诺欣妥联合丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗冠心病心力衰竭的临床疗效分析

诺欣妥联合丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗冠心病心力衰竭的临床疗效分析

（2.九江市第三人民医学院心血管内科

江西

九江

332000）（3.赣南医学院附属第一医院

心血管内科

江西

赣州

341000）Summary目的:观察诺欣妥联合丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗冠心病心力衰竭患者临床疗效的影响。方法:选取2018年11月至2020年12月收治的冠心病心力衰竭患者104例，基于随机数表法将患者分成对照组与观察组，其中对照组52例,观察组52例。对照组在常规对症治疗的基础上，应用丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗。观察组在对照组的治疗方案基础上,加用诺欣妥治疗。8周之后，观察并记录两组患者临床疗效、心绞痛指标、心功能指标、心室重塑指标和血清炎症因子的变化。结果:治疗前，两组患者的NYHA心功能分级、心绞痛发作次数、心绞痛发作持续时间、每周硝酸甘油用量、左心室射血分数（LVEF）、6min步行试验（6MWT）、血清中B型钠尿肽（BNP）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）和血清中肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）的表达水平之间的差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组患者的病情均有改善,对照组患者有效率为69.2%,观察组有效率可达到84.6%,两组差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者的心绞痛发作次数、心绞痛发作持续时间、每周硝酸甘油用量、BNP、LVEDD、LVESD、TNF-α、hs-CRP、IL-6均明显降低（P<0.05），LVEF和6MWT则是明显升高（P<0.05）。与对照组相比，观察组患者的心绞痛发作次数、心绞痛发作持续时间、每周硝酸甘油用量、BNP、LVEDD、LVESD、TNF-α、IL-6、hs-CRP降低更加显著（P<0.05），并且LVEF和6MWT升高更加显著（P<0.05）。结论:诺欣妥联合丹参酮ⅡA磺酸钠注射液能够有效缓解冠心病心力衰竭患者的心绞痛，改善患者心功能，并延缓患者心室重塑，同时还可以降低患者血清中TNF-α、IL-6和hs-CRP的表达水平，最终提高冠心病心力衰竭患者的临床疗效，值得临床推广应用。Keys动脉粥样硬化；冠心病;心力衰竭;诺欣妥;丹参酮ⅡA磺酸钠注射液;临床疗效冠心病是由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂引起的冠状动脉完全阻塞，造成心肌组织的缺血缺氧，从而导致心肌结构改变以及心脏泵血功能降低，最终可引发心力衰竭的一类疾病[1]。冠心病心力衰竭是指由冠状动脉粥样硬化造成心脏结构和功能改变后，心脏充盈和泵血功能下降，导致循环血氧含量快速下降、机体代谢能力减弱，从而心肌收缩能力下降，心肌损伤严重，最终引起心力衰竭的一类复杂的临床综合征[2]。冠心病心力衰竭的体征和症状通常包括呼吸急促，容易疲劳和下肢水肿，并且在运动或躺下时，呼吸会更加困难，从而导致夜间苏醒。有数据显示，我国中老年人冠心病合并心衰发病率较高，同时也会增加其他疾病的发病率，这类疾病临床治疗难度极大，严重威胁患者的生命安全[3]。根据中国心血管健康与疾病报告2019概要，我国现患心血管疾病人数约3.3亿，其中心力衰竭890万，相当大一部分患者是由冠心病演变而来[4]。因此，冠心病心力衰竭已成为危害我国人民健康的常见性难治性疾病，给我国社会和家庭带来了沉重的负担。目前临床上治疗冠心病心力衰竭的主要目标是缓解症状，改善生活质量，提高生存率。冠心病心力衰竭的一线治疗药物主要包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-I）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB），β受体阻断剂以及盐皮质激素拮抗剂（螺内酯）等[5]。诺欣妥是一种新型的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)类型的药物，由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦(摩尔比为1：1)结合而成的钠盐水合体共晶，能够舒张血管、减缓水钠潴留和心室重塑等病理生理学改变。该药于2015年先后在美国和欧盟获得上市批准，之后陆续得到诸多国家慢性心衰指南中的I类推荐。2017年7月,诺欣妥正式获得中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）的批准，用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHAⅡ-Ⅳ级）成人患者抗心衰治疗[6-7]。丹参酮是目前临床使用最频繁的中药之一，具有改善微循环、抗炎、抗感染作用，主要成份为丹参酮ⅡA磺酸钠，临床应用主要是在心脑血管领域[8-9]。因此，本研究拟采用诺欣妥联合丹参酮ⅡA磺酸钠注射液应用于治疗冠心病心力衰竭患者，观察患者治疗效果、心绞痛相关指标变化、心功能变化、心室重塑指标变化，并检测患者治疗前后血清中B型钠尿肽（BNP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）的含量。现将结果报道如下。材料、对象与方法1.1一般资料本研究严格按照纳入与排除标准，选取2018年11月至2020年12月九江市第三人民医院心血管内科收治的冠心病心力衰竭患者104例，用随机数字表法分为对照组(52例)和观察组(52例)。其中，对照组男32例，女20例，年龄51-75岁，平均年龄63.3±6.3，病程2-8年。观察组男29例，女23例，年龄52-74岁，平均年龄64.2±6.5，病程2-8年。本研究经医院医学伦理委员会批准,患者及家属签署知情同意书。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性，详见表1。表1.两组一般资料比较组别性别（M/F）年龄（岁）病程（年）NYHA心功能分级对照组32/2063.3±6.35.35±1.8233（Ⅱ级）/19（Ⅲ级）观察组29/3264.2±6.55.46±1.9435（Ⅱ级）/17（Ⅲ级）1.2纳入与排除标准纳入标准：①均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中慢性心力衰竭的诊断标准；②均确诊为冠心病心力衰竭(诊断标准参照美国NYHA提出的关于心功能衰竭的判定标准，且NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级;③患者用药治疗指征明确，无绝对禁忌证；④患者意识清晰，无精神类疾病的发生，可配合治疗及检查；⑤家属及其患者对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：①并非由于冠心病所引起的心力衰竭；②既往有长时间心衰治疗药物使用史者,可能对研究结果造成影响;③合并肿瘤或其他重大疾病；④依从性较差或临床资料缺失；⑤对本研究中所使用的药物存在过敏反应；⑤家属及其患者不同意参加本次临床研究。1.3治疗方法两组患者入院后均实施包括强心剂（地高辛片，每次0.25mg，1次/d）、利尿剂（呋塞米片，每次30mg，1次/d）、血管紧张素转化酶抑制剂（卡托普利，每次20mg，1次/d）等常规治疗。对照组在常规治疗方案的基础上,给予丹参酮ⅡA磺酸钠治疗治疗(生产企业:上海上药第一生化药业有限公司;批准文号:国药准字H31022558;规格2ml：10mg)，将70mg溶入250mL5%葡萄糖注射液,静脉滴注,1次/d。观察组在对照组的治疗方案基础上，加服诺欣妥（ovartisPharmaSchweizAG生产，国药准字H20171198）治疗，50mg/次，2次/d。两组患者连续治疗8周后，对2组患者的临床治疗效果进行评价。1.4观察指标①比较两组治疗的不良反应发生率，不良反应包括头晕、恶心、心悸等。②比较两组治疗的疗效。患者临床症状基本消失，生命体征稳定，心功能指标得到明显改善即为显效；患者临床症状得到明显改善，生命体征较为稳定，心功能指标得到一定程度的改善即为有效；患者临床症状无明显改善，心功能指标好转不明显或出现恶化即为无效。总有效率（%）=（显效+有效）/总例数×100%。③比较两组治疗前后的心绞痛相关指标，包括发作次数（次/周）、持续时间（分钟/次）、硝酸甘油服用量（mg/周）。④比较两组治疗前后的心功能指标，包括左室射血分数（LVEF）、６min步行试验（6MWT）。⑤比较两组治疗前后的心室重塑指标，包括左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）。⑥比较两组治疗前后的血清中TNF-α、IL-6和hs-CRP的表达水平。1.5统计学分析采用SPSS22.0统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。2结果2.1两组患者治疗的不良反应发生率比较表2结果显示：在治疗期间，对照组出现头晕2例，心悸1例，不良反应总发生率为5.7%；观察组出现头晕1例，恶心2例，心悸1例，不良反应总发生率为7.6%；两组进行比较，差异无统计学意义（P>0.05）。表2.两组不良反应发生率比较【例（%）】组别n头晕恶心心悸总发生对照组522（3.8）01（1.9）3（5.7）观察组521（1.9）2（3.8）1（1.9）4（7.6）注：与对照组治疗后比较，P>0.05，差异无统计学意义。2．2两组患者治疗的临床疗效比较

表3结果显示：经过8周的治疗，对照组的总有效率为69.2%（36/52），观察组的总有效率为84.6%（44/52）。将两组进行比较比较，观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。表3.两组临床疗效比较【例（%）】组别n显效有效无效总有效对照组5215（28.8）21（40.4）16（30.8）36（69.2）观察组5219（36.5）25（48.1）8（15.4）44（84.6）a注：与对照组治疗后比较，aP<0.05。2.3两组患者治疗前后心绞痛相关指标比较

表4结果显示：治疗前，两组患者心绞痛的发作次数（次/周）、持续时间（分钟/次）、硝酸甘油用量（mg/周）等指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。经过8周的治疗后，两组患者心绞痛的发作次数（次/周）、持续时间（分钟/次）、硝酸甘油用量（mg/周）均明显下降，差异具有统计学意义（P<0.05）。且观察组对心绞痛的发作次数（次/周）、持续时间（分钟/次）、硝酸甘油用量（mg/周）的减少作用优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。表4.两组治疗前后心绞痛指标比较组别n时间点发作次数（次/周）持续时间（分钟/次）硝酸甘油用量（mg/周）对照组

52治疗前5.308±1.6156.981±1.5021.531±0.636治疗后3.615±1.207a4.077±0.9670a1.188±0.576a观察组52治疗前4.846±1.7647.019±1.5651.446±0.619治疗后2.096±0.7985ab2.885±1.003ab0.6231±0.245ab注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05。2.4两组患者治疗前后心功能指标比较表5结果显示：治疗前，两组患者左心室射血分数（LVEF）、6分钟步行实验（6MWT）、B型钠尿肽（BNP）等心功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。经过8周的治疗后，两组患者LVEF、6MWT均明显升高，差异具有统计学意义（P<0.05）；BNP均明显下降，差异具有统计学意义（P<0.05）。且观察组对LVEF、6MWT的升高作用优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）；观察组对BNP降低的作用优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。表5.两组治疗前后心功能指标比较组别n时间点LVEF（%）6MWT(m)BNP（ng/L）对照组52治疗前37.95±4.615149.8±24.43435.8±34.13治疗后42.20±3.907a278.8±21.3a324.8±28.5a观察组52治疗前38.20±3.330148±23.78431.2±30.15治疗后47.4±2.036ab356.7±28.16ab

295.7±27.86ab注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05。2.5两组患者治疗前后心室重塑指标比较表6结果显示：治疗前，两组患者左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）等心室重塑指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。经过8周的治疗后，两组患者LVEDD、LVESD均明显降低，差异具有统计学意义（P<0.05）。且观察组对LVEDD、LVESD的降低作用优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。表6.两组治疗前后心室重塑指标比较组别n时间点LVEDD(mm)LVESD(mm)对照组52治疗前63.93±6.79841.40±4.300治疗后59.54±5.9607a34.18±4.738a观察组52治疗前64.23±5.99140.78±5.502治疗后54.87±4.143ab31.07±4.539ab注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05。2.6两组患者治疗前后血清炎症因子比较表7结果显示：治疗前，两组患者血清TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎症因子比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。经过8周的治疗后，两组血清TNF-α、IL-6、hs-CRP均明显降低，差异具有统计学意义（P<0.05）。且观察组对血清TNF-α、IL-6、hs-CRP的降低作用优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。表7.两组治疗前后血清炎症因子比较组别n时间点TNF-α（mg/L）IL-6（mg/L）hs-CRP（mg/L）对照组

52治疗前29.891±4.031198.531±23.19612.047±2.386治疗后15.631±2.979a129.188±20.867a7.047±2.864a观察组52治疗前30.142±3.231201.648±25.19611.893±3.149治疗后11.412±2.073ab104.178±21.429ab5.481±2.317ab注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05。3讨论冠心病心力衰竭在临床上属于高发疾病，其病情复杂、治疗疗程长、疗效差、预后生活质量不佳，是冠心病终末阶段所表现出的一种复杂的临床综合。据研究显示，冠心病心力衰竭的发病率和病死率均逐年升高[10]。目前针对冠心病心力衰竭的主要治疗目的是延缓病情进展，防止住院患者心力衰竭加重，并改善心力衰竭患者的生活质量。目前常用药物有血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、β-受体阻滞剂、地高辛等，不同类型药物联用可调节脂代谢、控制心律失常，改善心功能和心室重塑。但由于冠心病心力衰竭患者中，中老年人居多，发病原因较为复杂，且多伴有严重的并发症，现有的治疗方案依旧无法满足临床治疗的需求。治疗冠心病心力衰竭的药物较多，单一药物治疗效果并不显著，多种药物联合治疗冠心病心力衰竭具有较好临床疗效，临床应用较多，且研究报道较多[11-12]。但选择哪一类药物治疗临床并无统一标准，因此冠心病心力衰竭的治疗方案仍是临床研究热点。本文在常规的治疗方法上，采用诺欣妥联合丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗冠心病心力衰竭的患者，以期提升冠心病心力衰竭患者的临床疗效。心绞痛是指因冠状动脉供血不足，心肌暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征，通常因劳动或情绪激动而发作，休息或舌下含服硝酸甘油即可缓解。疼痛可能从手臂向下辐射，向上进入颈部，进入下颚，进入上腹部，有时进入背部，特点为前胸阵发性、压榨性疼痛[13]。心绞痛最常见的病因是冠状动脉疾病，当冠状动脉发生血管痉挛时，一些病人因为心肌缺血而出现胸痛。在动脉粥样硬化早期阶段，斑块在冠状动脉积聚，造成动脉狭窄，将导致心肌缺血缺氧，从而引起急性心肌梗死；在动脉粥样硬化晚期阶段，斑块破损可以阻塞冠状动脉，促进心力衰竭的发展[14]。在本次的研究中，治疗前，两组患者的心绞痛指标无统计学差异。治疗后，我们发现对照组和观察组均可以减少心绞痛的发作次数、持续时间和硝酸甘油的用量，差异具有统计学意义。与对照组相比，观察组的降低效果更为明显。结果表明，诺欣妥联合丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗可以有效地缓解冠心病引起心绞痛的发生与发展。心力衰竭主要以心肌功能严重受损和心室重塑为临床特征，严重影响神经内分泌功能和呼吸循环[15]。冠心病是心力衰竭的常见病因，多数心衰合并左心室收缩功能减退是由冠状动脉病变所致。长期缺血缺氧可导致心肌受损，在静脉回流正常的情况下，由于心肌功能受损，心脏的射血和充盈障碍使心排血量绝对或相对不足，从而不能满足机体的代谢需要，最终导致心力衰竭。冠心病心力衰竭患者由于射血分数较低，促使心脏的容量负荷增加，从而刺激心室壁，并促进细胞因子和神经内分泌因子的分泌，引起心肌细胞氧化应激反应，诱导心室重塑，最终导致心腔扩大、心室壁增厚、心肌细胞外胶原沉积、炎症细胞浸润、心肌细胞凋亡，加重心力衰竭的程度[16]。在本次的研究中，治疗前，两组患者的心功能指标和心室重塑指标无统计学差异。治疗后，我们发现对照组和观察组均可以降低血清中BNP含量、LVEDD和LVESD，并提高LVEF和6MWT，差异具有统计学意义。与对照组相比，观察组的血清中BNP含量、LVEDD和LVESD的降低效果更为明显，LVEF和6MWT的提高效果也更为显著。结果表明，诺欣妥联合丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗可以有效地改善心功能，抑制心室重塑。多项研究表明，在心力衰竭的患者中，炎症因子表达水平的升高与预后不良相关[17]。促炎症信号通路由多种细胞炎症因子介导，如TNF-α，IFN-γ，IL-1β，IL-6,IL-17和IL-18，它们可以诱导心肌细胞肥大、纤维化和凋亡，并诱发进一步的炎症反应，最终导致心肌功能受损和心室重塑[18-19]。hs-CRP是一种主要由肝脏合成的蛋白质，正常人血清中含量极少，当有急性炎症、创伤和冠心病时会急剧升高。大量研究结果显示，冠心病患者血清中hs-CRP水平显著高于正常对照组，且随着病情加重，hs-CRP水平呈上升趋势[20]。因此，检测冠心病患者血清中hs-CRP水平的变化，对冠心病患者的早期诊断和预后判断具有重要临床意义。在本次的研究中，治疗前，两组患者血清中TNF-α、IL-6、hs-CRP的表达水平无统计学差异。治疗后，我们发现对照组和观察组均可以降低血清中TNF-α、IL-6、hs-CRP的表达水平，差异具有统计学意义。与对照组相比，观察组的血清中TNF-α、IL-6、hs-CRP的降低效果更为明显。结果表明，诺欣妥联合丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗可以有效地抑制机体炎症反应的过度反应，从而维持机体内环境稳态，延缓心肌细胞受损和心室重塑过程，最终改善预后，提高临床疗效。综上所述，诺欣妥联合丹参酮ⅡA磺酸钠注射液用于冠心病心力衰竭患者，能够改善患者的心功能，抑制患者心室重塑，同时还可以降低患者血清中TNF-α、IL-6和hs-CRP的含量，最终提高冠心病心力衰竭患者的临床疗效。诺欣妥和丹参酮ⅡA磺酸钠注射液联合用药较为安全，不会增加患者的不良反应率，值得在临床上推广应用。但本研究未进一步进行长期的随访研究，长远效果仍需通过观察患者的再入院率以及远期全因病死率，以探讨两药联合应用确切的效果。Reference[1]黄静和,陈思敏,许研,等.空间QRS-T夹角与冠状动脉病变的关系及主要不良心脏事件的预测价值[J].实用医学杂志,2020,36(22):3130-3134.[2]PAGLIAROBR,CANNATAF,STEFANINIGG,etal.Myocardialischemiaandcoronarydiseaseinheartfailure[J].HeartFailRev,2020,25(1):53-65.[3]吴迪,张庆军.中国冠心病诊疗现状和进展[J].中国研究型医院,2020,7(01):71-75+192-197.[4]中国心血管健康与疾病报告2019[J].心肺血管病杂志,2020,39(10):1157-1162.[5]王华,梁延春.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J].中华心血管病杂志,2018,46(10):760-789.[6]冯熙,刘慧,李丹,等.诺欣妥治疗慢性心力衰竭的临床实验进展及指南推荐[J].湘南学院学报(医学版),2020,22(01):76-78.[7]蒋芳勇,张林潮,胡世红.诺欣妥治疗心力衰竭的临床研究进展[J].广西医学,2020,42(13):1725-1727.[8]赵全如,谢晓燕.丹参的化学成分及药理作用研究进展[J].广东化工,2021,48(01):57-59.[9]李颖,赵增成,林树乾，等.丹参主要化学成分及提取分离方法研究进展[J].中医药学报,2021，49(01):106-111.[10]CHENG,LEVYD.ContributionsoftheFraminghamHeartStudytotheEpidemiologyofCoronaryHeartDisease[J].JAMACardiol2016，1(7):825-830.[11]梁健球,白书昌,许顶立.心肌梗死后心力衰竭患者经不同剂量培哚普利治疗后心肌能量消耗水平的变化[J].南方医科大学学报,2012,32(12):1816-1819+1832.[12]张紫萍,方广,郭秀彩.从《冠心病合理用药指南》看尼可地尔在冠心病治疗中的作用[J].实用医学杂志,2020,36(22):3033-3037.[13]STEWARTRAH,HELDC,HADZIOSMANOVICN,etal.Physicalactivity,andmortalityinpatientswithstablecoronaryheartdisease[J].JAmCollCardiol,2017,70(14):1689-1700.[14]DEHERTM,DETRAUXJ,VANCAMPFORTD.Theintriguingrelationshipbetweencoronaryheartd