肝癌原发性肝癌的综合治疗

原发性肝癌的综合治疗现状世界范围内发病率占第5位，死亡率第3位；我国年发病35万，占世界56.5%。在美国平均5年存活率约11%,欧洲为８%;亚洲不到10%，而发展中国家仅5%。原因：确诊时已届中晚期缺乏高效的疗法——各种疗法均有其局限性对策与发展趋势早期诊断、早期治疗开发更有效的药物、疗法综合治疗：不同疗法的互补、相加或协同

手术切除为主的综合治疗手术切除的疗效与局限性疗效：治疗小肝癌的5年生存率60~70%大肝癌13.3%~31.2%地位：唯一可能根治的疗法、首选局限：手术切除率低（10~30%）术后复发率高（5年复发率50~80%）对策–术前治疗不能切除肝癌——肝动脉化疗栓塞（TACE）等缩小肿瘤后二期切除5年生存率24.9-57%（中山医院报道56%）可切除肝癌，术前TACE的价值仍有争论

1.术前TACE虽可能缩小肿瘤并提高切除率，但使手术难度与风险增加，生存率不提高或反而降低；2.术前TACE能提高无复发生存率或总生存率。不推荐术前TACE常规应用于可切除肝癌的治疗。术后辅助治疗术后化疗——一项包含3个随机对照研究的Meta分析显示术后辅助化疗不能提高无病生存率及总生存率，对伴有肝硬化的患者反使术后复发率增加，生存率下降。术后化疗药/放射性同位素与碘油混合肝动脉内局部应用、干扰素、化学预防（VitaminA/K)等，取得了一些阳性结果，但大多为小样本研究。靶向治疗药物（抗血管形成药物），为降低肝癌术后复发与转移带来了希望。

不能切除肝癌的姑息性外科治疗

术中发现无法切除的肝癌约占50%

术中肝动脉结扎（HAL）选择性减少肝癌血流，可导致肝癌的坏死、缩小，但HAL后6周侧枝循环建立而使疗效不能持久。术中肝动脉插管，术后经导管行肝动脉灌注化疗（HAI）使肝肿瘤局部有较高的药物浓度，近期疗效优于全身静脉用药，但远期疗效差。术中冷冻、无水酒精注射、微波热疗等均有肯定的杀灭癌细胞作用，但均杀伤范围有限。姑息性外科综合治疗中山医院报道HAL+HAI治疗肝癌5年生存率18%，疗效明显优于单纯的HAL或HAI治疗，也优于姑息性切除。笔者曾报道25例不能切除肝癌经HAL+HAI+RT，5年生存率达24.3%。中山医院报道采用肝动脉结扎结合肝动脉置管灌注131I标记单克隆抗体治疗不能切除肝癌，手术再切除率53.1%，5年生存率28.1%，均明显高于肝动脉化疗对照组。

肝动脉介入栓塞为主的综合治疗

肝动脉介入–疗效与地位肝动脉插管化疗（HAI）-不能延长生存介入性肝动脉栓塞（TAE）肝动脉化疗、栓塞合并应用（TACE），发挥局部化疗及栓塞的双重作用。TACE近期疗效显著，有效率20~70%地位：亚洲，为非手术疗法中的首选方法欧洲——TACE不能延长生存？TACE的价值—Meta分析结果TACE能提高肝癌的2年生存率，但提高程度有限。TAE的总死亡率低于TACE。CammaC,SchepisF,OrlandoA,etal.Transarterialchemoembolizationforunresectablehepatocellularcarcinoma:meta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.Radiology,2002,224:47含DDP/ADM的TACE明显提高生存率，而TAE无效。LlovetJM,BruixJ.Systematicreviewofrandomizedtrialsforunresectablehepatocellularcarcinoma:Chemoembolizationimprovessurvival.Hepatology,2003,37:429TACE提高生存率OS(%)Pn2y3yLlovet1TACE40630.015TAE3750SC3527Lo2TACE4031260.002SC401131.2.TAE-TACE:Meta分析结果9项随机对照研究Meta分析证实TACE可延长生存；3项随机对照研究Meta分析TACE与TAE无生存差别。CardiovascInterventRadiol.2007Jan-Feb;30(1):6-25.

TACE的局限性远期疗效有限：1，3，5年生存率约50%，20%，6%。原因分析：对部分病人有效（单个包膜完整血供丰富）侧枝循环形成、门脉血供-残癌细胞对正常肝组织的损伤可能促进转移？对策－综合治疗TAE结合进一步治疗杀灭残癌细胞TAE+门脉双栓塞TAE+局部消融(PEI/MCT/RFA)TAE+放射TAE+靶向治疗药物动门脉双栓塞对于较小肝癌可能达到接近于手术切除的效果。

n5年PFSOS双栓塞1520.8%23.2%根治术1723.4%51.3%回顾性分析Hepatogastroenterology,2004,51:234但对于大肝癌因其常接受多支门脉分支的血供，难以选择性的完全阻断门脉分支血供．瘤内无水酒精注射

(percutaneousethanolinjection,PEI)

对于小肝癌可导致完全坏死，疗效近切除治疗。对于大肝癌难以根治，肿瘤越大疗效越差，原因：（1）肿瘤间质中的纤维结构分隔，使无水酒精弥散受限；（2）大肝癌富于血供，无水酒精易被血流冲洗。TACE＋PEI具协同效应PEI有利于进一步杀灭TACE后残癌细胞；TACE使大量肿瘤细胞液化坏死，肿瘤内纤维间隔崩解，有利于无水酒精的弥散；同时动脉栓塞使肝癌内血运受阻，酒精不易被血流冲洗，其细胞毒效应相应增强。TACE结合PEI的效果Tanaka等报道83例经TACE结合PEI治疗5年生存率35%，7年生存率14%。

Cancer,1998,82:78

Kamada等报道32例小肝癌经TACE+PEI治疗5年生存率50%，明显高于37例仅行TACE治疗的22%。

AmJSurg,.2002,184:284射频(RFA)治疗小肝癌优于PEI

CR(%)RFS(%)OS(%)TS12334Lencioni1RFA9198961.1PEI8283625.4Shiina2RFA742.1PEI576.4Lin3RFA4374(moreAE)PEI2151123RFA对于小肝癌与手术相近RCT(n=180,HCC≤5cm)DFS(%)OS(%)1414RFA85.946.495.867.9Resection86.651.693.364.0但RFA杀伤范围有限，对于大肝癌及多发肿瘤乏效。TACE联合射频（RFA）HCC>3cm2001-2004RandomizationTACEn=95RFAn=100TACE+RFAn=96JAMA.2008Apr9;299(14):1669-77.DepartmentofGastroenterology,QiluHospitalSchoolofMedicine,Jinan,China.联合治疗提高近远期效果

RR(≥6m)mOSTACE+RFA54%37mTACE35%24mRFA36%22mPvalue≤0.01<0.001JAMA.2008Apr9;299(14):1669-77.放射治疗(RT)外放射治疗肝癌的价值一直存在争论，因正常肝组织对放射的耐受性差。全肝放射耐受量30-35Gy

－IngoldJA.Radiationhepatitis.AJR1965,13:714-20.小部分肝照射可达50-60Gy/5-6W.－ActaRadiolJpn1989,49:1141-51耐受量取决于50%以上等剂量曲线内的受照肝体积：1/3以内66Gy,1/3-2/348Gy,2/3以上24GY.1.5Gy,bid－JClinOncol1993,11:1286IntJRadiatOncolBiolPhys1991,20:555

TACE+RT协同效应TACE治疗后部分病例肝肿瘤明显缩小，有利于缩小放射野并提高放射剂量，减轻正常肝组织的放射损害；RT有助于抑制TACE后的残癌细胞，尤对于少血供型、碘油沉积不佳的肝癌更能从放射治疗中获益。TACE+RT疗效TACE–RT序贯GroupnSuvivalRate(%)135TACE2785.27.43.7RT1680.729.20TACE+RT1787.457.242.9YoshikawaM.NipponShokakibyoGakkaiZasshi1990,87:225-34国内报道

TACE–RT交替GroupnRR1ySRTACE2065%33.3%RT2015%0TACE+RT2085%50.0%王国民.中华放射肿瘤学杂志,1992.我们的经验-非随机对照研究

GroupnRR(%)SurvivalRate(%)123TACE7633.851.817.317.3TACE+RT6853.971.649.044.5P<0.05中华肿瘤杂志1999,21:25我们的经验-多因素分析

107例大肝癌(5-10cm56例,>10cm51例)。TACE1-5次。RT：29例局野25-55Gy，78例移动条16.5-35/55GyRR48.6%。1、3、5年生存率59.4%、28.4%、15.8%。可耐受，1例死于肝功衰竭，1例死于出血。肿瘤数目、放射剂量为独立的预后因素。BrJRadio2000,73:1091典型病例

典型病例TACE综合治疗–Meta分析4项RCT：TACE+经皮消融较单一治疗（小/大肝癌）明显降低死亡率（OR0.534，p=0.046）；7项非随机研究：TACE+放疗对伴门脉癌栓肝癌可延长生存；2项RCT，13项非随机研究：切除术前TACE并不能改善生存，降低复发；2项RCT，5项对比研究：切除术后动脉注入化疗药碘油混悬剂可获得降低复发与生存益处。CancerTreatRev.2006Dec;32(8):594-606.全身治疗化疗:重新认识免疫治疗内分泌治疗：TAM生长抑素（Octreotide）

靶向治疗：Gefitinib、Erlotinib、C225、Avastin、Sorefinib、SunitinibSorefinib:第1个可显著改善总生存期的全身治疗药物。*O’Brien-FlemingthresholdforstatisticalsignificancewasP=0.0077.LlovetJM,etal.JClinOncol.2007;25(suppl18):LBA1.Updatedfromoralpresentation.SurvivalProbabilityWeeks1.0000.750.500.2508081624324048566472Nexavar

Median:46.3weeks(10.7mo)

95%CI:40.9-57.9HR(95%CI):0.69(0.55-0.88)P=0.00058*Placebo

Median:34.4weeks(7.9mo)

95%CI:29.4-39.4SHARPIII期临床试验：索拉非尼显著延长OSFavorsNexavarFavorsPlaceboHR(95%CI)forSurvival0.51.01.50.0ECOGPS1&2NomacroscopicvascularinvasionMacroscopicvascularinvasionNomacroscopicVI/extrahepaticspreadMacroscopicVIand/orextrahepaticspreadExtrahepaticspreadNoextrahepaticspreadECOGPS0亚组分析——实际意义？索拉非尼在亚洲患者的疗效nTTPPFSOSSor1502.82.86.2Pl761.41.44.1Pvalue0.00070.00090.0155A.Cheng,etal.ASCO2008EACH试验FOLFOX4:ADMOS6.40m:4.97mPFS2.93m:1.77mRR8.2%:2.7%DCR:52.2%:31.6%II期临床试验：索拉非尼+阿霉素(11546)ADM60mg/m2iv(≤6cycle)+PlaceboADM60mg/m2iv(≤6cycle)

+Sorefinib400mgbidHCCChildA,ECOG0-2

N=90RandomizationSurvivalDistributionFunction0.000.250.500.751.00MonthsFromRandomization0.02.55.07.510.012.515.017.5monthsDoxorubicin+Sorafenib6.9(95%CI:4.4-10.3)Doxorubicin+Placebo2.8(95%