第六章-精神神经疾病治疗药-2011

第六章-精神神经疾病治疗药-2011第一页，共50页。学习重点掌握精神障碍治疗药和抗精神病药的分类掌握吩噻嗪类药物的基本结构、结构改造、构效关系、一般合成方法掌握丁酰苯类药物的基本结构、构效关系掌握代表药物氯丙嗪、氟哌啶醇2第二页，共50页。抗精神病药(抗精神分裂症药)：降低中枢神经系统多巴胺的活性或降低多巴胺受体的敏感性。抗抑郁药：抑制神经末梢生物胺的再吸收及抑制单胺氧化酶，以提高单胺的活性，可治疗抑郁症，改善患者的情绪，无锥体外副作用，久用可产生习惯性。苯二氮䓬类氨基甲酸酯类其他类别：丁螺环酮抗躁狂药：主要治疗病态的情感活动过度高涨锂盐（碳酸锂Li2CO3）经典抗精神病药非经典抗精神病药抗焦虑药：缓解不安、消除精神紧张等状态。精神神经疾病治疗药的分类3第三页，共50页。吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪噻吨类（硫杂蒽类）：泰尔登丁酰苯类及其类似物：氟哌啶醇苯酰胺类：舒必利、奈莫必利二苯并二氮䓬类和苯并氧氮䓬类：氯氮平、氯噻平抗精神病药分类非经典抗精神病药：氯氮平、奥氮平、利培酮、奎硫平4第四页，共50页。 抗精神病药Antipsychoticdrugs 精神病（精神分裂症）的病因是由于脑内多巴胺(dopamine,DA)神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量或者是由于多巴胺受体超敏所致。典型性抗精神病药物：都有不同程度的锥体外系副反应和迟发性运动障碍，即一种类似Parkinson的病状。非典型性抗精神病药物：能特异性作用于中脑皮层的多巴胺神经元，治疗精神病有效，而较少产生锥体外系副作用。与运动功能有关5第五页，共50页。何谓帕金森病？帕金森病（Parkinson’sdisease)又称震颤麻痹（Paralysisagitans)，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍疾病，慢性、进行性神经系统变性疾病，多发于老年人。症状：受累肢体自主运动时肌肉震颤不止（行动迟缓和震颤、肌僵直）

表现：肌肉强直或僵硬以及运动障碍，并伴有知觉、识别或记忆障碍从1997年开始，每年的4月11日被确定为“世界帕金森病日”。这一天是帕金森病的发现者——英国内科医生詹姆斯·帕金森博士的生日。6第六页，共50页。（一）吩噻嗪类（Phenothiazines）氯丙嗪异丙嗪（抗组胺）构效关系C增至３安定作用增强引入Cl，抗过敏作用消失抗精神病作用增强进入了精神病化学治疗的新领域7第七页，共50页。１、吩噻嗪类抗精神病药物的构效关系相隔３个Ｃ为基本结构特征，且侧链倾斜于含氯原子的苯核方向重要结构特征中间Ｃ上无取代时效果最好，否则效果减弱且左旋体效果稍强。无取代基时无抗精神病作用，为吸电子基时作用增强为含硫取代基时用于止吐（锥体外系副作用较小）3,4位有苯环取代基时活性下降侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基也可为环状的哌嗪基或哌啶基修饰成前药可延长左右时间。8第八页，共50页。2、吩噻嗪类药物与受体的作用方式StructureoftheHumanDopamineD3ReceptorinComplexwithaD2/D3SelectiveAntagonist,Science,2010,330(6007),1091-1095依替必利3PBL9第九页，共50页。吩噻嗪类药物与受体的作用方式 吩噻嗪类药物作用于多巴胺受体。1964年提出药物与受体间的三点相互适应学说：吩噻嗪类药物与受体之间的相互作用有A、B、C三个部分。 其中B区的立体专属性最高，C区次之而A区立体专属性最小。

10第十页，共50页。

B区无取代基常具较好作用；引入取代基则产生光学异构体（左旋右旋），且使抗组胺和抗瘙痒作用增大。碳链要有一定的自由旋转度，若引入基团限制或使自由旋转消失，活性降低。

氯丙嗪指数<0.1氯丙嗪指数=0.2吩噻嗪类药物与受体的作用方式11第十一页，共50页。

C区所有化合物都沿N—S轴折叠，使二个苯环平面互为直角，且取代在2位，致使X取代基对受体结合仅有很小的空间影响，而其电性效应却明显影响环系统的电子密度，通常吸电性基团对活性有利。因而X为-Cl、-COCH3、-CF3等活性增强；而为-OCH3或-OH则活性下降。

吩噻嗪类药物与受体的作用方式12第十二页，共50页。

A区碱基取代基的横向宽度对结构有高度专属性，这可能与药物分子结构与受体上的窄缝相适应有关。吩噻嗪类药物与受体的作用方式13第十三页，共50页。 氯丙嗪苯环2位的氯原子，引起分子的不对称性，侧链倾斜于含氯原子的苯核是该类药物抗精神病作用的重要结构特征。吩噻嗪类药物与受体的作用方式14第十四页，共50页。3、吩噻嗪类药物的

体内代谢活性代谢物15第十五页，共50页。4、吩噻嗪类药物的合成16第十六页，共50页。吩噻嗪类药物的合成在氯苯中溶解度大17第十七页，共50页。5、吩噻嗪类药物的稳定性 吩噻嗪母核易氧化，在空气中放置渐变为棕红色，日光及重金属离子催化氧化作用。部分病人口服或注射氯丙嗪在日光强烈照射下发生光毒化反应，可能机理是：加抗氧化剂：对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或Vc等18第十八页，共50页。代表药物:盐酸氯丙嗪（ChlopromazineHydrochloride）化学名称：2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐；作用：主要用于治疗精神分裂症、躁狂症19第十九页，共50页。（二）硫杂蒽类（噻吨类，Thioxanthenes）氯丙嗪泰尔登吩噻嗪类噻吨类将Ｎ变换为Ｃ并以双键与侧链相连抗精神病作用较弱而镇静催眠作用较强，并有明显的抗抑郁和抗焦虑作用20第二十页，共50页。几何异构体：21第二十一页，共50页。（三）丁酰苯类（Butyrophenones）哌替啶丙酰苯类似物丁酰苯类似物用于治疗急、慢性各型精神分裂症和躁狂症22第二十二页，共50页。 药物名称

R药物名称

R 氟哌啶醇 氟哌利多(Haloperidol)(Droperidol)

三氟哌多

替米哌隆(Trifluperidol)(Timiperone)

螺哌隆

(Benperidol)23第二十三页，共50页。丁酰苯类药物的构效关系①所有的有效化合物在此都为氟取代③延长、缩短三个碳原子的侧链或引入支链，都会引起活性下降。④叔胺常结合于六元杂环中，如哌啶、四氢吡啶、哌嗪，通常在环的4位上还有其它取代基。羰基-3C-叔胺为抗精神病作用基本结构②酮基若被硫酮基、烯基、苯氧基取代或被还原，则抗精神分裂作用减弱24第二十四页，共50页。代表药物：氟哌啶醇(Haloperidol)化学名:4-(4-对氯苯基-4-羟基哌啶基)-4'-氟丁酰苯作用:通过阻断脑内多巴胺受体而发挥作用，作用持久而强。临床用于治疗精神分裂症、躁狂症，反应性精神病及其它重症精神病；也可有效止吐；毒副作用：锥体外系副作用高达80%，且有致畸作用。25第二十五页，共50页。（四）苯酰胺类（benzamides）在局麻药研究中发现了甲氧普胺，保留了很强的止吐活性，局麻作用变小，1960年首次用于胃肠道疾病及止吐，称为胃复安和灭吐灵。由于甲氧普胺具有中枢多巴胺拮抗作用，后又证明其是一抗精神病药物。甲氧普胺舒必利止吐并抑制胃液分泌26第二十六页，共50页。硫必利奈莫必利瑞莫必利兼具镇痛作用选择性的抑制脑内D2多巴胺受体，且此作用极强；抗胆碱作用与镇静作用弱苯酰胺类（benzamides）27第二十七页，共50页。（五）二苯并氮杂䓬类和苯并氧氮䓬类特异性拮抗多巴胺受体，是非典型精神病药物，锥体外系不良反应较轻。氯氮平氯噻平洛沙平阿莫沙平1966开始使用，典型副作用为粒性白细胞减少，1990重新使用抗抑郁药28第二十八页，共50页。第二节非经典抗精神病药氯氮平化学名：8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮䓬作用机制：调节多巴胺与D1受体和D2受体的结合功能，拮抗5-HT2作用，还与许多非多巴胺能的受体相结合。临床用途：广谱抗精神病药，用于难治性的精神分裂症。29第二十九页，共50页。利培酮奥氮平舍吲哚佐替平对5-HT2及多巴胺DA2受体具有拮抗活性，疗效高、锥体外系副作用较轻非经典抗精神病药30第三十页，共50页。抑郁症一种情感病态变化的精神病情绪低下、寡言少语，有很强的自杀倾向；躁狂不安、情绪高涨，活动异常增多继发性（反应性）抑郁症：多在意外刺激后，或不堪长期沉重负担后发病；内源性抑郁症：主要受遗传基因的影响；双相性抑郁症（躁郁症）：是一种严重的精神疾病，患者在极端烦躁和抑郁的情绪拉锯中饱受折磨。分类第三节抗抑郁药31第三十一页，共50页。抗抑郁药作用机制：32第三十二页，共50页。抗抑郁药分类去甲肾上腺素重摄取抑制剂二苯并氮杂䓬类：阿莫沙平二苯并庚二烯类：阿米替林（Amitriptyline）、nortriptyline

5-羟色胺重摄取抑制剂：氟西汀、舍曲林单胺氧化酶抑制剂：异烟肼、苯乙肼、吗氯贝胺、托洛沙酮

α2肾上腺素受体阻断剂：米氮平33第三十三页，共50页。一、单胺氧化酶抑制剂异烟肼1957年苯乙肼异卡波肼反苯环丙胺单胺类递质（去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺）和酪胺的重要灭活酶。MAO副作用较大使其应用受到限制34第三十四页，共50页。吗氯贝胺托洛沙酮可逆性MAO-A抑制剂在体内高度选择性和可逆性地抑制MAO-A35第三十五页，共50页。代表药物：吗氯贝胺化学名：4-氯-N-[2-(4-吗啉基)乙基]苯甲酰胺作用：特异性MAO-A的可逆性抑制剂，用于精神抑郁症。36第三十六页，共50页。合成：37第三十七页，共50页。二、5-羟色胺重摄取抑制剂

作用机制：选择性地抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，发挥抗抑郁作用。口服吸收良好，生物利用度100%，较强抗抑郁作用。强效选择性5-HT重摄取抑制剂，既无兴奋、镇静作用，又无抗胆碱、抗组胺作用，对心血管系统亦无影响。38第三十八页，共50页。舍曲林茚达品文拉法新5-HT-NE重摄取抑制剂，小剂量是主要抑制5-HT的再摄取，大剂量时对5-HT和NE的再摄取均有抑制作用。5-羟色胺重摄取抑制剂39第三十九页，共50页。三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂

（三环类抗抑郁药）1.二苯并氮杂卓类以氨基的质子化形式发生作用，甲基的立体效应极其重要，若换成乙基、丙基等则失去作用。40第四十页，共50页。莫沙帕明(适用于治疗精神分裂症）奥匹哌醇（适用于轻型忧郁症）阿莫沙平（适用于各型忧郁症）马普替林（四环类，类似于丙咪嗪）作用机制：三环类药物都是通过抑制神经突触前端对去甲肾上腺素和5-羟色胺的重摄取。二苯并氮杂卓类41第四十一页，共50页。2.二苯并庚二烯类多塞平抗焦虑作用较强，用于抑郁症、神经官能症普罗替林三环类中镇静效应最强42第四十二页，共50页。代表药物：

盐酸阿米替林（Amitriptylinehydrochloride）化学名称：3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-N,N-二甲基丙胺盐酸盐作用：适用于治疗焦虑性或激动性抑郁症（优于丙米嗪）； 具有较强的镇静作用和抗胆碱作用（副作用）合成：43第四十三页，共50页。 理化性质：双苯并稠环共轭体系脂肪族叔胺对光敏感，易被氧化1、2、水溶液（缓冲溶液）不稳定，有三种分解产物。金属离子能催化降解，加入0.1%乙二胺四乙酸二钠，可增加稳定性。44第四十四页，共50页。代谢：活性代谢物45第四十五页，共50页。四、α2肾上腺素受体阻断剂米氮平作用机制：中