ste曾p1纸4-工艺优户化（后摇期进入沃中试阶骨段）若f2大于50，则进塌行初步附的生物絮等效性堪试验（社预BE，一般妻用6名受试距者）。预初步的稠生物等数效性试匀验可用钞于验证趣分析方输法，评植估差异沃范围，庸优化取霸样时间爸，最重毁要的是排证明所皆研的产静品与参薯比制剂哨是否生搅物等效紧。若不宣等效，某应立即愈改善处碰方，这跨对难溶巴性药物倾制剂和霸缓控释北制剂尤秤其重要第四部察分：工绵艺优化糠和注册Step姥15午-放大生产工晓艺是与怪生产的乘量相关仰联的。判生产工危艺在实喷验室小彻试、中恐试车间娱的中试袋以及生思产车间近的大生竭产都是液有差异津的放大是从已中试车间贤中试到大剑生产的一柳个重要环离节放大在符铲合ＧＭＰ浪的生产车优间严格按丙照ＧＭＰ躲的要求进悼行放大的详目的是呢发现在难大生产并中可能辉出现的跟问题放大参数遣用于指导寻工艺确认蛙批和申报缠批的生产伞。准备放大终的报告，唉这个报告幸是产品研浅发报告中喝的一部分凯。第四部崇分：工伶艺优化传和注册Ste煤p1翼5-放大干混过程绿的放大（铁大生产体全积：实验伍室体积>50鹅)保证放戏大过程惠中混料干机的工拢作原理连和几何牧结构无淹变化放大时兼要取足口够的样插品以保章证混合幻玉系数的箭准确混料斗仇的翻转侄次数是蚀重要参亲数，而疤转速不予重要翻转式蠢混料机吐可用以易下公式算估算放亚大参数宽：Frou损deN文umbe贿r(F肺r=浩A2R/g，A为转速，R为料斗直摩径，g为重力加泄速度）。第四部核分：工厨艺优化份和注册Step慕15掠-放大流化床骨制粒的候放大肺：保证生枝产和中待试的工能艺条件亿相似空气通惭过系统抄的流化策速率制粒的盒喷液速除度与流年化空气龙干躁能予力的比躬例粘合剂叨喷液的司雾滴大速小相关计即算：气卫流，喷消液速度崖和温度痕。第四部分询：工艺优离化和注册Step忌15患-放大压片：颗粒可压救性颗粒流幸动性物料分层成情况考察溶出速率焰的可比性第四部皆分：工茂艺优化谋和注册Ste车p1续5-放大注射剂：搅拌速度吊是注射剂逆放大中的生最关键参歼数。放大乳时的搅拌貌速度可通滔过指数定苦律来计算粱，但最终奸还是由不背同取样点吓的含量均抖匀性情况还确定：N2=N1(1/丹R)nN:搅拌速效度R:几何结仆构放大说系数n=指数定律喂指数(由表中查烘出）R=漆D1T1=D2T2D=搅拌机叶哈轮直径T=液罐的直谦径第四部携分：工搁艺优化愁和注册Ste斜p1刺5-放大注射剂从小容量原到大容量紧设备放大厦时常用的猴指数定律侦指数n描述0相同的搅免拌时间½相同的摇表面运蝇动2/3相同的质壳量传递¾相同的固腾体混悬1相同的液挥体运动（躺相同的平美均流动速版度）第四部分乓：工艺优互化和注册Step羊16挖-工艺确认舅（PQ）1、生产和晨批量：工艺确认棍批应在GMP生产车间面并用大生今产所用的汽设备进行泻生产。所怨用原料由QA批准的季供应商刺生产注册批渴的批量剃及今后赛销售的恒批量（班商业批都或称生存产批）桐应确定逆（净批羽量不少京于十万派个制剂瘦单位，盘或市场洪销售批鸡量的10％）在生产绞时要进报行混料转分析，隶并对混捎料的均白匀性建掩立上下葛控制限躺（UCL和LCL）。第四部默分：工尚艺优化括和注册Ste京p1麦6-工艺确认记（PQ）2、生产批链记录，面方案推及控制准备主磁配方及增工艺描拿述与生产员袭工、QA讨论配方脚，生产工巧艺，控制碎参数和质号量标准生产员宜工和QA应对配方匆、生产工话艺及控制烦参量进行喂评估，并遥由R&D，QA，RA及生产部终门签字R&D人员准薄备工艺乌确认方笨案确定关键畅的生产步含骤以及取远样和检测张参数生产中征由在线QA独立地进迈行取样分析方法库应完成验尖证清洁验证火应完成生产结束债后，准备PQ的报告央，本报门告为产图品研发羡报告的桐一部分态。第四部分更：工艺优松化和注册Step盈17洗-注册批（Piv蔽ota预l或AND扛A批）生产设控备：所用的殃生产设殃备必需粥与销售慢的产品周所用的锅设备完凳全相同捎（或原冈理和操烛作相同带）。批量：净批量不厅少于十万事个制剂单粗位，或销适售批量的10％，加糟上2％－5％的生产贪过程中的洒产品损耗注册批的趴批量可能住的范围为达市场销售还批量的10％-100％，与皇剂型、两品种、杂生产批亡量大小霜有关：溶液剂10%东-10肿0%固体制圾剂第四部春分：工板艺优化倚和注册Ste旱p1亲7-注册批佛（Piv师ota冠l或ANDA批）注册批的仪包装：注册批的合包装应与完今后销售犁的包装一需致。批生产记傍录和相关烟文件：主配方及僵工艺描述生产员工塞和QA应对最碰终的配防方，生稀产工艺预，控制珍参数和虫质量标押准进行朽评估，栋并由R&D，QA，RA及生产部串门签字。第四部分跪：工艺优景化和注册Step锡17快-注册批（Pivo版tal或AND皂A批）生产操作效：对注册批舞的产品由昏车间的员很工进行操茅作，在线QA进行控崭制，研相发小组辣加以辅僚助。QA审计：QA应对注册浑批生产的炉全过程及悠文件进行睛审计。报告：在生产完票成后，准冷备好报告快和批记录妻。第四部分慕：工艺优海化和注册Step广17都-注册批（Pivo盈tal或ANDA批）注册批产籍品用于：正式的蛛生物等波效性实矛验（除垮需要足悄够的样尿品作为情研究用呜以外，搅还需要衰保留足守够的样申品至产苦品有效碎期后一盼年或BE研究结束货后两年，扬两者取其边长，以便阿有可能重昂复BE研究）正式的事稳定性眯研究（纪根据ICH指南）药政管理获部门对产甘品批准前刻的检查（PAI）向药政管雾理部门送廊检样品留样第四部分促：工艺优冶化和注册Step选19宫-稳定性娱研究要有详品细的稳层定性研宾究草案批次：欧洲：两惯批批量各易为10万个制剂暗单位以上伸，和一批夕批量稍小蓬的批次（忽如工艺确促认批）美国：NDA明确规定炒需要做三盖批，AND确A不是很民明确，赶一般一踩个批次怖也能接径受，但曲最好有介一些小穗试、中饶试样品绑的初步存稳定性束数据支螺持（201优2年可能珍也要改胀为三批嫁，已在归讨论中食）。要有清晰脊的、内容见完整的标酸签（品名肉、批号、践规格、储宝存条件、零储存人和军储存日期匠、取样人婚和取样日县期、样品圾时间点等淘）第四部分揉：工艺优退化和注册Ste迷p1跪9-稳定性研叫究放样量要涂足够，一虫般为检测哭需要量的1.5倍以上要同时榴放一些爪原料、摧辅料混飞合物和RLD，以便痕出现问巧题时详茂细调查要考虑使卖用中稳定见性和运输益稳定性液体制惹剂要考振虑正置蚂、侧置棕和倒置缠，除非撕说明书毯中注明遭必须正寨置有时还要颈考察样品棚在Dru丢m中的稳定殃性（如果毅是运到美拥国、欧盟冠包装的话器）第四部分斑：工艺优仓化和注册Step罚19认-稳定性队研究包装：与销售时啊拟采用的花包装一致甚，可以参篇照RLD的包装（共但很难得耐到其详大细的资料隔）和初步押稳定性研弯究结果确册定。初步稳颗定性研起究：以绒中试批屯样品进炕行，同碌时对多丸种包材份进行实夜验，以饲选一种五稳定性丝式效果好碌而又价墨格低的粥包材，深在40°C轰/75%灰RH下进行吐选择。储存条件戴和检测时输间点：首先要了予解RLD的储存条帮件，一般或采用：40°造C/7趋5%R芽H(底0,僵1,聋2,中3，6月共5个点→0,3,锣6月）30°座C/6北5%R词H（0，3，6，9，12月）25°兴C/6察0%R河H（0，3，6，12，18，24月）如果40°C糟/75%召RH样品合匆格，30°秃C/6挡5%R紫H样品可不丛检测如果40°释C/7滔5%R守H样品6个月不合齐格，30°C怖/65%训RH样品12个月合亩格也可感以接受小试、扎中试、姜工艺确侦认、申雪报批、警生产批工艺优汉化小试（Lab音size）----休--→中试（Pil床ot律bat没ch）经放大---亩---→工艺确元认批（PQ批，Pivo晴tal批的70%）→申报止批（Piv粥ota朝l批或称段注册批弦，批量亲为生产跨批的10%-加100%均可接务受，一茫般为商争业批量壶的70%）→生产批其（或称商斑业批Comm丹erci纤alB禾atch，头三批尘要做工艺曲验证）先做稳锣定性还关是先做BE？原则上，眨正式稳定织性研究和印正式BE研究均须蓝用注册批出来做，也护就是说可汉以同时进稍行实际上初挂步稳定性宽总是要最烧先做有些产馋品中试趣批可以葵做正式四稳定性序，以及厌预BE研究正式BE研究一定信要用注册些批来做（严格GMP条件下生台产）由于BE研究花费脏巨大，所炭以一定要却在有充分洞把握时才色考虑做也就是纷说只有评在已有唇部分稳狡定性研海究数据习，处方伶、工艺报均已确泰定时才念考虑做Ful救lB领ES捉tud题y。第四部分扶：工艺优炼化和注册Ste膨p2氧0－ANDA提交前蔽的审计审计所顾有对产垄品研发搅报告支灶持性的猜原始记仅录审计与ANDA有关的扣生产车发间和实营验室的置文件评阅所屿有相关扑的SOP系统审计与纳产品生挠产和检闻测相关狮的质量厌系统究（GLP/呢GMP）评阅产静品工艺尝验证方膜案及报脾告评阅生赤物等效识性文件均（包括兽生物等记效性方阀案及报贼告，分栋析验证敬方案及欢报告和痰受试者千的体检材报告，刻伦理委懂员会的原批件，QA审计报报告及部拴分HPLC图谱）第四部分涉：工艺优检化和注册Ste填p2首0－AND奶A提交前的牛审计审计稳乖定性的欧方案和持报告（3个月的秒加速实蔑验）审计原界料DMF的公开铸部分审计原辅灯料、包材蜓、中间体伏和成品药舅的控制标纹准和检测嘴方法审计分析时方法的验江证方案和地报告及清论洁验证方买案和报告第四部分碗：工艺优春化和注册Step灭21－提交注鸭册申请根据不讨同国家析和地区盖的药物涝注册要龙求，将陪完整的盖有“复印”章的注愁册文件庸寄给当贿地的药笋政管理乔部门，竿申请注瓶册美国：FDA要求一个救公司只由鱼一个注册罩代理，但可铜有多个商五务代理欧盟：可冠有多个注仓册和商务仗代理电子档案盗提交文件递味交后还睡有什么惰工作要芝做？大生产应的工艺管验证资料补籍充为FDA检查做编准备第五部恳分：工愉艺验证FDA要求对螺销售前冷的三批饿产品进针行验证葛，以保添证产品设的质量乱稳定和尊可靠工艺验证肌通常在FDA批准和辩产品投废放市场率之间进疼行但有经验患的公司通校常在FDA批准产塘品前已斥将工艺疯验证完挎成，她以有充便分的时勒间作好PAI吨(P冤re-霜App嘱rov贴al陷Ins栏pec杯tio陕n)的准备若产品胞获得FDA的批准套，工艺卡验证的现产品是关可以销父售的，氧但应渴保证产妄品在有涌效期之没内工艺验证屿批需要稳撒定性留样第五部脸分：工干艺验证对3批连续批纱次的产品科的工艺验兆证要有详雪细的验证昼方案，并目由QA批准3批连续批服次的产品锦的工艺验肠证要在严集格GMP条件下存根据验朗证方案腰进行生匆产工艺验柿证报告逝要证明旋产品批偶次之间躲的相似占性，以玩及和注策册批之找间的相跪似性。第五部分公：工艺验稍证工艺验羊证参数整粒：过筛分析湿法制粒/干法制粒晃：过筛分骄析(湿法制总粒/干法制灰粒)压轮间哗距(干法制眉粒)压轮转速(干法制粒)制粒速度(干法制粒)搅拌速度疗（湿法制障粒)第五部闭分：工距艺验证工艺验证腥参数总混：容器大小壶及上料系获数（20%-瓜70%）总混时间总混速咳度压片：压片速度压片压币力预压压报力工艺验证顾参数包衣：包衣液领的制备混合时间混合速度溶液温度包衣过术程：喷液速恩度喷雾压枣力载片量翻片速度出口温枣度喷枪与吵片剂的命距离工艺验证徒参数填充胶囊够：填充速度工艺验各证实例床（片剂效）验证工袭艺 取进样位置迁验证项孤目忌测试项傻目称量粒所有原遇辅料 原扣辅料物理俩性质营粒径分析齿，(相同批牢次只做依一次)堆密度/实密度预混虑高速搅晒拌制粒圆机随混合的看时间、智速度骨含量均过匀度，/三维运动略混合机睁堆密度/实密度制粒怖高速作搅拌制拒粒机愈混滤合的时逃间及速怪度哄水轮分切粒的蚁速度，粘合剂浙的浓度蜂和用量评，加浆的叮时间及语速度，烘干温度闪及时间工艺验证直实例（片毙剂）验证工鸟艺绩取样位抗置励验证项券目捕测试搂项目整粒粉懒碎亩整粒卵机患切朴刀的速拢度，倾堆