2020《子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识》的临床要点解读

2020《子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识》的临床要点解读子宫颈癌等人乳头瘤病毒（HPV）相关疾病已成为严重威胁人类健康的公共卫生问题。世界卫生组织（WHO）发出全球消除子宫颈癌的行动计划。国家疾病控制中心组织全国相关专家，结合国内外研究的最新进展，提出了我国《子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识》，对HPV相关疾病进行了较全面的综述。为提高临床医师对该共识的理解，我们对该共识的临床要点作以下解读。1在全球和我国已上市HPV疫苗当前已在全球和我国上市的三种疫苗：双价HPV疫苗（葛兰素史克研发，2007年全球上市，2016年中国上市）；四价HPV疫苗（默沙东研发，2006年全球上市，2017年中国上市）和九价HPV疫苗（默沙东研发，2006年全球上市，2018年中国上市），见表1。中国研发的HPV疫苗也正在开发中，首个国产双价疫苗刚刚获批上市。2HPV疫苗的保护效力和保护效果1.

在全球三种疫苗在预防疫苗相关基因型引起与HPV相关疾病的临床试验中，以及上市后实际应用中均显示出很高的效力。①双价HPV疫苗：18~25岁中国女性的Ⅲ期临床试验研究，疫苗对HPV16/18相关的上皮内病变CIN1+和CIN2+的保护效力分别为93.2%和87.3%；对6、12个月持续性感染的保护效力分别为96.3%和96.9%；②四价HPV疫苗：在20~45岁中国女性中的Ⅲ期临床试验研究，疫苗对HPV6/11/16/18相关的CIN2/3、原位腺癌（AIS）和子宫颈癌的保护效力为100%；对HPV6/11/16/18相关的6个月和12个月子宫颈持续性感染的保护效力分别为91.6%和97.5%。国外资料显示四价HPV疫苗几乎100%地为无HPV暴露史者提供保护，预防与HPV6和HPV11相关的生殖器疣；③九价HPV疫苗：东亚人群（包括中国香港和台湾等地）的分析结果显示，九价HPV疫苗对HPV31/33/45/52/58型相关的CIN1+的保护效力为100%；对HPV31/33/45/52/58相关的6个月及以上子宫颈、阴道、外阴、肛门持续感染的保护效力为95.8%。2.HPV疫苗的保护效果：①预防HPV感染：13~19岁女性接种HPV疫苗后，HPV16/18型感染减少了64%；20~24岁女性，减少了31%；②预防生殖器疣：生殖器疣发病率在10~19岁女性中下降85%~87%，在20~29岁女性中下降62%~67%；③预防子宫颈细胞学和组织学异常：12~26岁女性低度和高度子宫颈细胞学异常分别下降34%和47%，20~23岁组分别下降47%和48%。3.HPV疫苗免疫原性和免疫持久性：在全球和我国的临床试验中看到，无论接种哪种HPV疫苗后的免疫原性均能达到96%~100%。三种HPV疫苗均表现出较好的免疫持久性和长期保护效果。①双价疫苗：9.4年随访时HPV16/18抗体均为阳性，未发生HPV16/18相关的CIN1+和CIN2+病变。对16~17岁女性长达12年的随访，HPV16/18型抗体阳性率＞90%；②四价疫苗：10~12年长期随访结果显示，89%~96%的对象疫苗相关血清抗体仍为阳性；无HPV6/11/16/18相关的CIN2+病例发生，疫苗效果>90%；③九价疫苗：16~26岁的女性在接种后7.6年，9~15岁女性人群接种后6.4年，均未发现疫苗型别相关CIN2+的病例。3疫苗的安全性3种HPV疫苗接种后均可能引起接种部位或全身反应等不良事件，以局部反应为主，多表现为一过性轻度至中度症状。常见的局部反应：疼痛、红斑和肿胀等；全身反应：主要有发热、头痛、眩晕、肌肉痛、关节痛和胃肠道症状（恶心、呕吐、腹痛）等。全球疫苗安全咨询委员会2017年发表的评估意见，认为HPV疫苗具有非常好的安全性。双价和四价HPV疫苗与脑膜炎球菌结合疫苗、甲肝疫苗、乙肝疫苗、甲肝乙肝联合疫苗、无细胞百白破疫苗和脊灰灭活疫苗同时接种均具有较好的安全性。4HPV疫苗接种策略和方案WHO立场文件建议将HPV疫苗接种纳入国家免疫规划。对未发生性生活的女孩进行接种，将获得最佳的预防效果。目前，HPV疫苗在我国属于非免疫规划疫苗（第二类疫苗），接种单位应遵照《疫苗流通和预防接种管理条例》和《预防接种工作规范》的要求，按照疫苗说明书规定和“知情同意、自愿自费”的原则，科学地告知家长或受种者。HPV疫苗多在半年内完成全程接种。如果由于怀孕等中断接种，后续继续接种未完成剂次，不必重新接种三剂。5特殊人群的接种策略1.其他高危人群：生殖道合并其他微生物感染、性生活过早、多性伴侣、口服避孕药、多孕多产、不良习惯和卫生状况等是HPV相关疾病的高危人群，接种疫苗也可从中获益。2017年中国子宫颈癌综合防控指南指出，在未发生性生活的女性中接种HPV疫苗将获得最佳预防效果；对于已发生性行为的女性，接种疫苗也有很好的保护作用，且无需在接种前进行HPV检测。2.一过性HPV感染女性：16~26岁HPV既往感染女性接种四价HPV疫苗后，对包括HPV16/18型在内的任一级别CIN保护效力为100%。24~45岁的HPV既往感染女性随访4年，针对包括HPV16/18型在内的CIN等HPV相关病变，四价HPV疫苗的有效性达66.9%。3.巴氏涂片检查结果异常、已知HPV感染或HPV相关病变女性：2014年美国免疫实践咨询委员会（ACIP）推荐，HPV疫苗接种可以提供针对尚未感染的HPV型别的保护。不论是否有巴氏涂片检查结果异常、已知HPV感染或HPV相关病变，均建议至推荐年龄接种HPV疫苗。4.接受过子宫颈癌前病变治疗（LEEP）的女性接种四价HPV疫苗结果显示，接种疫苗后与疫苗HPV型别相关的复发性CIN2/3的概率显著降低（8.5%和2.5%，P<0.05）。5.HIV感染人群：接种双价HPV疫苗后仍可获得88.8%~90%的抗体阳转率，且免疫反应不受CD4+T细胞计数和HIV病毒载量影响。接种四价HPV疫苗后，疫苗相关型别抗体阳转率可≥95%。6.免疫功能异常患者：接种四价HPV疫苗后，系统性红斑狼疮患者HPV疫苗型别相关抗体阳转率可达70%~100%；慢性肾病的儿童接种四价HPV疫苗后的抗体阳转率仍可达88%~100%；接受过器官移植的儿童接种四价HPV疫苗后的抗体阳转率为47.4%~75%；研究未发现接种四价HPV疫苗在观察期内增加自身免疫性疾病（AD）发生风险。7.感染性肠病（IBD）患者和特发性关节炎（JIA）患者：接种3剂后发生的不良事件，均与接种四价HPV疫苗无关或不太可能有关。8.孕妇：尚无证据证明意外暴露于HPV疫苗会增加自发性流产和其他不良妊娠结局的风险。但是，建议孕期妇女或备孕妇女应推迟到妊娠期结束后再接种HPV疫苗。HPV疫苗接种禁