第03章-药物代谢动力学概要

第03章-药物代谢动力学概要第一页，共61页。教学目标1.掌握药动学的概念，被动转运和主动转运有何不同？药物的吸收、首关消除及药物与血浆蛋白结合的特点。2.熟悉肝药酶的诱导和抑制，生物利用度，血浆半衰期，稳态血药浓度，一级消除动力学。3.了解肝肠循环，零级消除动力学，弱酸性或弱碱性药物在不同酸碱环境中解离度的变化及对细胞膜通透性的关系，淸除率与肝肾功能的关系第二页，共61页。

第一节药物的跨膜转运一、细胞膜的结构与药物转运二、药物的跨膜转运（被动转运和主动转运）

1.非载体转运（被动转运）

特点（1）顺浓度梯度转运药物从浓度高的一侧向低的一侧转运，转运速度与膜两侧药物的浓度差、脂溶性成正比。

（2）转运过程中不需要载体，不消耗能量。第三页，共61页。

转运方式：简单扩散（脂溶扩散）

影响扩散的因素：分子大小、细胞膜面积、脂溶性、解离度等。脂溶性：解离度：多数药物是弱酸性或弱碱性，在体液中以解离型和非解离型存在。非解离型是脂溶性，易透过细胞膜；解离型则相反。考虑扩散速度必须了解药物解离型和非解离型的浓度比。第四页，共61页。

弱酸性药物在酸性环境中解离度小，非解离型多，是否易透过细胞膜？在碱性环境中解离度大，是否易透过细胞膜？同理弱碱性药物在碱性环境中易透过细胞膜；在酸性环境中不易透过细胞膜。例1阿斯匹林（弱酸性）过量中毒，为了加速排泄是碱化尿液或酸化尿液？例2苯巴比妥（弱酸性）中毒，为了加速排泄应采取什么措施？第五页，共61页。弱酸性药物HAH++A-Ka=[H+][A-][HA]pKa=pH-lg[A-][HA]pH-pKa=lg[A-][HA]10pH-pKa=[A-][HA]已知pH=-lg[H+]弱碱性药物pKa-pH=lg[BH+][B]由以上可见，当pH等于pKa时，则[HA]等于[A-]，[B]等于[BH+]，即pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。第六页，共61页。每个药物有固定的pKa，当pH微小的变化，可显著影响药物解离度，影响药物转运。根据公式10pH-pKa=[A-][HA]得出10-2，等于该药在体液（pH为7.4）中，由公式得出104，该药在细胞外液分布多或是细胞内液分布多？为什么？1100该药在胃中能否吸收？第七页，共61页。2.载体转运（主动转运和易化扩散）

主动转运

（1）逆浓度差转运（2）消耗能量，需要载体。（3）同一载体同时转运两种化合物，药物之间可发生竞争性抑制。如丙磺舒与青霉素。

易化扩散：第八页，共61页。第二节药物的体内过程

一、吸收（absorption）

药物自用药部位进入血液循环的过程

（一）消化道吸收

1.口服

（1）药物的溶解度和溶解速度（2）胃排空和肠蠕动（3）胃肠道内食物及其他内容物（4）胃酸第九页，共61页。（firstpasseffect）

概念：某些药物在首次通过肠壁和肝脏时经灭活代谢，使进入体循环的药量减少。

意义：首关消除与药物疗效关系？（1）舌下给药：药物经口腔黏膜吸收不经过门静脉，可避免首关消除。

硝酸甘油治疗心绞痛采用舌下给药（2）异丙肾上腺素喷雾吸收第十页，共61页。（二）消化道外吸收1.皮下注射和肌肉注射影响吸收因素有药物的水溶性和注射部位的血容量，所以在外周循环衰竭时皮下吸收速度极其缓慢，所以在休克时最好静脉给药。

静脉注射叫不叫吸收？2.呼吸道吸收3.皮肤黏膜吸收第十一页，共61页。

二、分布（distribution）概念和意义影响药物分布的因素

2.结合型药物暂时失去药理作用，只有游离型药物才能发挥作用。3.结合型药物不易透过细胞膜，转运受限，可延长药物在体内存留时间。（一）药物与血浆蛋白结合

1.结合是可逆的结合型药物游离型药物第十二页，共61页。意义

1.药物与血浆蛋白结合有一定限量，如达到饱和后再增加剂量，药物作用？2.两种蛋白结合率高的药物，可发生置换现象，对药物作用有什么影响？如：双香豆素（抗凝血药）与保太松合用3.低蛋白血症病人，药物血药浓度有无变化？用药时应注意什么？第十三页，共61页。

（二）组织器官血流量（三）组织结合（四）血脑屏障例如：流脑首选磺胺嘧啶（SD）（五）胎盘屏障实际上起不到屏障作用，因与一般毛细血管无显著差别，特别注意药物对胎儿的影响。第十四页，共61页。（六）体液pH和解离度（细胞内pH7.0，外为7.4）1.弱酸性药物：细胞内外分布一样么？为什么？如果血液pH上升，弱酸性药物细胞内外分布有什么变化？2.弱碱性药物与弱酸性药物相反。

3.临床意义:苯巴比妥中毒应如何处理？

（1）碱化血液：提高血液pH，使细胞外液苯巴比妥解离增多，促使细胞内苯巴比妥向细胞外转移，减轻中毒。

（2）碱化尿液：加速毒物排泄？第十五页，共61页。（二）药物代谢后活性的改变1.多数药物在氧化、还原、水解后灭活；结合后的药物活性降低或灭活。2.少数药物由无活性变为有活性泼尼松泼尼松龙3.有活性变为有活性药物。非那西丁对乙酰氨基酚4.形成有毒物质

三、代谢（一）转化步骤：氧化、还原、水解、结合。第十六页，共61页。（三）肝药酶药物转化主要经肝微粒体药物代谢酶，其中肝微粒体细胞色素P-450酶系统是主要酶系统，简称肝药酶。

1.特点

（1）专一性低（2）易受某些药物影响（诱导和抑制）第十七页，共61页。

2.肝药酶的诱导和抑制

（1）酶的诱导某些药物可提高肝药酶的活性，增强自身或其它药物的代谢。苯巴比妥：可加速双香豆素代谢。苯巴比妥，保太松，利福平可促进自身代谢。某些药物肝药酶活性其他药物作用？？第十八页，共61页。

（2）酶的抑制有些药物可抑制肝药酶的活性，使其它药物代谢减慢，作用增强。某男，23岁，患癫痫大发作十余年…..（四）肝功能与药物代谢甲鼠乙鼠（肝损害）甲鼠和乙鼠腹腔注射硫喷妥钠（催眠量），哪只先睡？哪只先醒？注意：药物对肝脏的毒害作用第十九页，共61页。四、排泄肾脏是药物排泄的主要器官。另外还有胆汁排泄、乳汁排泄、汗腺排泄、肺排泄等。（一）肾脏排泄2.肾小管分泌

有些药物通过肾小管分泌排泄，肾小管有两个

通道，一是弱酸类通道，二是弱碱类通道。肾小管分泌是主动转运，如青霉素和丙磺舒。3.肾小管重吸收第二十页，共61页。（1）酸化尿液（2）碱化尿液（3）指导用药：A.加速毒物排泄B.增强疗效（二）胆汁排泄

肝肠循环：有些药物经胆汁排入肠腔可部分经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环。（三）乳汁排泄及其它排泄途径皮肤、唾液、泪腺、呼吸道、大便等排泄。第二十一页，共61页。二、一级动力学消除单位时间内消除的药量与血药浓度成正比，血药浓度高，单位时间内消除的药物多；血药浓度低，单位时间内消除的药物少。即单位时间内消除的药物百分率不变，所以又叫恒比消除。dcdt

=kecdc为血药浓度dt为时间ke为消除速率常数第三节药动学的一些基本概念

一、消除？第二十二页，共61页。一级动力学消除的特点

1.每一个药物有特定的Ke，单位时间内按某一恒定比值消除（恒比消除）。2.血浆半衰期恒定，每一药物有特定的t1/2。3.一次给药后经过5t1/2，体内药物消除达96.9%，认为已基本消除完。4.连续重复给药，经过5t1/2后，消除速度与给药速度相等，血药浓度达到稳态血药浓度。第二十三页，共61页。

三、零级动力学概念：单位时间内消除的药量相等，又称恒量消除。意义：多数情况下是用药量过大，超过体内最大消除能力。如饮酒过量。特点：1.恒量消除。2.t1/2不恒定。3.停药后药物从体内消除的时间依原血药浓度而定。第二十四页，共61页。四、稳态血药浓度1.概念：连续恒速静滴或重复给药，经过5t1/2,药物消除的量与进入体内的量相等，血药浓度相对稳定在一定水平。（1）影响坪值高低的因素与每日给药总量有关，因此调整每日给药总量可改变稳态血药浓度的高低（2）影响稳态血药浓度波动的因素与给药间隔时间有关，缩短间隔时间和延长给药间隔，对稳态血药浓度有什么影响？2.影响稳态血药浓度的因素第二十五页，共61页。第二十六页，共61页。五、消除半衰期概念：血药浓度下降一半所需要的时间。用t1/2表示。t1/2=0.693

keKe为消除速率常数Ke=Iogc1-logc2

t（t2-t1）×2.303

临床意义（1）根据半衰期，可确定某些药物的给药次数，以维持有效血药浓度。SD：t1/2为12—13h，每日二次给药即可。第二十七页，共61页。（2）根据半衰期，可估计连续给药后达到稳态血药浓度的时间。t1/2达稳态血药浓度百分数（0%）150275

5

6.6499连续给药经5t1/2，血药浓度达稳态血药浓度的96.9%，认为已基本达稳态水平。第二十八页，共61页。（3）根据半衰期，可估计停药后药物体内残存量。t1/2停药后药物消除百分数（%）150275

5

6.6499停药经5t1/2，药物消除达96.9%，基本消除完。如：一心力衰竭病人，用地高辛。第二十九页，共61页。六、血浆清除率（CL）概念：单位时间内多少容积血浆中药物被清除干净。-1-1表示。CLX0AUC=

意义：CL是肝肾等消除能力的总和，肝清除率小的药物首关消除少，口服生物利用度？自

肾排泄多的药物易受肾功能影响，自肾排泄少的药物易受肝功能的影响。所以CL与肝肾功能极为密切。第三十页，共61页。Vd=Xo(mg)C0（mg/L）七、表观分布容积假设药物在体内分布达到平衡时，体内药量与血药浓度的比值称为表观分布容积。不能把Vd理解为体内的一个生理性空间，这样的空间是不存在的，但是人们可利用Vd值对药物的分布情况作大致的推测。第三十一页，共61页。Vd==A例如：给一个60kg病人快速静注阿托品600µg，测血药浓度为3µg/L，计算阿托品Vd。C600µg3µg/L=200L意义：从Vd大小可了解药物在体内分布情况：Vd为5L表示药物主要分布于血浆。Vd为10-20L，表示药物分布于细胞外液。Vd为25-30L，表示药物分布于细胞内液。Vd为100以上，表示药物集中于某些器官。

分布容积大，血药浓度？

分布容积小，血药浓度？第三十二页，共61页。八、生物利用度1.概念：一定量药物达全身血循环内药物的百分率F=×100%A

DA为药物总量D为用药剂量。生物利用度与吸收不是同义词，有时药物吸收完全，但由于首关消除的影响，生物利用度可以很低。3.临床应用注意：同一药物剂量相同，剂型一样，生物利用度可有较大差异，疗效可相差很大。如同一药厂不同批号地高辛疗效可相差很大。第三十三页，共61页。生物利用度可反映药物吸收速度对药效的影响第三十四页，共61页。九、负荷剂量1.概念：指立即使体内药物达到坪值所需的剂量。由于达到坪值需5个半衰期，需时较长，在危重病人需要立即达到有效的稳态血药浓度，在这样的情况下，给予的剂量为负荷剂量。2.方法：一般采用首次加倍即可达到。3.注意：药物必须安全范围大，而又能迅速控制病情的药物，毒性大的药物不可取。

实际临床上主要在磺胺药中应用第三十五页，共61页。第三十六页，共61页。思考题药动学、药物的吸收、首关消除、稳态血药浓度。2.简述（1）药物与血浆蛋白结合的特点（2）被动转运和主动转运有什么不同3.某药按一级动力学消除，上午9时血药浓度为

/L，该药物的血浆半衰期是A.6hB.4hC.3hD.5hE.9h4.某药血浆半衰期为24h，按一级动力学消除，一次服药后经几天体内药物基本消除干净。A.5B.4C.3D.2E.1第三十七页，共61页。5.某药的血浆蛋白结合部位被另一药物置换后，其作用是A.解离少，再吸收少，排泄快。B.解离多，再吸收少，排泄慢。C.解离少，再吸收多，排泄慢。D.解离多，再吸收多，排泄慢。E.解离多，再吸收少，排泄快。第三十八页，共61页。7.地高辛血浆半衰期为33h，每日给维持量，达稳态浓度血药浓度时间为8.按一级动力学消除的药物，其血浆半衰期第三十九页，共61页。

第四章

影响药物效应的因素及合理用药原则

药理学教研室吴尚魁第四十页，共61页。教学目标1.掌握影响药物作用的两大因素。2.熟悉药物耐受性、耐药性、药物依赖性的概念。

3.了解什么是安慰剂？安慰剂的效应有哪些？

第四十一页，共61页。影响药物作用的因素很多，归纳起来有三个方面：药物方面的因素机体方面的因素环境因素第四十二页，共61页。巴比妥类催眠药小剂量——镇静中等剂量——催眠大剂量——抗惊，麻醉。

第一节药物方面的因素

一、剂量乙醇：75%杀菌力强

75%以上杀菌力降低

20—30%局部涂擦皮肤可促进局部血管扩张，改善血液循环；另外可降低发热病人的体温。

第四十三页，共61页。

二、剂型：吸收快慢一般为：口服：水溶液＞散剂＞片剂注射：水溶液＞油剂＞混悬剂新剂型：缓释和控释剂型。三、给药途径1.给药途径不同往往影响药物作用的快慢静注＞肌注＞皮下注射＞口服＞贴皮2.有些药物给药途径不同，作用性质发生改变。

硫酸镁：口服产生泻下作用注射产生中枢抑制，降压，抗惊。3.临床上采用那种给药途径要看药物理化性质，药物作用，疾病等情况而定。第四十四页，共61页。

四、给药次数给药次数应根据病情需要和药物在体内消除快慢而定。注意t1/2长短和肝肾功能等。五、给药时间应根据病情，用药目的等情况而定。口服一般情况下空腹服比饭后服吸收好。另外给药要讲究时辰1.上午6时阿司匹林：消除慢，血浆半衰期长，疗效好。2.上午8时糖皮质激素类药物：作用好，不良反应小。第四十五页，共61页。3.上午9时血压9～10时为峰值，以后逐步下降，夜入睡下降到最低，所以降压药一般白天用，上午剂量略大，夜间服药易发生脑梗塞。4.夜间（1）止痛药疗效好，上午较差，这与脑中脑啡酞分泌有关。（2）平喘药（氨茶碱除外）疗效好0～2时，哮喘病人对引起痉挛的ACh、组胺最敏感，易发作。第四十六页，共61页。六、联合用药

目的：1.增强疗效2.减少不良反应3.延缓抗药性发生

结果：1.疗效增强如1+1≥22.疗效降低（拮抗）如1+1＜2第四十七页，共61页。七、配伍禁忌合用时发生理化性质的相互作用，影响疗效或毒性反应，尤其是静滴时特别注意配伍禁忌。八、药物相互作用例如：小儿腹泻土霉素（广谱抗菌药）乳酶生（缓解腹胀）第四十八页，共61页。第二节机体方面因素

一、年龄：小儿，尤其新生儿和早产儿；老年人。

二、性别三、遗传因素许多药物经肝乙酰化而灭活，而乙酰化酶的多少在人群中有差别。白种人40～70%为慢代谢型；黄种人慢代谢型为10～30%。四、病理状态五、生物节律第四十九页，共61页。六、心理因素——安慰剂效应

1.安慰剂2.药物治疗的效应（1）药理学效应（2）非特异性药物效应（3）非特异性医疗效应（4）疾病的自然恢复3.安慰剂效应？第五十页，共61页。七、机体对药物反应的变化

1.耐受性反复用药后机体对药物敏感性降低，要达到原来的反应必须加大剂量。

快速耐受性如麻黄碱静注3～4次升压反应渐消失

2.耐药性：病原体或肿瘤细胞对反复应用化疗药物的敏感性降低的表现

第五十一页，共61页。4.药物依赖性药物依赖性是“药物与机体相互作用造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，表现出一种强迫连续或定期用该药的行为和其他反应，为的是去感受他的精神效应（如飘飘欲仙的感觉）或者为了避免断药引起的痛苦。

（1）身体依赖性（physicaldependence)

依赖性一旦产生，用药者若突然断药将发生一类特殊症状，称戒断症状，这些症状常令人难以忍受，由于惧怕发生戒断症状使成瘾者不得不接连用药的原因。第五十二页，共61页。（2）精神依赖性（psychicdependence)

精神依赖性亦称心理依赖性，也称“心瘾”。为了追求心理上的满足，吸毒者不顾一切，强烈渴求吸毒的一种心理状态。即使进行脱毒治疗的吸毒者，在精神上不愉快、身体不适的时候首先想到的是使用毒品解决问题，已经戒毒多年的吸毒者，看到他人吸毒，甚至看到使用过的毒具，都可以使心瘾难以克制，极易重新吸毒。第五