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文档简介

第5章抗菌药物概述常用术语:1.

化学治疗(chemotherapy,化疗)对病原微生物、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗。常用术语2.抗菌药具有抑制或杀灭细菌作用的药物,包括抗生素和人工合成抗菌药物。常用术语

3.

抗生素(antibiotics)

某些微生物(细菌、真菌、放线菌等)在生活过程中产生的具有抗病原体作用和其它活性的一类物质。常用术语4.抑菌药

抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物,如四环素、氯霉素、红霉素、磺胺类药等。5.杀菌药

具有杀灭微生物作用的药物,如青霉素、头胞菌素、氨基苷类抗生素等。常用术语

6.抗菌谱

药物抑制或杀灭病原微生物的范围。

窄谱抗菌药:仅作用于单个菌种或某属细菌的药物,如异烟肼仅对结核杆菌有效。

广谱抗菌药:抗菌谱广泛的药物,如四环素和氯霉素,不仅对G+菌和G-菌有抗菌作用,而且对衣原体、支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。常用术语

7.

抗菌活性

抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力称抗菌活性

。药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度称为最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)。能杀灭培养基内细菌的最低浓度称为最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration,MBC)。常用术语

8.

化疗指数(therapeuticindex

半数致死量(LD50)与半数有效量(ED50)的比值称为化疗指数。化疗指数越大,表示药物的毒性越小,临床应用价值越高。常用术语

9.抗菌后效应(postantibioticeffect,PAE)

抗菌药物与细菌接触一定时间后,药物浓度逐渐降低,低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后,细菌的生长繁殖仍受到抑制,这种现象称为PAE。可根据PAE确定用药间隔时间。第6章β-

内酰胺类抗生素

天然青霉素类半合成β-内酰胺类抗生素头孢菌素类非典型β-内酰胺类

化学结构中都有β-内酰胺环β-内酰胺类抗生素的结构第一节

青霉素类

一、天然青霉素(一)青霉素的发现青霉素是人类使用的第一个抗生素,它的发现是很偶然的。1929年英国细菌学家Fleming发现……(一)青霉素的发现

1939年英国化学家Chain和澳大利亚病理学家Florey对青霉素的分离、提纯和制取进行了研究,三年后(1942年)终于采用冷冻干燥技术制成了可供人体注射用的青霉素。1945年Fleming,Chain,Florey因青霉素的发现和制取,荣获诺贝尔生理和医学奖。

抗生素:

由微生物产生的具有抑制或杀灭其它微生物作用的代谢产物。天然抗生素是从微生物培养液中提取的。受青霉素发现的启发,以后又相继发现了许多抗生素。天然青霉素是从青霉菌培养液中提取的,有X、F、G、K、双氢F五种,其中以青霉素G的产量最高,性质稳定,目前在临床应用的为青霉素G。青霉素的基本结构:

6APA母核:6-氨基青霉烷酸(6-APA)+侧链R1为苄基(

-CH2)又称苄青霉素(二)体内过程1、不耐酸,口服可被胃酸及消化酶破坏。需肌内注射或静脉滴注。肌注:半衰期0.5~1h,作用维持4~6h。细菌受青霉素一次杀伤后,需6~12h才能恢复增殖力(抗菌后效应),一般感染每日肌注2次。

(二)体内过程

2、不易透过血脑屏障。脑膜炎时,血脑屏障通透性增加,在脑脊液中可达有效浓度。3、原形经肾排泄,约10%经肾小球滤过,90%经肾小管分泌。

丙磺舒可与青霉素竞争肾小管分泌,两药合用能提高青霉素的血药浓度,延长半衰期。(三)抗菌谱繁殖期杀菌药大多数G+球菌、G+杆菌、G—球菌、螺旋体;作用强大大多数G—杆菌对青霉素不敏感对病毒、支原体、立克次体、真菌无效(四)临床应用

1.

敏感的G+球菌感染溶血性链球菌:咽炎、扁桃体炎、蜂窝织炎、关节炎、败血症肺炎链球菌:大叶性肺炎、中耳炎、脑膜炎、心内膜炎、败血症2.脑膜炎双球菌和其他敏感菌引起的脑脊髓膜炎大剂量(四)临床应用3.

敏感的G+杆菌感染白喉杆菌—白喉破伤风杆菌—破伤风必须加用抗毒素,中和外毒素破伤风溶血毒素—心脏毒性破伤风痉挛毒素—骨骼肌痉挛白喉毒素—组织坏死梭状芽胞杆菌——气性坏疽碳疽芽胞杆菌——碳疽病(四)塘临床卫应用4.敏词感的致棋病螺旋蜂体和放皂线菌钩端螺档旋体—馒—钩端硬螺旋体短病梅毒螺旋细体——梅妖毒回归热螺饼旋体——余回归热放线菌恢——放伯线菌病(五)当抗菌薪作用机蛋制细胞浆细胞壁细胞膜5~25个大该气压(五)慨抗菌庸作用机文制G+菌细胞吨壁的主袄要成分错是肽聚糖,又称粘肽,约占币细胞壁版的65俊%~9师5%。青霉素结促合蛋白(pe运nic始ill俱in两bin咸din束gp辜rot粱ein举,PBP膨s)可催化翼转肽反应漂,促进肽聚糖这的合成。(五)浇抗菌哥作用机瓶制青霉素抑制青霉啊素结合蛋配白(PBPs),阻碍细崇胞壁肽聚阳糖的合成西,使细胞喝壁缺损,谱由于细胞来内存在高里渗透压,六水分不断杨渗入,菌盾体肿胀破台裂死亡。繁殖期细仓菌需要合折成大量细骂胞壁粘肽定,青霉素寨对繁殖旺油盛的细菌塞作用强。培人罩和动物没泼有细胞壁缘瑞,青霉素云对人和动相物毒性很记小。(六)细菌的耐药性细菌在与同抗菌药物粒反复接触躺后,通过呢改变自身椅代谢途径急或产生灭子活抗菌药酒物的酶,蚂加强了自忧身的防御依能力,对廊抗菌药物谅敏感性降鼠低甚至消宰失,称为弱耐药性或致抗药性。耐药性分鹅为:固有太耐药性获得性剧耐药性(六)细菌的耐药性固有耐给药性:由细菌姓基因决躬定的天飘然耐药葛性,可代代相平传。如绿枝脓杆菌谋对多数享抗菌药郑不敏感兴。获得性耐观药性:抗菌药物瞎与细菌多盆次反复接拨触后,细毯菌产生了肝由质粒或司染色体介去导的耐药疼基因,使炸其对该药痒的敏感性续降低甚至艇消失。耐药基因勾的转移:冠垂直传递怨给子代在细菌月间水平护转移(六)细菌的耐药性交叉耐药僻性(Cro炼ssR宝esis滨tanc绣e)致病微生挨物对某一执种抗感染混药物产生知耐药性后示,对其他宵作用机制酬相似的抗满感染药物昌也产生耐国药性。耐药性产畅生的机制1.金黄色银葡萄球惊菌在与青霉驻素或头孢群菌素反复扎接触后,袍由染色体翠或质粒介肉导产生β-内酰胺佣酶(青霉蒜素酶、头孢菌素纲酶、碳青霉恰烯酶)员能使青景霉素的挥β-内酰胺讲环裂解杂而失去阵抗菌活谈性。许桶多G+菌、G—菌都可产幕生β-内酰胺换酶。耐药性产耻生的机制2.细菌蒸PBPs诞数量减少检或与药物员亲和性下斩降或出现笛新的低亲农和性PB系Ps,痰使青霉素事失去靶位确。β—内酰波胺酶作用点为什么G—菌对青霉油素不敏妨感?1.怒G—菌细胞吹壁粘肽含量少,痰仅占10贱%。2.他G—菌在细砌胞壁外依还有一磨层糖蛋白滑磷脂外具膜,使青疑霉素不叉易透过怜。3.G—菌胞浆渗透压较低。4.有湾些G—菌能产生β-内酰胺捕酶。(七)不剪良反应1.削毒性低2.过竿敏反应发生率胁是抗生圾素中最酱高的,约5%~1挥0%。皮肤过敏亡:药热、荨麻疹柿;血管神怕经性水姻肿过敏性休坏克(0.5习~1/万吊):喉头掌水肿、肺棉水肿、呼谨吸困难、震循环衰竭疾、昏迷等瓜。(七)要不良反侨应过敏性休框克急救:立即s邀.c抬或i视m肾上腺杨素严重时,拦稀释后i割v或静滴必要时加储用糖皮质伤激素和抗组胺贱药肾上腺素能迅速解偿除气管痉创挛和水肿文,升压,全强心,是括必备的抢吓救药品。过敏性夸休克防瞧治措施①详细询问过刑敏史,过敏久者禁用烈。②溶液现端配(过滴敏原:绸青霉复噻唑酸木蛋白、拣青霉烯票酸蛋白忽)③用药前应是做皮肤过诸敏试验,反应阳逼性者禁用聪;用药中冲途更换批锅号时,应饮重做皮试圈。(七)赢不良反应3.局部刺激肌注时华引起疼慢痛,钾位盐尤甚灵;红肿、硬店结。4.高躁血钾大剂量珍钾盐静旗脉注射锹可引起蜻高血钾农,只能踏静脉滴瞒注。青霉素象的优点混:对敏感菌侄杀菌力强毒性低价格便宜缺点:对G—杆菌无至效不耐酸残,不能孔口服容易被扭β-内酰胺酶久水解破坏过敏反缩慧应临床应坝用受到巧一定限域制。二、半旺合成青闸霉素以6-APA树为基础已+不同旨侧链1.口杂服耐酸青近霉素2.耐观酶青霉素3.广愤谱青霉素4.抗铜绿假单壳胞菌青霉素5.红抗G—菌的青霉炼素与青霉素妹有交叉过嫩敏性1.口服雪耐酸青霉壶素青霉素V(苯氧狼甲基青霉稀素,Peni夹cill中inV乏)非萘西林(Ph偏enet贡hici浓llin谜,苯氧乙遍基青霉素吊)丙匹西林(Pr秘opi谦cil恳lin弄,苯氧袍丙基青拨霉素)阿度西林(A陕zid健oci惜lli搬n)环己西算林(C抖icl沫aci鸭lli挡n)1.口江服耐酸最青霉素特点:1.抗巾菌谱同青霉素,不耐酶逮,抗菌楚活性较葡弱,不宜用伞于严重近感染。2.耐评酸,口郊服吸收铜好。临床应闸用:1.G+球菌轻度感染地,如咽炎编、扁桃竟体炎2.某些树感染的预款防用药,英如风湿热、猩红热2.耐偏酶青霉素注射:甲氧西林(新青犁I,甲氧辱苯青霉素算,Meti殿cill纱in,M陕ethi绵cill乓in)注射和口敢服:苯唑西林(苯唑秃青霉素绞,新青肌霉素Ⅱ布,Ox勺aci春lli寻n),临床常用氯唑西唉林(邻孔氯西林渔,Cl构oxa他cil倡lin齐)双氯西缎林(d陵icl笔oxa羡cil歌lin陡)氟氯西林(F捡euc救lox纸aci昂lli宜n)萘夫西林(乙亏氧萘青拖霉素,智Naf首cil骄lin扔)2.兽耐酶青兆霉素特点:(1)况抗菌谱姥同青霉素,但抗菌活蜂性弱于青霉素(2)耐鸟酶(3)休用于耐青霉素的金葡菌取感染。耐甲氧恭西林金弟葡菌(MR恋SA)化:金黄色稻葡萄球换菌一旦歼对甲氧裁西林耐里药,将鞠对头孢异菌素类、氨基消糖苷类润、四环爹素、红视霉素、白克林霉炊素也耐药,蛋因为产撤生了新狭的PB溉Ps(巴PBP2α)。3.广谱青霉桑素为氨基颤青霉素特点:⑴广谱汗,对G+菌、G—菌都有赠效。对山G+菌的作用延不及青霉刷素。⑵耐酸叹,可口服汤。⑶不耐酶驼,对耐药金估葡菌无效吵。氨苄西辣林(Am近pici鹊llin药,氨苄青肃霉素)对青霉素婶敏感菌的忙作用不及晚青霉素,死但对肠球往菌的作用泄强;对搁G—杆菌如伤色寒杆菌、设大肠杆菌冻、变形杆豆菌有较强除作用,但育不如庆大侮霉素。耐药菌株地日益增多摘,对重症储G—杆菌感染帜,应与氨允基苷类抗毫生素合用下。药疹发生盖率较高(狐10%~革15%)摘。3.广谱青霉春素阿莫西这林(Amo棒xci责lli例n,羟氨苄蝇西林)对肺炎日球菌和岂变形杆餐菌作用转强。治骆疗敏感胡菌引起艺的呼吸妇道、尿锹道、胆慈道感染透及伤寒尺。对幽放门螺旋俘杆菌作姨用较强弟,治疗急消化性逢溃疡和两胃炎。匹氨西林(P侨iva舞mpi差cil蚂lin看)在体内缝水解为昌氨苄西虾林4.抗铜绿垄假单胞品菌青霉素特点:抗菌谱广损(G+,G—菌)对铜绿假兵单胞菌有专效对变形杆且菌抗菌活豪性较强对厌氧菌悄有一定作变用注射给药铜绿假洒单胞菌委(绿脓饺杆菌)G—杆菌,细垂胞壁外的虽糖蛋白磷障脂外膜孔障径很小,童药物不容姨易透过,但即使进入很细胞壁间分隙少量药治物,在与占PBPs芬结合之前用,已被局全部的β-内酰胺酶翻水解,因膛此大部分赢青霉素类设和头孢菌鄙素类药物封对绿脓杆泽菌无效或胡耐药。羧苄西林(Car宅ben侧cil榨lin):易产生虎耐药性教,对铜禁绿假单概胞菌感丢染需大疑剂量静托滴,少阶用。替卡西林(Tica抵rcil想lin):与庆大谅霉素合渣用可提渴高疗效触。呋苄西帖林(Furb柏enic简illi灰n):口服不吸里收,局部衣刺激强,婚不宜肌注剃。美洛西两林(Azlo执cill谦in):对耐羧油苄西林煎和庆大摄霉素铜耳绿假单吸胞菌有恭效。哌拉西林(P叶ipe怒rac毕ill玻in改)对各种殊G+球菌,效对G—杆菌如余绿脓杆倘菌、变薄形杆菌编、产气咳杆菌、忧肺炎杆砍菌、沙惯门氏菌旬等,以划及厌氧拐菌有较慌强作用咸。治疗敏感纤菌引起的旺呼吸道、鼓泌尿道、寄胆道感染胞及败血症俱。对绿脓段杆菌感染念宜与庆大米霉素合用溜。5.列抗G—菌的青爪霉素特点:1.对G—杆菌作用务强,但对尿铜绿假单疯胞菌无效权,对G+菌作用弱柱。2.作用蚊于PBP筋s,与其莲它PBP扑s抗菌药室合用疗效冻提高。美西林(mec可ill挨ina炭m):治疗大跃肠杆菌、奇酬异变形杆窑菌、产气撕杆菌、肺该炎杆菌、蓬痢疾杆菌胡引起的尿离路感染和粮伤寒。替莫西爬林(temo辣cill幸in)匹美西林(piv稼mec枪ill木ina泰m)第二节头孢菌素代类抗生素来自头推孢菌。针天然头须孢菌素拿C裂解容,获塑母核7-氨基头惹孢烷酸窜(7-ACA挖),在其晕侧链R1和R2处引入迟不同功缴能基团咽,半合倘成了一哄系列头侧孢菌素誓。7-AC借A1948喷年发现头网孢菌素。跑从上世纪级80年代吴以来其发莲展比青霉谷素类快,楼引入临床绸和正在临牌床研究的逝新品种最中多。与青霉素陪类相比1.抗菌垂作用机制钟相似。2.抗剧菌谱广妙,抗菌伙作用强帜,对厌氧仆菌有效。3.对县胃酸和锦-内酰胺酶抵的稳定性梅提高。4.过两敏反应纠少,与放青霉素叙类有部伪分交叉亡过敏反区应(彼5~10%辨)。根据发圣展次序展及作用灶特点分陪四代第一代头气孢菌素注射:头译孢噻吩(酱cefa促loth宫in,先咏锋Ⅰ)头孢唑枕啉(c乞efa润zol估in,圈先锋Ⅴ参)头孢乙氰嗽、头孢匹东林、头孢笨西酮口服:协头孢氨插苄(c介efa务lex浪in,炭先锋Ⅳ秩)、头孢羟氨查苄(ce先fadr乎oxil趟)注射及口板服:头孢思拉定(c讨efra备dine根,先锋Ⅵ碑)第一代泛头孢菌冷素的特百点:①对阳G+菌包括洋耐青霉拒素金葡玻菌的作诸用较强总,对G—杆菌的作你用较弱炭。对铜绿类假单胞菌、厌氧菌雁、耐药肠喘杆菌无效寄。②对G+菌的β-内酰胺料酶较稳鉴定,但名可被G—菌的β-内酰胺派酶破坏押。第一代头与孢菌素的捷特点:③有一听定肾毒弄性,与灯氨基苷餐类抗生述素或强岂利尿剂怨合用毒统性增加葡。④半衰按期短,客0.5鼠~1.购0h,厌脑脊液土中浓度觉低。⑤用于G+菌感染窑,包括浑耐药金惕葡菌感端染。头孢唑升林较常用。袄口服剂用披于轻度感勺染。第二代头柏孢菌素注射:头孢呋辛(cefu方roxi杏me),常用头孢孟多(cefa失mand集ole)头孢替安充、头孢尼顽西、头孢圆雷特口服:头孢克逐洛(cefa桐clor),常用头孢呋与辛酯(cefu引roxi游mea磨xeti潮l)第二代头嗓孢菌素特丸点:①对G+菌的抗忽菌活性傅较第一瓶代略差绝或相仿抱,对G—菌的抗菌战活性较第章一代强,代较第三代衣弱。对某关些肠杆菌究科细菌及写绿脓杆菌抚无效。②对节多种β-内酰胺堵酶较稳钞定。第二代糖头孢菌射素特点裙:③肾朝脏毒性吼较第一息代小。④用于敏感损的G+球菌和G—杆菌感染毁,如肺、御胆道、尿史路、皮肤患软组织、样骨、关节盟、腹腔、袍盆腔等感病染。第三代帆头孢菌物素注射:头孢噻杯肟(cefo睬taxi佛me)头孢曲腹松(ceft狐riax碌one)头孢哌差酮(cef制oper东azon携e)头孢唑肟(cef根tizo宇xime武)头孢地秦(cef数odiz此ime)头孢他敞定(cef烂tazi股dime寄)头孢匹多胺、头呜孢甲肟复、头孢晒磺啶口服:头孢克肟、凳头孢特仑唐酯第三代头沿孢菌素特缴点:①对G+菌作用弱僚于第一、妥二代,对G—菌作用蓬比第一书、二代捆强,抗当菌谱扩设大,对帽绿脓杆追菌、肠享杆菌属叼(大肠杆厘菌、奇况异变形其杆菌、交克雷伯苹菌属和拥沙门氏鸟菌属)、厌氧捞菌有效。②厘对β-内酰胺盘酶高度撇稳定。第三代头扇孢菌素特阅点:③半衰期损长,体内令分布广,锯组织穿透也力强,有狭一定量渗尾入炎症脑栽脊液中。④对脉肾基本巨无毒性典。⑤用于敏感隆的G—杆菌严重挥感染以及虏以肠杆菌歼属为主要萌致病菌兼形有厌氧菌葬和G+菌的混合阿感染。头孢他啶抗绿脓杆缸菌活性最嗓强。第四代头仪孢菌素注射:头眠孢匹罗(cefp雪irom秧e)头孢克定(cef禁elid仆in)头孢吡肟(cef另epi至me)第四代头睬孢菌素特痒点:①抗菌随作用对G+菌的作用病增强,特游别对链球间菌、肺炎面球菌活性更强对多数够厌氧菌阀有抗菌谨活性对产Ⅰ类社β-内酰之胺酶的G—杆菌的吸抗菌活晒性较强诞,对耐第基三代头堆孢菌素从的G—杆菌有效抗绿脓茫杆菌作雹用强,零与头孢昏他啶相绿当对肠杆宗菌属的启作用比第三代炭头孢强闲。第四代揭头孢菌制素特点妇:②对Ⅰ类路β-内因酰胺酶(G—杆菌产生类的,染色捕体介导的头孢菌费素酶)稳定。③对变肾无毒断性。④用于对均第三代头疯孢耐药的房诚G—杆菌引起州的严重感根染。作用机害制与青霉趴素相似叙,能与酸细胞膜郊上的青霉素日结合蛋糟白(而PB盛Ps烂)结合,抑嘱制敏感菌你细胞壁的愚合成。青霉素爱类与头况孢菌素皮类作用渔位点可府能不同茅,分别绳作用于孕不同的最PBP就s。耐药性问饥题随着临摆床应用贯的增多赴和滥用党,耐药性菌稠株日益增雹多。与青霉素铸之间存在稍部分交叉京耐药性。不良反应缝:1过敏反呜应:偶见皮画疹、药该热等,袖与青霉卵素有交富叉过敏首反应(撒5~1睬0%)桥,罕见要过敏性膨休克。2胃肠道反潜应3肾毒性劣:第一代大盛剂量应用4低凝血酶世原症:头孢孟多坡、头孢哌焦酮5二重感染笨:第三代掠头孢6中枢神经谈系统反应亏:偶见抽塔搐第三节非典型β-内酰胺类对青霉插素双环常进行化域学结构府改造所迹形成一、单环诸β-内酰胺翅类(m滔ono掌bac兆tam木s)二、头场霉素类膝(ce掘pha速rmy粗cin抖s)三、氧件头孢烯协类(o瞎xac少eph增alo社spo像rin抵s)四、β-内酰胺渗酶抑制罩剂五、碳青灿霉烯类(陆carb蹦open事ems)一、单环砖β-内酰胺类氨曲南(A秧ztr品eon么arn园)1.窄谱缸:对需氧G—菌作用强伤,对铜绿草假单胞菌闪有效。对G+菌、厌氧吨菌作用弱撞。2.耐酶,与芦青霉素无艺交叉过敏隶反应。3.体内扑分布广,狠组织中浓胖度高。4.用于G—杆菌所拘致的各织组织器耕官感染研。二、头争霉素类头孢西丁(Cef挪oxit拾in)头孢替权坦(Cefo杯teta误n)头孢美记唑(Cef顷met叹azo矩le)头孢米诺轧(Cef椒min女ox)化学结赔构与头孢菌素抵相似,其艰头孢烯的欧母核7位覆碳上为甲隶氧基。二、头霉俘素类头孢西丁(Ce废fox便iti丹n)陶常用1.抗菌兴谱、抗菌率活性与第煮二代头孢闻菌素类相州似,对厌伐氧菌的作祥用比第三健代头孢强袋,对铜绿蛾假单胞菌山无效。2.对-内酰北胺酶高度央稳定。3.用于绢盆腔、腹凡腔及妇科痕的厌氧和胀需氧菌混捷合感染。三、氧头贵孢烯类拉氧头颂孢(lat拍amo锹xef)氟氧头孢(flom雕oxef)1.抗菌酱谱、抗菌子作用与第价三代头孢挑菌素相似邀,对厌氧血菌的活性尿比第二、亡三代头孢蜜强。2.对-内酰含胺酶稳定盐。3.脑脊舌液、痰液包中浓度高葬。4.用于梨敏感菌所矮致的尿路仇、呼吸道详、妇科、主胆道及脑和膜感染等碎。四、β-内酰胺椅酶抑制望剂克拉维酸(cla连vul锁ani条ca粱cid,棒酸)舒巴坦(sul耻bac区tam,青霉烷砜)他唑巴汁坦(Ta出zob增act餐am)1.抗菌度活性低,受但对β-拢内酰胺酶拖有强抑制外作用。2.与β-内酰胺统类合用慕有协同戏作用,常联合应萌用或组沫成复方。适用于产垮β-内酰犬胺酶的耐麻药细菌感纺染。复方制您剂奥格门汀(A淘ugm稻ent奔in擦)克拉维厌酸钾与阿莫西超林的配伍席制剂。荒注射,恋口服。替门汀(Ti该ment嘱in)克拉维酸帝钾与替卡西便林钠配伍制剂堆。用于产去β-内酰胺酶仓的金葡菌鞭、肠球菌已感染及需赔氧、厌氧陷菌混合感观染。复方制剂舒他西林(Su下lta坚mic渠ill执in,优立

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