血小板变化对危重病人预后的影响

血小板计数变化对危重病人预后的影响感染、创伤等患者均可引起全身炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS），随着病情的发展可逐渐出现多脏器功能不全综合征（MODS）甚至多器官功能衰竭（MOF）[3]，如能早期预测并进行有效的干预和调控，阻止SIRS向MODS和MOF发展，是改善危重患者预后、降低病死率的关键，现就血小板计数变化对危重病人预后的影响作一综述。血小板的特性与功能血小板有以下几个区别于其他细胞的特性:⑴血小板通过有丝分裂从巨核细胞中分离。⑵血小板的产生主要在血小板生成素的控制下，与红细胞生成素相对比,血小板生成素是在肝、肾以外的器官合成,如平滑肌和骨髓,是细胞形态的一种释放。血小板生成素被循环血小板排除,循环血小板的下降导致血中血小板生成素的增加。⑶血小板无核。血小板的功能基本上分为四种:激活、黏附、聚集、分泌。多种刺激都可导致血小板的激活,包括凝血酶、胰蛋白酶、胶原蛋白、二磷酸腺苷、肾上腺素、花生四烯酸代谢物、血小板激活因子和加压素等。一旦激活,血小板由通常的光盘形状改变成为球状、手臂样伸展的外观表现,促进其黏附至内皮细胞和其他的细胞上，黏附由血小板膜糖蛋白介导(GPy)，内皮下基质成分相互作用,包括胶原蛋白、纤维蛋白原和vWF，最多的血小板膜糖蛋白是GPb/a,它们连接纤维蛋白原,极大地促进血小板聚集。血小板的分泌由第二信使系统介导,如蛋白激酶C,释放相互作用的血小板刺激因子至血小板膜表面受体。除了线粒体、溶酶体和过氧化物酶以外,血小板还包括ａ-颗粒,粗颗粒。ａ-颗粒包含一定数量的涉及血液凝固的因子,包括血小板选择素、Ⅴ因子、Ⅷ因子、vWF、血栓素、纤维素、纤维蛋白原、β-血栓球蛋白、血小板因子4、血小板源性生长因子等。粗颗粒包括二磷酸腺苷、钙和5-HT。胞质还包含一定数量的其他物质,包括5-HT、肾上腺素、去甲肾上腺素、含氮氧化物和细胞因子,如转化生长因子-β、血管内皮生长因子、IL-1。因此,血小板成分的释放有广泛影响,包括刺激血小板进一步补充和吸引中性粒细胞、淋巴细胞,而它们往往是介导炎症反应的关键因素。血小板功能中还有一个重要方面是血管紧张性的控制,同时还涉及到血管舒张以及血管收缩性物质的释放"因此,血小板有引起或加重器官功能障碍的潜在可能,但它们仍然有能力稳定内皮细胞膜和减轻器官局部缺血再灌注损伤[7]。值得一提的是,还有多种分子通过cAMP、cGMP、活化前列腺素和活化氮氧化物等也能够影素是在肝!肾以外的器官合成,如平滑肌和骨髓,是细胞形态血小板与内皮细胞相互作用,可以减弱内皮细胞的功能。研究表明,血小板可以稳定内皮细胞和防止内皮细胞被不同形式的氧化组织损伤。血小板还可以与淋巴细胞和吞噬细胞间相互作用,通过直接的细胞间作用或通过这些细胞释放各种物质,如化学激动(调节激活、正常状态、T细胞表达和分泌[8])。血小板的聚集和淋巴细胞可能削弱微血管血流。最近的研究也显示,创伤和脓毒症病人血小板选择素的表达明显增高。虽然血小板可以吸引和激活淋巴细胞,但淋巴细胞也可以影响血小板的功能。一个最近的活体研究显示:健康志愿者的血中淋巴细胞可以增加血小板的聚集。响并控制血小板的功能,抑制血小板的激活[9]。相关研究报道国外一项关于1440例ICU患者中血小板计数变化的前瞻性研究发现30%的患者血小板计数<15.0×109/L,生存者比病死者的血小板计数高，在生存者中观察到血小板减少后的血小板计数有升高,而病死者中则没有升高,病死者的血小板计数比生存者的血小板计数明显降低[12]。Nijsten[19]等报道了在急症病人中发现血小板减少的普遍现象。据研究成人内科ICU血小板减少症发生率24%[9]，综合性ICU中发生率为25%，外科创伤患者更高[10]。Stephan[20]等研究发现，35％的急诊外科ICU病人至少有一次血小板计数小于100×109／L，这些病人有38％的死亡率，而没有血小板减少症的病人死亡率仅为20％。有研究[1]表明重症监护室(ICU)中41%的患者至少有1次血小板计数<150×109／L,24%的患者至少有1次<100×109／L，说明血小板减少是ICU患者独立的风险标志之一[1]。因此,病程中PLT的变化就引起高度重视，而且PLT监测简便，已有文献报道其与危重病人预后密切相关，血小板与危重病的关系已被国外某些研究人员提出并做了总结，且均认为与预后密切相关[1]，但是直至目前，血小板计数变化与危重病患者预后的关系在国内外尚无明确的大规模临床研究结果。危重病患者疾病发生发展加强监护病房(ICU)危重病人多经受过各种严重打击（如严重创伤、感染等）。近几年来美国医学文献提出了一个新的综合征，即所谓全身性炎症反应综合征（SIRS），它是指机体对各种致病因子如感染、胰腺炎、缺血、多发性创伤及组织损伤、出血性休克、免疫调节性器官损伤、外源性炎性介质如肿瘤坏死因子或其它细胞因子所产生的全身性炎症反应。可有下列2项以上的异常表现，即体温大于38度或小于36度；心率大于90次/分；呼吸大于20次/分或PO2小于32mmHg;白细胞大于12×109/L或小于4×109/L。危重患者继严重打击后出现全身炎性反应综合征(SIRS),随着病情的发展,逐渐出现组织细胞功能障碍,引起多脏器功能不全综合征(MODS),最后发展为多脏器衰竭(MOF)。有研究发现，在疾病的演变过程中,由于多种因素使大规模的凝血系统被激活,使原来正常的凝血、纤溶平衡受到破坏,常常合并弥漫性血管内凝血(DIC),人们早就认识到，DIC既是MODS的“靶器官”，又是其他脏器损伤的病理基础。近年的研究发现，微血管内存在微血栓是SIRS的重要特征之一。因此有学者认为凝血系统瀑布样激活是MODS形成的重要环节[4]。目前,DIC通过减弱循环引起MODS甚至MOF已被公认，但在DIC早期(或DIC前期)不一定都有全身循环凝血指标的异常，有作者报导[15],与DIC相关性最大的指标依次是PLT、CT、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、纤维蛋白原,而早期可能仅表现为PLT下降,很多危重患者尚未出现出血倾向或其它指标明显异常就已出现多脏器衰竭而死亡，故而临床上很难发现典型的DIC患者,即使有,也为时已晚,大多处于临终前阶段。危重病患者血小板减少原因血小板减少是危重病患者最常见的异常指标之一,不同患者血小板减少的原因可能不同,但其常常与SIRS一起出现[1]。由感染、创伤等打击后促发的SIRS和MODS是目前危重患者死亡的主要病理因素,以前对ICU患者的治疗主要集中在控制感染、调节炎症反应及支持各主要脏器功能三个方面,近年来注意到创伤和全身感染患者普遍存在凝血系统紊乱[16]。近年研究发现，危重病患者凝血系统紊乱，具体为外周血中出现有形成分异常，如白细胞增高、血小板减少，严重时出现全血细胞下降，而又以血小板降低最为常见[2]。正常情况下人体对PLT的生成与破坏有着完善的调节机制,使外周血PLT计数保持在一定水平（100-300×109/L）。任何原因引起外周血PLT消耗与破坏增加时,机体通过释放脾脏和骨髓贮存的PLT和加快骨髓生成PLT进行代偿,如PLT消耗与破坏速度超过了释放与生成速度,以及激活的血小板进入外周血黏附血管壁后，则会引起外周血PLT计数减少。机体在遭受打击的初期,PLT减少主要通过释放脾脏贮存的PLT进行代偿,骨髓贮存量很少,通过骨髓加快生成恢复到原来水平则需要3-4d时间,此时,骨髓的生成能力可达到原来的8倍,骨髓的生成与外周的破坏又达到一个新的平衡。因此,早期PLT计数的变化对于判断病情严重程度及预后更有意义,机体所受打击越大,PLT破坏越多,PLT计数减少,对组织器官影响越严重,预后越差，在MODS存活组第4d后因骨髓生成代偿与外周破坏达到新的平衡,因此稳定于正常水平,而死亡组则因PLT破坏速度极快,大大超过了机体代偿能力,因此呈进行性下降。总的来说血小板减少是由于血小板丢失或破坏增加以及激活的血小板进入外周血黏附血管壁后外周血异常的结果。危重病人血小板减少是多因素的。血液丢失是引起血小板减少的常见原因，这可以由输血及输液后继发性的血液稀释所形成。另外全身性感染，通过免疫介导的血小板破坏，或发生弥散性血管内凝血致血小板破坏，或骨髓抑制致血小板减少。另外，一些药物性因素如噻嗪类利尿剂、肝素等的影响也不容忽视。还有一部分不明原因的血小板计数的降低，而且这些病人有特别高的死亡率。危重病患者血小板减少发生机制危重病人血小板严重降低的发病机制尚未完全明确。因PLT是外周血中对化学与物理因子最敏感的成份,它对许多刺激都产生相似的反应,即粘附、聚集、分泌、释放反应。目前研究认为可能与以下因素有关：①危重病患者因遭受休克、缺血、缺氧、酸中毒、内毒素等多种因素的影响：缺氧、酸中毒、内毒素、休克、严重创伤均可直接激活PLT,使其聚集性增加,而正常血管内皮细胞具有抗血小板粘附、聚集的作用,当上述各种因素同样也作用于血管内皮细胞时,使其分泌的PGI2减少,失去了正常的抗凝功能,并暴露出内皮下的胶原纤维,使聚集性增加的PLT更容易与其发生粘附。各种有害因素也同样激活了中性粒细胞(PMN),使其释放大量的血小板释放因子(PAF),此物质是一种很强的PLT聚集剂,使PLT进一步聚集。大量的PLT粘附在内皮下暴露的胶原纤维上,发生聚集、分泌、释放反应,释放出ADP、5-HT、TXA2、PF3、血细胞趋化因子、血管通透因子等活性物质。这些物质一方面使PLT聚集性进一步增加,放大其释放反应;另一方面作为炎性介质,参与全身炎性反应过程,促进SIRS的发生,上述因素可同时启动内源及外源性凝血系统,使血液处于高凝状态,引起广泛的血管内凝血,继而因消耗了大量血液凝血因子和血小板而引起血小板减少。②严重感染的患者，各种炎性因子和内毒素循环于全身各个组织器官，其中骨髓是最易受累的器官之一，引起骨髓受抑制，而导致外周血有形成分异常，尤其是血小板减少。国外研究表明危重病患者骨髓抑制的发病机制除感染毒素抑制作用外,还可能促红细胞生成素(EPO)水平降低,血小板破坏增多等机理有关[5。6]。③创伤或出血致血小板消耗增多。④药物因素如肝素等[11]。危重病患者大量输液也可能引起血液稀释而致血小板减少。危重病患者的预后评估方法目前ICU患者预后评价主要应用APACHEⅡ,APACHEHI,SAPS等评分系统，但是，这些评分系统，在实际应用中均有局限性。急性生理学和慢性健康系统是Knaus等在1981年创立的,旨在用来预测危重患者的预后。1985年对该系统进行了简化,从计算繁琐、太多的变数中选用了12项常规进行的生理学和实验室数据,称之为APACHEⅡ评分系统,是针对危重病人预定的急性生理学参数以及年龄和慢性健康状态，据此计算出APACHEⅡ分值，用来评定危重病人的病情及预后，是目前国际上应用最广泛的危重患者评分方法。它对患者的病情作出定量的评价,分值越高,病情越重,预后越差,病死率越高,其预测病死率的正确率达86%。Knaus等认为如果APACHEⅡ能在急诊或入ICU时进行评定,意义更大,因为这样可以最大程度地消除治疗对评价结果的影响或干扰。APACHEII评分系统在危重病患者病情评估方面应用近20年，较APACHEIII,SAPS在预测住院病死率方面更为精确。根据APACHEII评分系统测量值划分疾病严重程度，可以正确把握患者病情发展和预后[13]。APACHEⅡ评分虽然可对危重病患者的病情及预后进行评估，但其评分涉及很多指标，评估比较繁琐，且其评估结果也有不令人满意之处[14]。由于血小板在危重病中的作用依然未被完全阐明,因此,血小板是否能作为危重病中进一步的治疗目标尚不能确定;但目前至少已有2个实验研究已经描述了在危重病中抑制GPb/a的有效结果。然而,这些结果能否推断至人类还不清楚。不过,这些现象给了我们一些启示,血小板能够比较正确地、敏感地反映危重病人的病情与预后,而且血小板检测简便，能较准确、敏感地反映危重病患者的病情和预后，因此可作为危重病患者的重要临床监测指标，尤其是血小板的动态变化具有更高的预警价值。此外，动态监测血小板变化，还可以提醒临床医师注意与炎症、免疫密切相关的凝血系统的变化，从而指导临床抢救，积极地对凝血／抗凝血紊乱进行调节，以便切断其恶性循环，提高危重病患者的抢救成功率[17]。目前，很多临床专家认为外周血血小板计数水平与APACHEⅡ评分联合应用可作为危重患者的一个比较可靠的临床监测指标,对病情的判断与评估预后有很大的意义,可提醒临床医生采取有效手段,避免功能障碍器官增多,从而提高抢救成功率,改善患者的预后。参考文献1．VanderschuerenS,DeWeerdtA,MalbrainM,etal.Thrombocytopeniaandprognosisinintensivecare.CritCareMed,2000,28:1871-1876.2．陈德昌，李红江，毛居卫，等，血小板及骨髓象变化在危重病临床监测中的意义，中华急诊医学杂志，2002，11（1）；40-42。3．任成山、毛宝龄，SIRS和MODS的研究现状与展望[J]，中国危重病急救医学，1999，11（8）：498-501。4．阴郝宏，张淑文，王宝恩。中西医结合全力急救多脏衰。健康报，2002，第六版。5．StephanF,HollandeJ,RichardO,etal.ThrombocytopeniainasurgicalICU.Chest,1999,115:1363-1370.6．RogiersP,ZhangH,LeemanM.Erythropoietinresponseisbluntedincriticallyillpatients.IntensiveCareMed,1997,23:159-162.7．HeffnerJE1Platelet-neutrophilinteractionsinsepsis-platetletguiltbyassociation[J]?IntensiveCareMed,1997,23:366-36818．VonHundelshausenP,WeberKS,HuoY,et、alRANTESdepositionbyplateletstriggersmonocytearrestoninflamedandatheroscleroticendothelium[J]Circulation,2001,103:1772-177719．FaradayN,ScharpfRB,Dodd-oJM,etalLeukocytescanenhanceplatelat-mediatedaggregationandthromboxanereleaseviainteractionofP-selectinglycoproteinligand1withP-selectin[J]1Anesthesiology,2001,94:145-15110．BonfiglioMF,TraegerSM,KierKL,etal.Thrombocytopeniainintensivecarepatients:acomprehensiveanalysisofriskfactorsin314patients[J].AnnPharmacother,1995,29:835-84211．StephenJ,Shalansky,ArunK,etal.Riskmarkersforthrombocytopeniaincriticallyillpatients:aprospectiveanalysis[J].Pharmacotherapy,2002,22(7):803-8131。12．AkcaS,Haji-MichaelP,deMendonceA,etal.Thetimecourseofplateletcountsincriticallyillpatients[J].CritCareMed,2002,30:753–756。13．P.A.Patel,B.J.B.Gtant.Applicationofmortalitypredictionsystemstoindividualintensivecareunits.IntensiveCareMed,1999,25:977-98214．刘大为主编．