第四章 注射剂与滴眼剂

第四章注射剂与滴眼剂第1页，共79页，2023年，2月20日，星期四重点内容1、掌握注射剂的定义、特点和分类；注射剂的质量要求；热原的概念、组成和性质；污染热源的途径、去除热原的方法和检查热原的方法；注射剂的生产工艺流程滴眼剂的质量要求。2、熟悉注射剂的溶剂与附加剂、灭菌方法、注射剂的制备环节；输液剂生产中常出现的问题及解决办法。3、了解空气净化技术、滴眼剂的制备方法及各种附加剂。第2页，共79页，2023年，2月20日，星期四一、注射剂的定义、特点和分类定义：注射剂（injection）是指药物制成的供注入人体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液的无菌制剂。第3页，共79页，2023年，2月20日，星期四注射剂的特点优点：1、给药剂量准确、药物作用迅速可靠2、适用于不宜口服的药物3、适用于不能口服给药的病人4、局部定位作用缺点：1、不如口服给药安全2、使用不便且产生疼痛3、制备过程复杂第4页，共79页，2023年，2月20日，星期四按分散系统分类溶液型注射用无菌粉末乳浊型混悬型

水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可的松注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。水不溶性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉注射脂肪乳剂等。第5页，共79页，2023年，2月20日，星期四注射剂的给药途径根据医疗上的需要，注射剂的给药途径主要有：静脉注射椎管注射肌内注射皮下注射皮内注射第6页，共79页，2023年，2月20日，星期四1、静脉注射：分为静脉推注和静脉滴注。静脉推注用量小，一般5~50ml；静脉滴注用量大，多达数千毫升。静脉注射药效快，常作急救、补充体液以及供给营养的手段，大多为水溶液。油溶液和一般混悬型注射液不宜作静脉注射。凡能导致红细胞溶解或能使蛋白质变性的药物均不宜作静脉注射。第7页，共79页，2023年，2月20日，星期四2、椎管腔注射由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，渗透压的紊乱，能很快引起头痛和呕吐，所以椎管腔注射质量应严格控制，其渗透压应与脊椎液相等，体积在10ml以下。第8页，共79页，2023年，2月20日，星期四3、肌内注射肌内注射一次剂量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液和中药注射剂均可作肌内注射。第9页，共79页，2023年，2月20日，星期四4、皮下注射注射于真皮和肌内之间，药物吸收速度稍慢，注射剂量通常为1~2ml,皮下注射剂主要是水溶液。第10页，共79页，2023年，2月20日，星期四

5．皮内注射皮内注射系将药液注射于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试液和旧结核菌素稀释液。第11页，共79页，2023年，2月20日，星期四注射剂的质量要求无菌无热原澄明安全渗透压合适pH适宜稳定性好降压物质符合规定第12页，共79页，2023年，2月20日，星期四

由于注射剂直接注入人体内部，所以必须确保注射剂的质量，注射剂的质量要求有：

1．无菌注射剂成品中不应含有任何活的微生物，不管用什么方法制备都必须达到药典无菌检查的要求。第13页，共79页，2023年，2月20日，星期四2．无热原无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用量大的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方能使用。3．澄明度注射溶液要在规定的条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。鉴于微粒引入人体所造成的危害，目前对澄明度的要求愈来愈严。4．安全性注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应，特别是非水溶媒及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。第14页，共79页，2023年，2月20日，星期四5．渗透压注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。6．pH

注射剂的pH要求与血液相等或接近，血液pH7.4，注射剂一般控制在4~9的范围内。7．稳定性注射剂多系水溶液，而且从制造到使用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂型突出，故要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。8．降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。第15页，共79页，2023年，2月20日，星期四第二节热原(pyrogens)定义：是微生物的代谢产物，能引起恒温动物和人体体温异常升高的致热性物质。当含有热原的输液注入人体，约30min后，人体即产生发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应。第16页，共79页，2023年，2月20日，星期四

安徽华源公司2006年6月份以后生产了约368万瓶欣弗，其中约318万瓶销往全国26个省，当时有140多万瓶得到控制，还有178万瓶不在控制范围内，共造成7人死亡：哈尔滨一名6岁女孩导致死亡；湖北宜昌1人死亡；河北沧州一70多岁男性死亡；陕西咸阳一女子感冒注射欣弗后死亡；湖南张家界市一老教师注射“欣弗”后死亡，四川一老人输液后死亡；辽宁一老人滴注欣弗身亡。第17页，共79页，2023年，2月20日，星期四第18页，共79页，2023年，2月20日，星期四关于此次事件处理的结果：一、由安徽省食品药品监督管理局没收该企业违法所得，并处2倍罚款；二、责成安徽省食品药品监督管理局监督该企业停产整顿，收回该企业的大容量注射剂《药品GMP证书》；三、由国家食品药品监督管理局撤销该企业的“克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液”（欣弗）药品的批准文号，委托安徽省食品药品监督管理局收回批件；四、对安徽华源召回的“欣弗”药品，由安徽省药监部门依法监督销毁。

第19页，共79页，2023年，2月20日，星期四对责任人的处理：安徽华源生物药业有限公司总经理裘祖贻、常务副总经理周仓等人对不良事件负有主要领导责任和直接责任，给予撤销职务处分。企业法人代表孙莹对“欣弗”不良事件负有重要领导责任，给予记大过处分。

安徽省阜阳市食品药品监督管理局局长张国栋，对事件的发生负有重要领导责任，给予行政警告处分。副局长尚文学给予行政记过处分，药品安全监管科科长宁宇南，给予行政记大过处分。第20页，共79页，2023年，2月20日，星期四第21页，共79页，2023年，2月20日，星期四一、热原的组成和性质（一）、热原的组成热原是微生物的一种内毒素，它存在于细菌的细胞和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热压活性，因而大致可以认为内毒素＝热原＝脂多糖。第22页，共79页，2023年，2月20日，星期四脂多糖的化学组成因菌种不同而异，从大肠杆菌分出来的脂多糖中有68~69％的糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)。12~13％的类脂化合物。7％的有机磷和其它一些成分。热原的分子量一般为10×105左右。第23页，共79页，2023年，2月20日，星期四（二）热原的性质（1）耐热性热原在60℃加热1h不受影响，100℃也不会发生热解，在280℃3~4小时，250℃30~45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。虽然已经发现某些热原具有热不稳定性，但在通常注射剂灭菌的条件下，往往不足以使热原破坏，这点必须引起注意。第24页，共79页，2023年，2月20日，星期四（2）滤过性热原体积小，约在1~5nm之间，故一般滤器均可通过。即使微孔滤膜，也不能截留。但活性炭可以吸附热原。

(3)水溶性热原能溶于水。(4)不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止。(5)其它热原能被强酸、强碱所破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原第25页，共79页，2023年，2月20日，星期四二、污染热原的途径

(1)从溶剂中带入：这是注射剂出现热原的主要原因。蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用。

(2)从原料中带入：容易滋长微生物的药物．如葡萄糖因贮存年久包装损坏经常污染热原。用生物方法制造的品种如右旋糖苷、水解蛋白或抗生素等药物常因致热物质末除尽而引起发热反应。第26页，共79页，2023年，2月20日，星期四第27页，共79页，2023年，2月20日，星期四（3）从容器、用具、管道和装置等带入：因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用。（4）制备过程中的污染：制备过程中，由于室内卫生条件差，操作时间过长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原。(5)从输液器带入：有时输液本身不含热原，但仍发现热原反应。这往往是由于输液器具(如输液瓶、输液管等)污染所致。第28页，共79页，2023年，2月20日，星期四三、去除热原的方法

(1)高温法对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250℃加热30分钟以上，可以破坏热原。(2)酸碱法玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏。第29页，共79页，2023年，2月20日，星期四(3)吸附法常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原较强的吸附作用，同时有功滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广。常用量为0.1~0.5％。此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原。（4）离子交换法国内有用301#弱碱性阳离子交换树脂10％与122#弱酸性阳离子交换树脂8％成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原。第30页，共79页，2023年，2月20日，星期四(5)凝胶滤过法国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)制备无热原去离子水。（6）用反渗透法通过三醋酸纤维膜或聚酰胺膜除去热原是近几年发展起来有实用价值的新方法。此外，超过滤法也能除去热原。第31页，共79页，2023年，2月20日，星期四四、检查热原的方法（一）热原检查法：热原检查目前各国药典法定的办法仍为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。具体试验方法和结果判断标准参看《中国药典2010年版》二部附录。第32页，共79页，2023年，2月20日，星期四为了对试验家兔得到一致的结果，关键是动物状况、房屋条件和操作。为此目前已采用直肠热电偶代替直肠温度计，热电偶在整个实验中固定在直肠内，其温度可在仪表中显示出来。因而免除对单个家兔温度多次测量操作。第33页，共79页，2023年，2月20日，星期四（二）细菌内毒素检查法定义：利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的机理，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。内毒素的量用内毒素单位（EU）表示。第34页，共79页，2023年，2月20日，星期四《中国药典》2010年版规定的细菌内毒素检查法指导原则适用于药品、生物制品细菌内毒素检查法中的凝胶法，也可用于细菌内毒素定量测定法，如动态浊度法、动态显色基质法和终点显色基质法。第35页，共79页，2023年，2月20日，星期四浊度法和显色基质法，系分别利用细菌内毒素在与鲎试剂形成凝胶过程中具有相关的浊度变化以及利用两者反应过程中产生的凝固酶能使特殊底物显色，从而定量测定细菌内毒素的方法。第36页，共79页，2023年，2月20日，星期四鲎试剂与内毒素产生凝集反应的机制

凝固酶原内毒素激活凝固酶凝固蛋白原凝固蛋白胶联酶凝集成凝胶酶解第37页，共79页，2023年，2月20日，星期四实验操作方法检查时取一定量的鲎试剂（一般0.1~0.2ml），加入一定量的供试品（一般0.1~0.2ml），放入洁净的无热原试管中，于37℃水浴中60min后，观察结果。同时要做阳性对照和阴性对照实验。第38页，共79页，2023年，2月20日，星期四第三节注射剂的溶剂与附加剂一、注射剂的溶剂质量要求：1、应无菌、无热原，性质稳定，溶解范围广；2、应不与药物发生反应，在注射用量内不影响疗效，且能被机体吸收；3、应对机体无害，不引起任何不良反应。

第39页，共79页，2023年，2月20日，星期四（一）注射用水《中国药典》2005年版规定注射用水应符合下列质量要求：本品为纯化水经蒸馏所得的水。【性状】本品为无色的澄明液体，无臭、无味。【检查】pH值应为5.0~7.0。其他：氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属、细菌内毒素、微生物限度。第40页，共79页，2023年，2月20日，星期四注射用水的用途1、用于无菌药品的配液；2、直接接触药品的设备、容器的最后清洗；3、无菌原料药的精制。第41页，共79页，2023年，2月20日，星期四注射用水的制备注射用水的制备要求采用多效蒸馏水机，右图为三效蒸馏水机的示意图。第42页，共79页，2023年，2月20日，星期四第43页，共79页，2023年，2月20日，星期四第44页，共79页，2023年，2月20日，星期四第45页，共79页，2023年，2月20日，星期四第46页，共79页，2023年，2月20日，星期四注射用水的收集和贮存收集

初馏液弃去，经检验合格后收集于带有无菌过滤装置的密闭的收集系统中，收集过程中每隔2小时检查一次氯化物，每天检查一次氨。第47页，共79页，2023年，2月20日，星期四贮存应密封贮存，可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。循环管流速不宜超过1.5m/s。配制注射剂必须使用新鲜注射用水，贮存不得超过12小时。第48页，共79页，2023年，2月20日，星期四（二）注射用油属于非水性溶剂，常用的为植物油，主要为供注射用大豆油，其质量应符合《中国药典》2005年版的“大豆油（供注射用）”标准。第49页，共79页，2023年，2月20日，星期四注射用大豆油的质量标准【性状】本品为淡黄色的澄明液体；无臭或几乎无臭。相对密度：0.916~0.922折光率：1.472~1.476酸值：应不大于0.1皂化值：应为188~195碘值：应为126~140【检查】吸光度、过氧化物、不皂化物、重金属、砷、棉籽油、脂肪酸组成、微生物限度。第50页，共79页，2023年，2月20日，星期四酸值、碘值、皂化值酸值：表示油中游离脂肪酸的多少，反映酸败程度，酸值高质量差。碘值：表示油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合供注射用。皂化值：表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可表示油的种类和纯度。酸值、碘值、皂化值是评定注射用油的重要指标。第51页，共79页，2023年，2月20日，星期四酸败植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。酸败：指植物油在贮存过程中与空气、光线接触，时间较长容易发生复杂的化学变化，产生特异的刺激性臭味。第52页，共79页，2023年，2月20日，星期四（三）其他注射用溶剂乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等。一般是为了增加药物的溶解度、改善药物制剂的稳定性、降低油溶液的黏度等，使用时注意溶剂的毒性（LD50）。第53页，共79页，2023年，2月20日，星期四二、注射剂的附加剂附加剂：除了主药以外所加入注射剂中的物质。附加剂的选用原则：

1、根据主药的性质和给药途径；

2、用量小、作用好；

3、不影响药物疗效和稳定性；

4、不干扰检验结果；

5、对机体无毒性；

6、附加剂间无相互干扰。

第54页，共79页，2023年，2月20日，星期四附加剂的种类1、渗透压调节剂2、pH值调节剂3、增溶剂与助溶剂4、抗氧剂、金属螯合剂与惰性气体5、抑菌剂6、其他第55页，共79页，2023年，2月20日，星期四一、渗透压调节剂等渗溶液：药剂学上是指与血浆、泪液具有相等渗透压的溶液。等张溶液：是指与红细胞张力相等的溶液。第56页，共79页，2023年，2月20日，星期四调剂等渗的计算方法：1、渗透压摩尔浓度法：2、冰点下降数据法：

冰点相同的稀溶液具有相等的渗透压。3、氯化钠等渗当量（E）：与1g药物成等渗效应的氯化钠量。

X=0.009V－EW

式中X为配成V毫升等渗溶液需加入的氯化钠克数；E为药物的氯化钠等渗当量；W为药物克数；0.009为每1ml等渗氯化钠溶液中所含氯化钠克数。

第57页，共79页，2023年，2月20日，星期四等张浓度的测定药物的等张浓度，可用溶血法测得。根据渗透压的大小与物质的量浓度成正比的原理，可列出下式：第58页，共79页，2023年，2月20日，星期四由于等渗和等张溶液定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。等渗和等张溶液在新产品的研制过程中具有重要的指导意义。第59页，共79页，2023年，2月20日，星期四pH调节剂为确保用药安全有效，注射剂均需调节pH值在适宜范围内，正常人体血液pH值在7.35~7.45之间，所以一般注射剂在配制时要求调节pH值尽量接近血液的pH值，即在4~9之间，椎管腔注射应接近7.4。第60页，共79页，2023年，2月20日，星期四第四节灭菌法定义：采用适当的物理或化学手段杀灭或除去物品中活的微生物的方法。无菌或灭菌物品：物品中不含任何活的微生物。最终灭菌物品微生物存活概率不得高于10-6.微生物包括：细菌、真菌、病毒等。微生物种类不同，采用的灭菌方法不同，灭菌的效果也不同。细菌的芽胞具有较强的耐热力，因此灭菌效果通常以杀灭押宝为标准。第61页，共79页，2023年，2月20日，星期四一、灭菌方法（一）物理灭菌法1、干热灭菌法：160~170℃，120分钟以上；170~180℃，60分钟以上；250℃45分钟以上。2、湿热灭菌法（1）热压灭菌法（2）流通蒸汽灭菌法（3）煮沸灭菌法第62页，共79页，2023年，2月20日，星期四水浴式热压灭菌柜卧式热压灭菌柜回转水浴式灭菌柜热压灭菌常用的温度：121℃、15分钟；121℃、30分钟；116℃、40分钟第63页，共79页，2023年，2月20日，星期四影响湿热灭菌的主要因素（1）、微生物的种类和数量（2）、药物性质与灭菌时间（3）、蒸汽的性质（4）、介质的pH值3、过滤除菌法4、辐射灭菌法5、紫外线灭菌法6、微波灭菌法第64页，共79页，2023年，2月20日，星期四（二）化学灭菌法定义：用化学药品直接作用于微生物而将其直接杀灭的方法。包括气体灭菌法和化学杀菌剂灭菌法。气体灭菌法：用化学消毒剂形成的气体杀灭其中的微生物的方法。常用的有环氧乙烷、气态过氧化氢、甲醛、臭氧等。以环氧乙烷最常用，一般与80~90%的惰性气体混合使用，在充满灭菌气体的高压仓内进行。第65页，共79页，2023年，2月20日，星期四2、化学杀菌剂灭菌法：利用化学杀菌剂杀灭微生物的方法。适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用的化学杀菌剂：0.1~0.2%本扎溴铵溶液、75%乙醇、2%甲酚皂溶液、1%聚维碘酮溶液等。第66页，共79页，2023年，2月20日，星期四二、空气净化技术第67页，共79页，2023年，2月20日，星期四第68页，共79页，2023年，2月20日，星期四第69页，共79页，2023年，2月20日，星期四空气过滤空调系统表面过滤和深层过滤层流洁净技术：水平层流、垂直层流、混流第70页，共79页，2023年，2月20日，星期四《药品生产质量管理规范（2010年修订）》已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，现予以发布，自2011年3月1日起施行。洁净室的设计必须符合相应的洁净度要求。我国GMP规定无菌药品生产所需洁净区分为A、B、C、D四个级别。洁净室的净化标准第71页，共79页，2023年，2月20日，星期四A级：高风险操作区B级：为A级区所处的背景区域，相当于动态100级C级：相当于10万级净化，对无菌要求不太严的洁净区D级：为生产无菌药品过程中重要程度较差的洁净操作区。第72页，共79页，2023年，2月20日，星期四空气净化级别及标准要求洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定第73页，共79页，2023年，2月20日，星期四洁净区微生物监测的动态标准：洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小时(2)表面微生物接触（55mm）·cfu/碟5指手套·cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－第74页，共79页，2023年，2月20日，星期四无菌药品最终灭菌产品的生产操作环境参照表洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险